Антибиотики и пробиотики За и Против Авалуева Е

Антибиотики и пробиотики: «За» и «Против» Авалуева Е. Б. , доцент, к. м. н. , Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова

Антибиотики n n – это вещества, избирательно подавляющие жизнедеятельность микроорганизмов. под «избирательным влиянием» подразумевается активность исключительно во взаимоотношении микроорганизмов при сохранении жизнеспособности клеток хозяина и воздействие не на все, а лишь на определенные роды и виды микроорганизмов.

История n n n Термин «антибиозис» - 1889 г. Предложил Поль Вайлемин – ученик великого Луи Пастера «Антибиозис» – процесс, в ходе которого жизнь используется для уничтожения другой жизни

История n n n Термин «антибиотик» - 1941 г. США Автор – профессор микробиологии Селман Ваксман (Selman Abraham Waksman (22 July 1888 – 16 August 1973) ) Создание стептомицина

История n n n Конец 19 -го века первые препараты Пиоцианаза - Рудольф Эммерих и Оскар Лов, Германия Пиоционаза: бактерия Bacillus pycyoneus Действие – способность уничтожать другие бактерии Лечение тифа, холеры и дифтерита.

История Флеминг Александр (Alexander Fleming) 1881 -1955 английский микробиолог Труды по иммунологии, общей бактериологии, химиотерапии; n Открыл (1922) лизоцим; n Установил (1929), что один из видов плесневого гриба выделяет антибактериальное вещество — пенициллин; n Нобелевская премия (1945) совместно с Х. У. Флори и Э. Б. Чейном. n

История Зинаида Виссарионовна Ермольева 1898 -1974 выдающийся советский ученыймикробиолог и эпидемиолог, создатель антибиотиков, действительный член АМН СССР. Ермольева — прототип доктора Татьяны Власенковой в трилогии В. А. Каверина "Открытая книга"

Соотношение удельного веса смертности от инфекционных и сердечно-сосудистых заболеваний Конец 19 века. Россия 1980 г СССР 1936 -1937 гг СССР

История В 1990 году, в Смитсонианском музее естественных наук в Вашингтоне чествовали 82 летнюю Анну Миллер — первую больную, излеченную в мае 1942 года от сепсиса пенициллином — первым антибиотиком.

Что дало человечеству открытие антибиотиков? ВОЗМОЖНОСТИ Излечивание инфекционных процессов: пневмонии, ревматизма, сифилиса, гонореи, туберкулеза, менингита и прочих во всех областях медицины 1918 -1919 гг

Что дало человечеству открытие антибиотиков? ВОЗМОЖНОСТИ n Излечение холеры n Излечение чумы § Излечение сыпного тифа, брюшной тифа и возвратного тифа…

Что дало человечеству открытие антибиотиков? ВОЗМОЖНОСТИ Хирургия: Снижение риска послеоперационных осложнений, лечение ожогов, лечение ранений Травматология: лечение остеомиелита Урология: лечение болезней мочевыводящих путей Гастроэнтерология: лечение язвенной болезни (эрадикационная терапия) Дерматовенерология: лечение кожных поражений

Что дало человечеству открытие антибиотиков? ВОЗМОЖНОСТИ n 1943 г. - Первые опыты по использованию малых доз пенициллина для ускорения роста скота и домашней птицы n 1954 г. в США было произведено около 908 тонн антибиотиков, 2000 г. – почти 23 тысячи тонн

Что получило человечество в результате использования антибиотиков? ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Побочные эффекты антибиотиков Для какой группы наиболее характерны Аллергические реакции Бета-лактамы Эозинофилия и изменения в биохимическом анализе крови Все группы Дисбактериоз ЖКТ и кандидоз Все группы Особенно: макролиды, Тетрациклины, Фторхинолоны, Линкосамиды, Нитрофураны, Рифампицин, Нитроимидаззолы Нефротоксическое действие Аминогликозиды, некоторые цефалоспорины, Полимиксины при парентеральном введении Ототоксичность Аминогликозиды

Что получило человечество в результате использования антибиотиков? ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ (продолжение) Угнетение кроветворения Амфениколы (хлорамфеникол), тиамфеникол, ко-тримоксазол, Угнетение иммунной системы сульфаниламиды Угнетение роста соединительной ткани (хрящей, связок, зубов) Фторхинолоны, тетрациклины Угнетение свертывающей системы крови Пенициллины, Парентеральные цефалоспорины с МТТ-групой (цефоперазон, цефамандол, цефотетан, цефметазол) Нейротоксичность Нитрофураны, Полимиксин В, Нитроимидазолы, Фторхинолоны, Линкосамиды, Сизомицин Псевдомембранозный колит Клиндамицин, Аминопенициллины, Цефалоспорины

