Антибиотики как лекарственные средства β-лактамные антибиотики БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ

Антибиотики как лекарственные средства β-лактамные антибиотики

БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ Антибиотики – это вещества, синтезируемые микроорганизмами и продукты модификации этих веществ, избирательно подавляющие рост потогенных микроорганизмов низших грибов, а также некоторых вирусов и клеток злокачественных новообразований. Открытие антибиотиков является одним из важнейших достижений науки XX века. Термин «антибиоз» , как форма существования микроорганизмов в природе, когда один организм убивает или подавляет развитие «противника» был придуман Л. Пастером. Термин «антибиотик» был предложен Ваксманом в 1929 году. Первый антибиотик – пинициллин был открыт анг. уч. А. Флемингом. Процесс открытия новых антибиотиков продолжается в настоящее время и известно около 12000 различных антибиотиков. Около 97 % из всех известных антибиотиков токсичны. В клинике применяются лишь около 200 соединений.

Классификация бета-лактамных антибиотиков 1) По числу циклов в молекуле. А) Моноциклические бета-лактамные антибиотики. Содержат только лактамный цикл (В) в молекуле. К ним относятся: природные антибиотики (нокардицины, монобактамы) синтетические антибиотики (азетидиноны, моносульфактамы)

Б) Бицикческие бета-лактамные антибиотики. К ним относятся соединения, в которых четырехчленный лактамный цикл сконденсирован с другим циклом по атому азота и соседнему с ним атому углерода. Это: Пенициллины. Вторым циклом в системе является пятичленный: тиазолидиновый (пенамы); пироллидиновый (карбопенамы); оксазолидиновый (оксапенамы).

Цефалоспорины и цефамицины. Вторым циклом в системе является шестичленный дигидротиазиновый.

2) По происхождению. А) Природные. (K) Бензилпенициллина натриевая соль (калиевая) Benzylpenicillinum Natrium (Kalium) Na (K)- соль 6 -фенилацетамид пенициллановой кислоты Бензилпенициллина новокаиновая соль Benzylpenicillinum Novocainum

Б) Полусинтетические Феноксиметилпенициллин Phenoxymethylpenicillinum 6 - феноксиацетамидопенициллановая кислота

Ампициллин Ampicillinum 6 -аминофенилацетамидопенициллановая кислота Оксациллина натриевая соль Oxacillinum – natrium Na –соль – 3 – фенил – 5 метил- 4 -изооксазолил – пенициллина моногидрат

Карбенициллина динатриевая соль Carbenicillinum dinatrium) Динатриевая соль 6 -(α-карбоксифенилацетамидо)пенициллановой кислоты Амоксициллин Аmoxucillini trihydras 6 –(α-n-Гидроксифенил-D-глицил-амино)-пенициллановая кислота

Амоксиклав (Amoksiklav) Амоксициллин+Клавулановая кислота (Amoxicillin+Clavulanic Acid) Амоксициллин Клавулановая кислота

Создание полусинтетических пенициллинов. 1 этап Получение 6 -АПК: А) из бензилпенициллина под воздействием пенициллиназы, продуцируемой бактериями. Б) химические методы расщепления пенициллинов до 6 -АПК. Процесс происходит по схеме: Извлекают 6 -АПК из водного гидролизата экстракцией или с помощью ионообменной хроматографии.

2 этап Ацилирование амина в молекуле 6 -АПК соответствующей кислотой или ее хлорангидридом:

Связь строения с действием. Биологические свойства полусинтетических пенициллинов зависят от характера заместителя в положении 6. Устойчивость к бета-лактамазам обеспечивают заместители, создающие стерические препятствия разрыву бета-лактамного цикла. Поэтому синтетические пенициллины с аминогруппой и карбоксилом в боковой цепи (в положении 6), как правило, обладают более широким спектром антибактериального действия, чем природные пенициллины.

Химические свойства 1. Гидролиз в щелочной среде или под действием фермента: А Б Пеницилоинат Na 2. Гидроксамовая реакция А NH 2 OH ·HCl Б Na. OH Гидроксамовая кислота -Н 2 О Fe 3+ H+ или Fe 3+(An-) фиолетовый цвет Сu 2+ 3 H+ или Cu 2+(An-)2 зеленый цвет 14

3. Гидролиз в кислой среде Пеницилленовая кислота - Н 2 О Н 2 О р. Н 2. 0 Н+ ↔ пенициллоиновая кислота HCl Пенилловая кислота (белый осадок) П. К. ·HCl г. /хл пенилловой к-ты (прозр. бесцв. р-р) Cu. Cl 2 Hg. Cl 2 соли 15

Химические свойства 4. Окисление S RCOOOH H 2 O 2 16

Химические свойства 5. Реакции некоторых пенициллинов с хромотроповой к-той а) разложение пенициллинов до образования формальдегида 17

Химические свойства 5. Реакции некоторых пенициллинов с хромотроповой к-той б) реакция формальдегида с хромотроповой к-той 18

Количественное определение 1. Йодометрия (Обратное титрование) 1. 1. Гидролиз П гидролиз Б Б – Пеницилоинат Na + J 2 -2 HJ Б р. Н = 4, 5 I 2 1. 2. пенальдиновая кислота 1. 3. ациламиномалоновая кислота +3 J 2+3 Н 2 О -6 HJ 1. 2. пеницилламин 1. 4. 4 J 2 +8ē 8 J- 1. 3. пеницилламиновая кислота fэ = 1/8 Опр-е суммы пенициллинов Изб. J 2 + 2 Na 2 S 2 O 3 2 Na. J + Na 2 S 4 O 6 19

