АНТИБИОТИКИ Лекция 5 2013 Бензилпенициллина калиевая соль Benzylpenicillin

АНТИБИОТИКИ Лекция 5, 2013 Бензилпенициллина калиевая соль Benzylpenicillin potassium калия 6 фенилацетиламинопенициллат Калиевая соль бензилпенициллина по свойствам близка натриевой соли. Все испытания калиевой соли бензилпенициллина проводятся так же как и натриевой соли. Отличие заключается только в реакциях на катионы калия.

Применение и форма выпуска такие же как и натриевой соли. Натриевая и калиевая соли бензилпенициллина быстро выводятся из организма. Под действием кислот пенициллины инактивируются с образованием пенилловой и пеницилленовой кислот, кото рые являются продуктами изомеризации пенициллина. Пенилловая кислота об разуется при р. Н= 2, 0, а пеницилленовая — при р. Н~5, 0. В обоих случаях на 1 м этапе расщепляется β лактам ный цикл с образованием пенициллоиновой к ты. Затем происходит конденсация карбоксильной группы (пени цилленовая кислота) или амидной группы (пенилловая кислота) с гидроксильной группой ацильного радикала. Образование пеницилленовой и пенилловой кислот происходит следующим образом:

пенилловая кислота пеницинилленовая кислота На образовании пенилловой к ты основана одна из р й подлинности на растворимые соли пенициллинов. При взаимодействии растворимых солей пенициллина (натриевых, калиевых) с 25% р ром хлористоводородной кислоты выделяется белый осадок кислотной формы пенициллина, кот. растворяется в избытке реактива.

Кислотная форма пенициллина с избытком в избытком хлористоводородной кислоты подвергается гидролизу и изомеризации до пенилловой к ты и являясь амфолитом (за счёт атомов азота) образует растворимую соль Пенилловая кислота (белый осадок) Образование солей пеницилленовой кислоты с солями ртути(II), меди (II) сспользуют в спектрофотометри ческом анализе др. пенициллинов – ампициллина натриевой соли, амоксициллина и др.

Бензилпенициллина новокаиновая соль Benzylpenicillin procaine Новокаиновая соль бензилпенициллина, моногидрат Анализ новокаиновой соли бензилпенициллина проводится также как и предыдущих препаратов. Дополнительно кач. р я на первичные ароматические амины.

Азокраситель красный цвет Как азотистое основание новокаин реагирует с осадительными реактивами: Люголя, Майера и др. При кол. анализе проводят дополнительно определение новокаина спектрофотометрическим методом.

Новокаиновая соль бензилпенициллина –Л П пролонгированного действия. Вводят в/м по 300 000, 600 000 и 1 200 000 ЕД. Выпускается во флаконах по 300000, 600000, 1200000 ЕД. Определение бензилпенициллина в его солях проводится гравиметрическим методом, основанным на образовании N этилпиперидиновой соли бензилпенициллина, которая нерастворима в смеси амилацетата и ацетона. Соли других пенициллинов растворимы в этой смеси и осадка не образуют:

К ЛП бензилпенициллина пролонгированного д я относится бензатиновая соль бензилпенициллина или бициллин. Бициллин-1 Бензатинпенилпенициллин, Benzatine benzylpenicillin Дибензилэтилендиаминовая соль бензилпенициллина Бел. пор. , практич. нер им в воде, оч. мало р им в спирте.

Анализ бициллина-1 как всех ЛП бензилпенициллина. Для определения дибензилэтилендиамина ЛП подщелачивают, экстрагируют диэтиловым эфиром дибензилэтилендиамин, добавляют р р пикриновой кислоты, нагревают, после охлаждения отделяют пикрат дибензилэтилендиамин, определяют температуру плавления – д. б. равна 214 0 С.

Осадок извлекают эфиром, добавляют пикриновую кислоту пикриновая к та пикрат дибензилэтилендиамина

Кол. анализ: наряду с определением суммы пенициллинов йодометрическим методом анализируют дибензэтилендиамин м-дом неводного титрования (титрант HСl. O 4) после его экстракции диэтиловым эфиром из щелочного р ра бициллина. Примен при инфекцион. заболев. , вызванных возбудителями чувствительными к бензилпенициллину. Действие бициллина-1 длительное.