Антибиотики неоднократное и повторяющееся воздействие различных антибактериальных средств изменило микробиоту человека, особенно в индустриально развитых странах

Микрофлора в организме человека Кожные покровы 12% Урогенитальный и родовой тракты 2% и 9% Ротовая полость и глотка 15% Желудочнокишечный тракт 60%

Микрофлора в пищеварительном тракте <103 КОЕ/мл 104 -1012 КОЕ/мл 102 -109 КОЕ/мл

Что такое естественная защитная система организма 70% клеток иммунной системы находятся в кишечнике n Кишечная микрофлора - микробный барьер n Слизистая кишечника – слизистый барьер n Иммунная система кишечника – иммунологический барьер Защита организма человека от патогенных микроорганизмов и негативных факторов внешней среды для поддержания внутреннего гомеостаза и сохранения здоровья

Дисбактериоз Ø A. Nissle, 1916 г. «дисбактериоз» - изменения, касающиеся только кишечной палочки Ø Перетц Л. Г. , 1962 г. «дисбактериоз» - патологическое состояние кишечной микрофлоры, которое характеризуется уменьшением общего количества типичных кишечных палочек, понижением их антагонистической и ферментативной активности, появлением лактозонегативных эшерихий и кишечных палочек, дающих гемолиз на кровяном агаре, увеличением количества гнилостных, гноеродных, спороносных и других видов микробов. Ø изменение качественного и количественного состава бактериальной флоры кишечника, возникающие под влиянием различных факторов А. М. Уголев, 1972 «дисбактериоз» - Главная особенность стойкий характер изменений и нарушенные механизмы аутостабилизации.

Факторы, влияющие на частоту возникновения и степень выраженности нарушений нормальной микрофлоры при антибиотикотерапии n n n n Спектр действия антибиотика Доза препарата Длительность курса терапии Фармакокинетика и фармакодинамика препарата (пути введения, биотрансформации, выведения и т. д. ) Проведение комбинированной антибиотикотерапии Исходное состояние нормальной микрофлоры Исходное состояние неспецифической резистентности организма Тяжесть состояния, обусловленная основным заболеванием

Механизмы влияния антибиотиков на нормальную микрофлору n n n Прямое подавление симбионтной микрофлоры с сопутствующим возрастанием количества условно-патогенных бактерий Иммунотропное воздействие Сенсибилизирующее воздействие Эпителиотропное действие Изменение моторно-эвакуаторной и секреторной функции ЖКТ

Действие антибиотиков на кишечный микробиоценоз (Запруднов А. М. , Мазанкова Л. Н. , 2001) Антибиотики Линкозамиды би би Лактобациллы Кишечная палочка Кандиды Клебсиеллы Клостридии Метронидазо л Тетрациклин Аминогликоз иды Ампициллин Цефалоспор ины Бифидобактерии Микроорганизмы

В А Ж Н О!!! Симптомы кишечной диспепсии могут появиться как сразу после первого приема антибиотиков, так и спустя несколько недель после прекращения лечения

Дисбиотические изменения кишечной микрофлоры, возникающие на фоне антибиотикотерапии, имеют стойкий характер Даже при назначении индивидуально подобранного препарата, с учетом чувствительности к нему возбудителя, при правильной дозе и коротком курсе лечения полное восстановление количественного и качественного состава микрофлоры кишечника происходит не ранее, чем через месяц

Варианты поражения кишечника, ассоциированные с использованием антибиотиков n n n Антибиотик-ассоциированная диарея (ААД) Псевдомембранозный колит (ПМК) Сегментарный геморрагический колит (СГК) Легкая кишечная диспепсия ( «mild illness» ) Кандидоз органов пищеварения ¨ Неинвазивный кандидоз кишечника (НКК) ¨ Орофарингеальный кандидоз ¨ Кандидоз пищевода ¨ Перианальный кандидоз

Антибиотикоассоциированная диарея (ААД) Три или более эпизодов неоформленного стула в течение двух или более последовательных дней, развившихся на фоне или после применения антибактериальных средств Генез: Clostridium difficile- 10 -20% Другие микроорганизмы Clostridium perfringens Staphylococcus aureus Klebsiella oxytoca Salmonela spp. Candida spp.

