Антибиотики Лечебный факультет 1 ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА n

Антибиотики Лечебный факультет 1

ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА n Антисептики n Дезинфицирующие средства n Химиотерапевтические средства 1. Антимикробные средства • Антибиотики • Синтетические химиотерапевтические средства 2. Противоопухолевые средства 3. Противогрибковые средства 4. Противотуберкулезные средства 5. Противосифилитические средства 6. Антипротозойные средства 7. Противоглистные средства 8. Противовирусные средства 2

АНТИБИОТИКИ – это вещества микробного, животного и растительного происхождения и их синтетические аналоги, избирательно подавляющие рост и жизнедеятельность микроорганизмов, грибов, простейших и злокачественных клеток 3

ИЗБИРАТЕЛЬНАЯ ТОКСИЧНОСТЬ n Три элемента в лечении инфекций Хозяин Антибиотик n Микроорганизм Идеальный химиотерапевтический препарат должен убивать или подавлять жизнедеятельность микроорганизма без повреждающего действия на клетки хозяина – избирательная токсичность 4

ИСТОРИЯ ВОПРОСА n В основе лежит явление антибиоза n П. n n n 5 Эрлих (1854 -1915) - основоположник химиотерапии - сальварсан для лечения сифилиса 1896 - Gosio - первый крист. антибиотик (микофеновая кислота) - сниж. развитие возбудителя сибирской язвы 1929 - А. Fleming - антибиоз грибка Penicillium 1940 - Florey и Chain выделили пенициллин в чистом виде - в 1946 г. все трое получили Нобелевскую премию. 1942 - З. В. Ермольева наладила пром. произв. пенициллина в СССР - удостоена Сталинской премии 1944 - С. Я. Ваксаман (США) внедрил стрептомицин. Получил нобелевскую премию. Предложил термин «Антибиотик» . Описано около 2 тыс АБ. С медицинской целью применяются 40 -60.

ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ 1. точный клинический заболевания диагноз инфекционного • знание наиболее вероятных возбудителей; 2. бактериологический диагноз с возбудителя + анализ на микроорганизма к антибиотику идентификацией чувствительность • при установленном - препараты соответствующего спектра • при неизвестном - широкого спектра ( «зонтик» ) 3. 4. 5. 6 выбор наиболее активного и наименее токсичного препарата (препараты выбора и резерва); выбор рациональных путей введения с учетом фармакокинетических особенностей (всасываемость, проницаемость через барьеры, создание нужных концентраций в очаге инфекции); оптимальные дозы и частота введения препарата • дозы, достаточные для создания в биологических жидкостях нужных БС или БЦ концентрациях • иногда ударная доза в начале;

ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ 6. раннее начало лечения – меньше возбудителей, они чувствительнее к антибиотику; 7. оптимальная продолжительность лечения • • при раннем окончании курса – рецидивы; • • иногда необходимы повторные курсы терапии; • сифилис, туберкулез – лечение месяцы и годы; клиническое улучшение – не показатель для отмены препарата; средний срок для банальных инфекций - не менее 5 и не более 10 дней. Свыше 10 дней – смена препарата для борьбы с резистентностью; 8. 9. 7 знание особенностей проявления и частоты побочных явлений, особенно в условиях нарушения распределения и выведения; рациональная комбинация АБ.

ПОКАЗАНИЯ К КОМБИНИРОВАННОМУ ПРИМЕНИЮ АНТИБИОТИКОВ n Тяжелая или генерализованная инфекция при неустановленном возбудителе; n Инфекция у больных с агранулоцитозом, иммунодефицитом при неустановленном возбудителе; n Ассоциация двух или более возбудителей и отсутствие средств, охватывающих в спектре действия все эти микроорганизмы n Наличие слабочувствительных микроорганизмов 8 штаммов

РАЦИОНАЛЬНЫЕ КОМБИНАЦИИ АБ n Оптимальной является комбинация двух бактерицидных или двух бактериостатических средств n Нецелесообразно сочетать БЦ и БС средства, т. к. имеется вероятность ослабления действия первого 9

БАКТЕРИЦИДЫ И БАКТЕРИОСТАТИКИ n Термин «Бактериостатик» применим к препарату, тормозящему рост микроорганизмов: – тетрациклины, левомицетин, макролиды; n «Бактерицид» – вызывает гибель бактерий: – пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, полимиксины. 10

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО ХИМИЧЕСКОМУ СТРОЕНИЮ n АНТИБИОТИКИ с -лактамным кольцом – – n Пенициллины Цефалоспорины Карбапенемы Монобактамы МАКРОЛИДЫ и АЗАЛИДЫ – Эритромицин, Рокситромицин (Рулид), Кларитромицин (Клацид, Клабакс, Фромилид), Джозамицин (Вильпрафен), Спирамицин (Ровамицин), Мидекамицин (Макропен) – Азитромицин (Сумамед) n ТЕТРАЦИКЛИНЫ – Тетрациклин – Доксициклин 11