Количественное определение 1. Йодометрия (обратное титрование) ГФ Х, стр. 980. 20

Количественное определение 2. Ацидиметрический метод нейтрализации 2 остаток H 2 SO 4 Na. OH Na 2 SO 4 + H 2 O fэ = 1 3. Алкалиметрический метод гидролиза 4. УФ 5. ВЭЖХ 21

Применение антибиотиков ряда пенициллинов Препарат Устойчивость к ость в пенициллиназе кислой (стафиллококков среде ой β-лактамазе) желудка Спектр противомикробного действия Грам «+» Бензилпеницил лин - - + Оксациллин + + - + + + Грам «-» Ампициллин Карбенициллин Тикарциллин Азлоциллин + + 22

Цефалоспорины (ЦС) Сephalosporum acremonium дигидротиазиновый β-лактамный цикл (азетидиновый) α-аминоадипиновая кислота цистеин Цефалоспорин С «цефем» валин 23

Классификация 1. Производные 7 -аминоцефалоспорановой кислоты 7 -АЦК 2. Производные 7 -аминодезацетокси-цефалоспорановой кислоты 7 -АДЦК 3. С гетероциклицескими радикалами в положении С 3 4. С нуклеофилами в положении С 3 или не имеющие заместителя 24

Основные представители ЦЕФАЛОСПОРИНЫ I ПОКОЛЕНИЯ 1. Цефалексин (Cefalexinum) 7 -(D-α-аминофенилацетамидо)-3 -метил -3 -цефем-4 -карбоновой кислоты моногидрат 2. Цефазолин (Cefazolinum) [3 -(5 -метил-1, 3, 4 -тиадиазолил-2 тиометил)-7 -(1 -тетразолил -ацетамидо)-3 -цефем-4]-карбоновая кислота 25

Основные представители ЦЕФАЛОСПОРИНЫ II ПОКОЛЕНИЯ 3. Цефуроксим (Cefuroxim) Синонимы: Кетоцеф, Аltacef, Сеfаmаr, Сеfoge, Сеfорrim, Сеfurex, Сеfuri, Gibicef, Iрасеf, Itorex, Кеfurox, Lаfurех, Sресtrаzol, Ultrохim, Zеасеf, Ziаcef и др 4. Цефаклор (Cefaclor) 26

Основные представители ЦЕФАЛОСПОРИНЫ III ПОКОЛЕНИЯ 5. Цефотаксим (Cefotaxim) Синонимы: Байотакс, Интратаксим, Кефотекс, Клафоран, Клафобран и т. д. Обладает широким спектром действия Оказывает бактерицидное влияние на Гр+, Гр- микроорганизмы, резистентные к другим цефалоспоринам, пенициллинам, аминогликозидам и прочим противомикробным средствам. Устойчив к β-лактамазам (В/М и В/В) 6. Цефтизоксим (Ceftizoxime) 27

Основные представители ЦЕФАЛОСПОРИНЫ IV ПОКОЛЕНИЯ 7. Цефметазол (Cefmetazole) (6 R , 7 S )-7 -[2 -[Цианометилтио]ацетамидо]-7 -метокси-3 -[[(1 -метил-1 -Нтетразол-5 -ил)тио]-метил]-8 -оксо-5 -тио-1 -азабицикло[4, 2, 0]окт-2 -ен-2 карбоновая кислота Синонимы: Цефметазон (Cefmetazone), Zefazone Внутривенно (в 0, 9 % растворе натрия хлорида) или внутримышечно (в 0, 5 % растворе лидокаина) 28

Подлинность 1. Гидроксамовая реакция NH 4 OH·HCl Fe 3+ 2. Окисление 80% H 2 SO 4 + 1% HNO 3 3. УФ, ВЭЖХ, УФ в ДМСО 4. ИК 1800 -1500 см-1 карбонил 1620 -1600 см-1 карбоксил 3500 -2500 см-1 NH 2 и амидогруппа 1500 – 650 см-1 с обр ГСО 29

Количественное определение 1. Цефалексин Цефалотина Na-соль J 2 Йодометрия 2. УФ 3. ВЭЖХ (Силасорб С 18; λ = 254 нм) 4. Микробиологический 5. Неводное титрование SOL: СН 3 СООН (СНООН) + ацетон HCl. O 4 цефалексин 30

Применение цефалоспоринов Путь введения Поколение цефалоспоринов I II Парентеральн ый (в/в, в/м) Цефазолин Цефуроксим Энтеральный (per os) Цефалексин Цефаклор Спектр активности Узкий спектр а/микр акт-ти – стрептококки и метициллинчувст вительные стафилококки Более высокая акт-ть против грам «-» Показания Некоторые I пок. + инфекции верхних и нижних мочевыводящих дыхат. путей, инф. и дыхательных мочевывод. путей III IV Цефтизоксим Цефокситин. Ц Цефотаксим ефметазол Высокая акт-ть против грам «-» Штаммы Enterobacteriacea e, P. aeruginosa и стафилококки Тяжелые внебольничные инфекции, угрожающие жизни. Леч-е кишечных инф. и менингита Очень тяж. нозокомиальные инфекции, вызванные резистентными возбудителями 31