Псевдомембранозный колит (ПМК) Острое инфекционное заболевание, вызванное Clostridium difficile. Антибиотики являются только разрешающим фактором ( подавление нормальной микрофлоры толстой кишки и создание условий для роста и размножения С. difficile) • C. difficile – строго анаэробная грамм-положительная палочка, продуцирующая четыре токсина. • В развитии ПМК главную роль играют токсины А и В. • Токсин В - выраженный цитотоксический эффект

Псевдомембранозный колит Clostridium difficile - 100 % клиндамицин линкомицин, пенициллины цефалоспорины Не описано развитие ПМК после приема тетрациклинов, аминогликозидов и ванкомицина

Частота встречаемости ААД и ПМК Всего - 5 % людей, получавших антибиотики • Первые случаи ААД и ПМК -линкомицин и клиндамицин (ААД 10 %, из них 1 % ПМК) • Ампициллин- 5 -10% • Амоксициллин/ клавуланат-10 -25% • Цефиксим-15 -20% • Другие цефалоспорины -2 -5 % • Макролиды и тетрациклин (только ААД, но не ПМК) -2 -5 %) • Фторхинолоны 2 % • Бисептол - менее 1 %.

Клиническая картина ААД • Диарейный синдром разной степени тяжести • От единичных эпизодов до тяжелой профузной диареи • Без повреждения слизистой оболочки кишечника • и видимого воспаления • В тяжелых случаях развивается синдром мальабсорбции Клиническая картина ПМК • Диарея разной степени тяжести с примесью слизи и крови • Схваткообразные боли в животе, лихорадка, лейкоцитоз • Прогрессирующая интоксикация • Быстрое обезвоживание

Псевдомембранозный колит n n n Ассоциирован с приемом антибиотиков Вызывается воздействием токсина Clostridium difficile Эндоскопически проявляется диффузными или очаговыми эрозивноязвенными поражениями слизистой и характерными желтоватыми наложениями

Эндоскопическая картина ЯК ПМК

Сегментарный геморрагический колит • Встречается реже • Cl. difficile при лабораторном исследовании отсутствует • Этиология - Klebsiella oxytoca • Клинически-диарея разной степени выраженности • Возможно присутствие крови в стуле в умеренном колве • Синдром эндотоксемии отсутствует • Эндоскопически - картина геморрагического колита

Легкая кишечная диспепсия «mild illness» Легкое или умеренное недомогание, проявляющееся незначительно выраженным нарушением стула после приема антибиотиков и не соответствующее классическому определению ААД.

Кандидоз органов пищеварения • • Причина развития - грибы рода Candida Проявляют свой патогенный потенциал только при условии нарушений в системе антимикробной резистентности хозяина - возбудители оппортунистической инфекции

Этапы патологического воздействия дрожжевых грибов на макроорганизм Колонизация слизистой оболочки Микробная репликация Индукция повреждения и развитие иммунного ответа Элиминация патогена или персистенция

Средства коррекции нарушений микроэкологического статуса

И. И. Мечников (1845 -1916) «О діэтическомъ значеніи «кислаго молока» проф. Мечникова. » Клиническія наблюденія изъ СПБ. Морского Госпиталя, доктора мед. Г. А. Макарова. С. Петербургъ. Изданіе К. Л. Риккера. Невскій пр. , 14. 1907

Средства, восстанавливающие оптимальный состав симбионтной микрофлоры кишечника n Пробиотики n Пребиотики n Синбиотики n Симбиотики

Основные пробиотические средства ПРОБИОТИКИ Линекс, Энтерол, Биофлор, Бифиформ СИМБИОТИКИ «Пробиотик + Пробиотик» Витафлор, Аципол ПРЕБИОТИКИ Дюфалак, Хилак-форте, Лактулоза, Лизоцим, Пантотеновая кислота, Препараты инулина СИНБИОТИКИ «Пробиотик + Пребиотик» Россия: Бион-3, Ацидофилис-Бифидум плюс Бифистим, Полибактерин, Ламинолакт; Зарубежные : Примадофилюс, Флора дофилюс, Ацидофилюс, Пробионикс

Современные требования к пробиотикам Безопасность (стабильность, соответствие заявленному составу, элиминация после отмены) n Сохранность живой флоры в количестве не менее 107 микр. тел на прием n Кислотоустойчивость n Антибиотикоустойчивость n Доказанный клинический эффект n