Вводят в/м 1 раз в неделю по 300000 600000 ЕД или 1 раз в две недели по 1200000 ЕД. Выпускают бициллин 1 во флаконах по 300 000, 600 000, 1 200 000 и 2 400 000 ЕД. Более длительным действием обладает бициллин-5, кот. представляет собой смесь 4 частей бициллина 1 и 1 части новокаиновой соли бензилпенициллина. Его вводят в виде суспензии внутримышечно 1 раз на 4 недели в дозе 1 500 000 ЕД. Выпускается он во флаконах по 1 500 000 ЕД

Феноксиметилпенициллин, Phenoxymethylpenicillin 6 феноксиацетиламинопенициллановая кислота Бел. крист. пор. , очень малорастворим в воде, р рим в спирте. Получают феноксиметилпенициллин путём ферментации. Продуцентом его является один из сортов Penicillium notatum. Для большего выхода феноксиметилпенициллина в питательную среду добавляют феноксиуксусную к ту.

Идентификацию феноксиметилпенициллина проводят аналогично бензилпенициллина. ИК спектр должен иметь полосы поглощения, совпадающие с полосами поглощения СО. УФ спектр в 1% р ре Na. OH максимумы при 268 и 275 нм. Феноксиметилпенициллин даёт положительную гидроксамовую пробу (см. бензилпенициллин). Феноксиметилпенициллин отличают от других пенициллинов по отрицательной реакции с серной кислотой концентрированной. Раствор остается бесцветным и после нагревания на водяной бане.

Международная фармакопея и некоторые зарубежные фармакопеи для отличия пенициллинов друг от друга рекомендуют применять реакцию с хромотроповой кислотой. Для этого пробирку с 2 мг препарата, 2 мг натриевой соли хромотроповой кислоты и 2 мл кон центрированной серной кислоты помещают в баню с температурой 150 "С (масляную или глицериновую) и отмечают секундомером время погружения. Пробирку встряхивают каждые 30 секунд и отмечают возникшую окраску. Наиболее специфичной и самой изученной является р ция феноксиметилпенициллина с хромотроповой к той. Феноксиметилпенициллин с конц. серной к той образует феноксиуксусиую кислоту. При дальнейшем гидролизе феноксиуксусная кислота образует фенол и гликолевую кислоту:

Наличие в молекуле феноксиметилпенициллина феноксиуксусной кислоты обусловливает реакцию гидролиза до фенола и гликолевой кислоты: феноксиуксусная фенол гликолевая кислота кислота

Гликолевая кислота окисляется до формальдегида Формальдегид с хромотроповой кислотой образует ауриновый краситель фиолетового цвета

Феноксиметилпенициллин так же реагирует с реактивом Марки. При гидролизе феноксиуксусной кислоты образуется фенол, который с реактивом Марки даёт краситель красного цвета:

К. О. феноксиметилпенициллина – йодометрия (см. бензилпенициллин), спектрофотометрия. В литературе описан метод кислотно основного титрования феноксиметилпенициллина в неводной среде за счет кислотных свойств. Препарат растворяют в диметилформамиде и титруют р ром метоксида натрия (лития, калия):

Применяется феноксиметилпенициллин при инфекцион. заболеваниях, вызванных возбудителями чувствительными к бензилпенициллину. В отличие от бензилпенициллина он устойчив в кислой среде, поэтому может применяться перрорально. Назначают феноксиметилпенициллин таблетки в дозах по 0, 1; 0, 25 и 0, 5 г, а также в гранулах для суспензий.

Полусинтетические пенициллины Значительным шагом в развитии химии А/Б явилось создание полусинтетических пенициллинов. Это дало возможность получения антибиотиков, активных в отношении резистентных к бензилпенициллину микроорганизмов. С б получения таких А/Б заключается в том, что вначале получают сумму пенициллинов ферментативным способом. Затем проводят гидролиз пенициллинов до 6 аминопенициллановой кислоты и вводят остаток новой кислоты.