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО ХИМИЧЕСКОМУ СТРОЕНИЮ n ПРОИЗВОДНЫЕ ДИОКСИАМИНОФЕНИЛПРОПАНА n АМИНОГЛИКОЗИДЫ n ЦИКЛИЧЕСКИЕ ПОЛИПЕПТИДЫ n ЛИНКОЗАМИДЫ n ГЛИКОПЕПТИДЫ n Оксазолидиноны n Фузидиевая кислота Разные n 12 – Хлорамфеникол (Левомицетин) – Гентамицин, Амикацин (Амикин, Селемицин), Нетилмицин (Нетромицин), Стрептомицин, Канамицин – Полимиксины – Линкомицин (Медоглицин) – Клиндамицин (Клиндацин, Далацин) – Ванкомицин (Ванкоцин) – Линезолид (Зивокс) – Фузафунжин – Полиены (Амфотерицин Б)

ГРУППА ПЕНИЦИЛЛИНА n Биосинтетические пенициллины – Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка) n Непродолжительного действия – n Бензилпенициллина Na соль Продолжительного действия – – Бензатина бензиллпенициллин (Бициллин 1, Комбинированные (Бициллин 3, Бициллин 5) Бензилпенициллин прокаина Для энтерального ведения (кислотоустойчивые) – – 13 Ретарпен, Экстенциллин) Феноксиметилпенициллин Бензатина феноксиметилпенициллин (Оспен, Оспен 750)

ГРУППА ПЕНИЦИЛЛИНА n Полусинтетические пенициллины – Для парентерального введения n Антисинегнойные – Карбенициллин, Тикарциллин – Азлоциллин, Пиперациллин – Кислотоустойчивые n Антистафилококковые n Расширенного спектра действия – Оксациллин – Ампициллин – Амоксициллин (Флемоксин солютаб, Хиконцил) – Комбинации с ингибиторами лактамаз – Амоксициллин/клавуланат (Аугментин, Медоклав, Амоксиклав, Флемоклав Солютаб, Ранклав) – Тикарциллин/клавуланат (Тиментин) – Пиперациллин/тазобактам (Тазоцин) 14

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ Поколение III Поколение IV ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ Цефазолин Цефуроксим Цефотаксим Цефепим (Кефзол) (Зинацеф, Кетацеф, Аксетин) (Клафоран) (Максипим) Цефтриаксон (Роцефин) Цефоперазон (Цефобид) Цефоперазон/ сульбактам Цефтазидим ПЕРОРАЛЬНЫЕ Цефалексин Цефадроксил 15 Цефиксим (Орацеф) Цефуроским аксетил Цефаклор Цефтибутен (Супракс) (Цедакс)

КАРБАПЕНЕМЫ И МОНОБАКТАМЫ n Карбапенемы n n Меропенем (Меронем) n n Имипинем/циластатин (Тиенам) Эртапенем (Инванз) Монобактамы n 16 Азтреонам (Монобактам, Азактам)

ИЗБИРАТЕЛЬНАЯ ТОКСИЧНОСТЬ n обусловлена отличиями клетки бактерий от клетки хозяина: – строение клеточной стенки бактерий – строение ЦПМ бактерий – строение рибосом бактерий – строение ферментов, синтезирующих нуклеиновые кислоты 17

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ n АБ, угнетающие синтез бактериальной стенки – все -лактамы – ванкомицин – циклосерин n АБ, нарушающие функции клеточной мембраны – полимиксины – полиены (амфотерицин В) 18

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ n АБ, нарушающие синтез белка – действующие на 30 S субъединицу рибосом n n аминогликозиды тетрациклины – действующие на 50 S субъединицу рибосом n n n АБ, действующие на синтез нуклеиновых кислот – – – 19 левомицетин макролиды рифампицин хинолоны сульфаниламиды

КЛЕТОЧНАЯ СТЕНКА ГР(-) БАКТЕРИЙ 20 ПСП – пенициллин-связывающие протеины

АБ, ВЛИЯЮЩИЕ НА КЛЕТОЧНУЮ СТЕНКУ n Связь с ПСП; n Ингибирование реакции транспептидирования; n Тормозится синтез пептидогликана; n Активация литических энзимов; n Лизис бактерии в изотонической среде. 21

АБ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЦП МЕМБРАНУ n ЦПМ явл. барьером избирательной проницаемости и контролирует гомеостаз клеток. При ее повреждении гибель клетки; n ЦПМ бактерий более рыхлая, из нее легче вымыв. компоненты; n ЦПМ грибов содержит вместо холестерина эргостерол; n Полимиксин избирательно действует на фосфатидилэтаноламин подобно катионным детергентам, вымывая его, после чего ЦПМ разрушается; n n 22 Полимиксины – действуют на Гр(-) бактерии; Полиены (амфотерицин В) – на грибы.