средства Антибиотики Пробиотики Подавление патогенных микроорганиз мов Главная цель использования В ряде случаев могут быть хорошей альтернативой антибиотикотерапии Влияние на нормальную микрофлору Нарушают микроэкологический баланс - побочный эффект Гармонизируют микроэкологический статус Повышение компонентов нормобиоты, вытесняющих патогена эффект Адаптировано по Ткаченко Е. И. , 2009

Какие эффекты мы ожидаем от совместного применения антибиотика и пробиотика? ¨ Снижение частоты и/или выраженности нежелательных лекарственных реакций ¨ Снижение частоты и/или выраженности негативного влияния на микробиоценозы ¨ Повышение эффективности терапии 44

Антибиотик+пробиотик Проблема: Ослабление эффекта пробиотического препарата под действием антибиотика ü Наиболее чувствительны к АБ лактобациллы

CLSI M 45 -A (2006) и CLSI M 100 -S 17 (2007) 10 пробиотиков Италии Чувствительны Устойчивы Lactobacillus (n=15) Ампициллин – все Цефалоспорины – зависит от штамма Ципрофлоксацин и гентамицин - вариабельно Ванкомицин – природная устойчивость L. paracasei, L. salivarius и L. plantarum. Эритромицин – 1 штамм L. salivarius Bifidobacterium (n=8) Ампициллин – все Цефотаксим – все Эритромицин – все E. faecium (n=1) Ампициллин Цефотаксим Эритромицин S. thermophilus (n=5) Ципрофлоксацин Blandino G. , Milazzo I. , Fazio D. Antibiotic susceptibility of bacterial isolates from probiotic products available in Italy. Microbial Ecology in Health and Disease, Volume 20, Issue 4 2008 , P. 199 - 203 46

Антибиотик+пробиотик В Линексе и Бифиформе содержатся энтерококки, обладающие более высокой резистентностью к антибиотикам ü Не чувствительны к антибиотикам штаммы грибов из препарата Энтерол (за исключение противогрибковых препаратов). ü

S. Boulardii – единственные дрожжи, признанные пробиотиками n n n Кислотоустойчивы, устойчивы к протеолизу Антибиотикоустойчивы (MIC > 128 mg/l) После приема 107 обнаруживаются в кишечнике в количестве 107 n Высокое сродство к эпителию толстой кишки (средний адгезивный индекс 14 АК) n Безопасны (элиминируются через 3 -5 дней после отмены)

Особенности Saccharomyces boulardii, входящих в состав Энтерола • • Не патогенные грибы Устойчивы в кислой среде желудка Подавляют рост патогенов и условнопатогенной микрофлоры Сами не обладают условно-патогенными свойствами Повышают ферментативную и иммунную функции кишечника Выводятся из ЖКТ в течение нескольких суток –транзиторная флора для человека Не подавляются антибиотиками

, Снижают рост патогенных микроорганизмов Обладают антифунгальным действием Увеличивают активность кишечных дисахаридаз ЭНТЕРОЛ Saccharomy ces boulardii Обладают антихеликобактерным действием Стимулируют выработку Ig Достоверно повышают уровень полиаминов (спермин и спермидин)

Схемы применения антибиотиков и пробиотиков Антибиотик+пробиотик Антибиотик Пробиотик

Курс лечения: Антибиотик+пробиотик Когда использовать? n n n n ПМК, сегментарный колит Послеоперационный период Использование комбинации 2 -х антибиотиков или антибиотика и иммуносупрессора Назокомиальные инфекции Усиление эффекта АБ Предупреждение реинфицирования Легкая кишечная диспепсия в начале курса лечения антибиотиками при невозможности отказаться от использования АБ

Курс лечения: Антибиотик, затем пробиотик Когда использовать? n n n Использование антибиотика коротким курсом Использование антибиотика, ослабляющего действие пробиотиков Использование нерезорбируемых антибиотиков (рифаксимин, натамицин) Послеоперационный период Предупреждение реинфицирования

Курс лечения: Пробиотик без антибиотика Когда использовать? n n n n Острая диарея у взрослых Антибиотикоассоциированная диарея Mild illness Неинвазивный кандидоз кишечника Нр-ассоциированные заболевнаия Диарея путешественников Инфекции мочевыводящей системы Вагиноз Запоры Мочекаменная болезнь Диарея, связанная с химиотерапией Воспалительные заболевания кишечника в период ремиссии Печеночная энцефалопатия Период эпидемий (грипп) Стимуляция иммунитета