Оксациллин, Oxacillin 5 метил 3 фенила 4 изоксазолилпенициллина натриевая соль, моногидрат Для получен. оксациллина используют 6 аминопени циллановую к ту и 3 фенил 5 метилоксазолил 4 карбоновую к ту, которую синтезируют следующим образом

бензальдегид оксим ацетоуксусный эфир этиловый эфир 3 фенил 5 метил 3 фенил 5 метилизооксазолил 4 карбоновой к ты карбоновая к та

хлорангидрид 3 фенил 5 изоокса 6 аминопенициллановая к та золил 4 карбоновой кислоты оксациллин Бел. крист. пор. , легкор мый в воде, малор мый в спирте.

Идентификация оксациллина метод ТСХ, ИК спектроскопя, образование гидроксамата меди, р я на ионы натрия. Количественное определение 1) спектрофотометрия. Вначале ЛП нагревают на водяной бане при 70 0 С в цитратном буферном растворе с меди сульфатом. Охлаждают, измеряют оптич. плотность при λ= 335 нм. При нагревании оксациллин разрушается с образованием пеницилламина и производного фенилизоксазола

пеницилламин Пеницилламин образ. комплексную соль с ионами меди, кот. имеет интенсивную полосу поглощения при длине волны около 335 нм. Р-р сравнения – р р ЛП с реактивами, не нагревают.

2) Второй м-д- К. О. м д обратной нейтрализации. Навеску оксациллина нагревают на водяной бане с избытком 0, 1 М р ра Na. OH, р р охлаждают и титруют 0, 1 М р ром HCl. Примен. при заболев. , вызванных возбудителями которые вырабатывают пенициллиназу и резистентных к бензилпенициллину (пневмония, абсцессы, инфицирован ные раны, пиелит, сибирская язва и др. )в дозах 0, 25 0, 5 г. Выпускают оксациллин в таб. , капс. , в виде лиофилизированного порошка для инъекций.

Получены и др. полусинтетические антибиотики, содержащие остаток изоксазола: диклоксациллин флуксоксациллин

Ампициллин Ampicillinum natrium Получ. Полусинтезом из 6 АПК и фениламиноуксусной к ты Бел. пор. , мало р рим в воде 1: 200. Р рим в р ре натрия гидрокарбоната. Подлинность: 1. Удельное вращение (0, 25% водный р р): +280 +300° 2. УФ спектр; 3. ИК спектр 4. Гидроксамовая проба 5. Нингидриновая проба

Количественное определение: 1. Биологический метод 2. Обратная нейтрализация избыток Na. OH + HCl → Na. Cl + H 2 O

Ампициллин определяют так же методом кислотно основного титрования в невод ной среде по основному центру алифатической аминогруппе. Препарат растворяют в ледяной уксусной кислоте и титруют хлорной кислотой:

Ампициллин количественно определяют методом формольного титрования, подобно аминокислотам. Навеску растворяют в воде, добавляют разбавленный нейтрализованный раствор формальдегида и через 2 мин титруют раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин).

Amoxicillin — амоксициллин Для установления подлинности ампициллина и бензатинбензилпенициллина, а также определения содержания в нем бензилпенициллина используют метод ВЭЖХ. Подлинность подтверждают, сравнивая время удерживания пика со стандартным образцом.

Carbenicillin Disodium — карбенициллина динатриевая соль

Лекарственные препараты пенициллинов отличаются друг от друга по продолжительности действия и по эффективности при различных путях введения. Натриевую и калиевую соли бензилпенициллина вводят главным образом внутримышечно и подкожно по 200 000– 1 500 000 ЕД в сутки в 3– 6 приемов. Новокаиновая соль бензилпенициллина при внутримышечном введении обеспечивает пролонгированное действие в течение 12– 18 ч, а бензатинбензилпенициллин — 1 2 недели. Устойчивость феноксиметилпенициллина, ампициллина, оксациллина и амоксициллина в кислой среде желудочного сока позволяет применять их перорально. Феноксиметилпенициллин назначают внутрь по 0, 2 г, ампициллин — по 0, 25– 0, 5 г 4– 6 раз в сутки, амоксициллин по 0, 5 1, 0 г 3 раза в сутки. Оксациллина натриевую соль вводят внутрь по 0, 25– 0, 5 г (суточная доза 3, 0 г) или внутримышечно до 2, 0– 4, 0 г в сутки. Карбенициллина динатриевую соль вводят внутримышечно по 4, 0– 8, 0 г, а внутривенно (капельно) до 20– 30 г в сутки.