СТРОЕНИЕ РИБОСОМ БАКТЕРИЙ n Рибосомы – цитоплазматические нуклеопротеиновые структуры, отвечающие за синтез белка на РНК 3 D модель матричной рибосомы (А. А. Спирин, 1998) n Они отличаются у прокариот и эукариот n Бактериальная рибосома состоит из 5 OS и 3 OS субъединиц n Рибосома млекопитающих – из 60 S и 4 OS субъединиц 23

АБ, НАРУШАЮЩИЕ СИНТЕЗ БЕЛКА n n 24 На одной из цепей ДНК синтезируется м. РНК (и. РНК) (транскрипция), явл. посредником передачи генетической информации с ДНК к месту синтеза. м. РНК прикрепл. к 30 S субъединице рибосомы, а сборка аминокислот в полипептидную цепь происходит на 50 S. Синтез белка (трансляция) происходит на полирибосоме (комплекс м. РНК и неск. рибосом). Считывание информации с м. РНК происходит с пом. т. РНК (t)

АБ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА УРОВНЕ 30 S n n 25 Аминогликозиды – связ. со специф. рецепторным протеином (Р 12) на 30 S, блок норм. активность инициаторного комплекса обр. белка нарушение считывания м. РНк включение ошибочных аминокислот образование нефункционального белка + разрушение полисом до моносом Тетрациклины – нарушают связывание аминоацил-т. РНК с рибосомально-матричным компексом нарушается дальнейшее включение новых аминокислот в строящуюся пептидную цепь.

АБ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА УРОВНЕ 50 S n n n 26 Левомицетин – ингибирует пептидилтрансферазу нарушает включение новых аминокислот в строящуюся пептидную цепь Макролиды – влияют на образование инициаторных комплексов синтеза пептидной цепи и на аминоацилтранслокацию Линкомицин действует также, как макролиды

АБ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА СИНТЕЗ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ n Ингибирование ДНК- или РНКполимеразы – Специфический ингибитор бактериальной РНК-полимеразы – рифампицин – нарушает синтез РНК бактерий 27

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ БАКТЕРИЙ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ПРИРОДНАЯ ПРИОБРЕТЕННАЯ ПЕРВИЧНАЯ 28 ВТОРИЧНАЯ

БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ УСТОЙЧИВОСТИ БАКТЕРИЙ изменение мишени Ферментативная инактивация нарушение проницаемости стенки -лактамы аминогликозиды фторхинолоны активное выведение из клетки (эффлюкс) фторхинолоны макролиды тетрациклины фторхинолоны тетрациклины макролиды тетрациклины формирова ние метаболического шунта рифампин сульфаниламиды 29 сульфаниламиды

Ошибки антибиотикотерапии, вызывающие резистентность n Нерациональное лечение простудных вирусных заболеваний; n Беспорядочная профилактика; n Назначение недостаточных доз или раннее прерывание курса лечения; n Чрезмерное использование сильных антибиотиков широкого спектра; n Применение антибиотиков широкого спектра в животноводстве и птицеводстве. 30

ОСЛОЖНЕНИЯ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ n Реакции гиперчувствительности (аллергические) n Токсические реакции n Побочные реакции, связанные со специфической активностью антибиотиков – Суперинфекции – Бактериолиз 31

АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ n сугубо индивидуальные реакции на аллерген (АБ). Возникновение не зависит от дозы АБ, но усиливается при ее увеличении n АР, опасные для жизни: – – – n АР, не опасные для жизни: – – – 32 анафилактический шок ангионевротический отек гортани бронхоспазм кожный зуд, крапивница, сыпи астматич. приступы отек квинке ринит, глоссит, коньюктивит эозинофилия

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ n Определение сенсибилизации к антибиотикам n n Кожная проба n Серологические реакции n 33 Анамнез Пенициллиназа

ТОКСИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ n связаны с органотропностью АБ. Степень реакции зависит то продолжительности лечения и дозы АБ n ОПАСНЫЕ ДЛЯ ЖИЗНИ (токсическое действие на кровь): – гипопластическая анемия (левомицетин, амфотерицин) – апластическая анемия (левомицетин) – гемолитическая анеимя (стрептомицин, левомицетин) – агранулоцитоз (левомицетин, ристомицин) 34

ТОКСИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ n НЕ ОПАСНЫЕ ДЛЯ ЖИЗНИ: – Нейротоксическое действие n поражения слухового нерва (мономицин, канамицин, стрептомицин) n действие на вестибулярный аппарат (стрептомицин, флоримицин, неомицин, гентамицин) n поражение зрительного нерва (стрептомицин, левомицетин, циклосерин, полимиксин) n полиневриты (стрептомицин, полимиксин, амфотерицин) n нервно-мышечный блок (аминогликозиды, полимиксин) 35

ТОКСИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ – Нефротоксическое действие n полимиксины, неомицин, мономицин, стрептомицин, цефалоридин – Гепатотоксическое действие n тетрациклин, эритромицин, рифампицин – Токсическое действие на ЖКТ (тошнота, рвота, анорексия, боли в области живота, диарея) n тетрациклины, эритромицин, фузидин – Эмбриотоксическое действие - за 3 -6 недель до родов противопоказаны: n левомицетин, тетрациклин, стрептомицин, канамицин – Канцерогенное действие – Действие на костную ткань. 36

Суперинфекции n Антибиотик-ассоциированная диарея n Кандидозы (ротовой, фарингеальный, интестинальный, вагинальный) – Тетрациклины, карбокси- и уреидопенициллины, цефалоспорины, фторхинолоны n Псевдомембранозный колит – Тетрациклины, пенициллины 37