Цефалоспорины 7 – аминоцефалоспорановая к-та Цефалексин Cefalexinum (7 – АЦК)

1) 2) 3) 4) 5) 6) ИДЕНТИФИКАЦИЯ Оптич. Актив. +150 + 158⁰ Гидроксамовая проба Уф-спектр поглощения max=237, 265 нм ИК-спектр –С=О, -СООН, NH 2 ВЭЖХ H 2 SO 4 и HNO 3→ желтое окрашиван 7) Нингидриновая проба 8) - S и Na (минерализация). Количественный анализ 1)СФ-метрия 262 нм (по РСО) 2) Биологич. : - диффузия в агар; турбидиметрия; 3)Неводное титрование

Антибиотики – аминогликозиды «Гентамицин» 1963 г Гентамицина сульфат Gentamycini sulfas (C 19 -21 H 38 -42 O 7 N 5). n H 2 SO 4

Подлинность: -ИК – спектр; -ТСХ; - величина удельного вращения [ ]; • реакции на SO 42 -; • на алифатическую аминогруппу - с нингидрином; • реакция на аминосахара - реакция с орцином зелён. окр.

К. о. биологич. м-д – (диффуз. в агар); ВЭЖХ, СФМ, ФЭК, поляриметрия Доксициклина гидрохлорид Doxycycline hydrochloride (Вибрамицин ) Желтый кристаллический порошок, гигроскопичен, легко растворим в воде.

Подлинность: 1. ТСХ 2. с конц. серной кислотой – желтое окрашиван. 3. хлорид – ион - c Ag. NO 3 4. азосочетание с диазореактивом Количественное определение: ВЭЖХ Фторхинолоны Синтетические антимикробные препараты (II поколение) Ципрофлоксацин Ciprofloxacin (Ципробай, ципролет) Ц. гидрохлорид, Ц. лактат Подлинность: ИК-, УФ-,

-Третичная аминогруппа – с р-вом Драгендорфа; -Хлорид – ион; -Лактат – ион – обесцвечивание р-ра KMn. O 4 -ТСХ; - ВЖХ Количественное определение: ВЭЖХ Левомицетин ароматического строения Подлинность: 1. после восстановления нитрогруппы до первичной ароматической аминогруппы

2. Кипячение с Na. OH, затем р-ция на Na. Cl

3. С р-ром Na. OH – красное окрашивание; 4. С Cu. SO 4 - комплексная соль синего цвета (ОН) группы; 5. ИК-, УФ- СФМ Количественный анализ 1. УФ- СФМ; 2. Нитритометрия после восстановления ЛС

- Побочные эффекты антибиотиков весьма разнообразны: наиболее часто наблюдаемая побочная реакция - диарея, связанная с антимикробной терапией (от легких до очень тяжелых случаев); известно, что антибиотики могут нарушать всасывание витаминов, поступающих с пищей, подавлять рост микроорганизмов, синтезирующих витамины в кишечнике человека (развивать дисбактериоз); назначение антибиотиков широкого спектра действия, особенно перорально, может привести к развитию кандидоза или инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями; - довольно часто у больных развивается аллергия и гиперчувствительность к антибиотикам; - для антибиотиков аминогликозидов характерна ототоксичность, нефротоксичность (левомицетин); неблагоприятные эффекты возможны со стороны печени, почек, органов кроветворения, слуха, вестибулярного аппарата и другие. Поэтому антибиотикотерапия должна проводиться под контролем врача. В процессе использования антибиотиков к ним может развиться устойчивость микроорганизмов (резистентность). Резистентными считают бактерии, которые нельзя обезвредить введением в инфицированный организм фармакологических доз лекарств. Поистине пророческими оказались слова И. П. Павлова о том, что, действуя на микробы, следует помнить об их интересах. А главный интерес бактерий, как и всего живого, - выживание.