ЛЕЧЕНИЕ антибиотикассоциированной диареи • Немедленная отмена антибиотиков + • S. boulardii (Энтерол ) 2 к х 3 раза 10 -12 дней • Эффективные сорбенты (смекта)- при показаниях • Регидратация - при показаниях

ЛЕЧЕНИЕ Псевдомембранозного колита • Немедленная отмена антибиотиков • Ванкомицин 125 мг х 4 -6 раз в сутки- 7 дней • Или метронидазол 1 -1, 5 г в сутки • Или рифаксимин 400 мг 2 раза (200 мг Х 3 раза) + • Энтерол 2 к х 3 раза 10 -12 дней • Эффективные сорбенты (смекта) • Оральная и парентеральная регидратация

Экспериментальный энтерит, вызванный токсином C. difficile и эффект S. boulardii Castagliuolo I. et al. , 1996

Лечение сегментарного геморрагического колита • Отмена антибиотиков (немедленно!) • Энтерол 2 к х 3 раза 10 -12 дней или • Рифаксимин (200 -400 мг х 2 раза) Лечение «mild illness» • Отмена антибиотиков • Энтерол 2 к х 3 раза 10 -12 дней или • Рифаксимин в минимальной дозе

Лечение неинвазивного кандидоза кишечника Курс нерезорбируемого антимикотического препарата 10 дней в стандартной дозе Назначение Энтерол по 1 капсуле 3 раза в день 14 дней

Профилактика ААД Слепое Терапевтически Источник исследование й эффект Ампициллин Lactobacillus acidophilus + 10 (n = 98) Да 8, 3 – 21 Lactobacillus bulgaricus Неомицин L. acidophilus + L. 11 (n = 39) Нет 20 – 42 bulgaricus Амоксициллин / L. acidophilus + L. 12 (n = 27) Нет Положит клавуланат bulgaricus Противотуберкуле Enterococcus faecium 13 (n=200) Нет 5 – 18 зные препараты SF 68 Разные E. faecium SF 68 14 (n = 45) Да 8, 7 – 27, 2 Эритромицин Bifidobacterium longum Да Положит 15 (n = 10) Эритромицин Lactobacillus rhamnosus 16 (n = 16) Нет Положит GG Разные L. rhamnosus GG 17 (n=188) Нет 17 – 48 Антибиотик Пробиотик Клиндамицин β-лактамы или тетрациклины Разные B. longum + Lactobacillus Saccharomyces boulardii β-лактамы S. boulardii Да Положит 18 (n = 10) 19 (n=388) 4, 5 – 17, 5 Да 9, 5 – 21, 8 Да 7, 2 – 14, 6 Да 20(n =180) 21(n =193) Marteau P. R. Am J Clin Nutr 2001; 73(suppl): 430 S– 6 S

Профилактика развития Антибиотикоассоциированной диареи n Псевдомембранозного колита n Неинвазивного кандидоза кишечника n n Назначение Энтерол одновременно с приемом антибиотика по 1 капсуле 2 раза в день

ЭНТЕРОЛ высокий уровень безопасности • Содержит только натуральные компоненты • Препарат с прогнозируемыми и контролируемыми свойствами • Низкий уровень развития побочных эффектов • Совместим с любыми препаратами, кроме антимикотиков • Может назначаться беременным женщинам, детям, пациентам с поливалентной аллергией

Энтерол высокий уровень безопасности Назначение Saccharomyces boulardii здоровым добровольцам не вызывало: n Изменений морфологии СО тонкой кишки (высота ворсин, глубина крипт) n При электронной микроскопии не обнаружено проникновения грибов внутрь клеток эпителия или субэпителиально. NB! Противопоказан больным с центральным катетером (У больных в критическом состоянии с центральным катетером описаны случаи фунгемии, которые проходили после отмены препарата). Buts J. P. , Bernasconi P. , 1986, Hennequin C. , Kauffman-Lacroix C. , 2000

Заключение

Показания к применению Saccharomyces boulardii n Лечение острой инфекционной диареи n Профилактика и лечение ААД n Дополнительное лечение ПМК + профилактика рецидива n Лечение и профилактика кишечной диспепсии (mild illness and foodborn illness) n Профилактика и лечение диареи путешественника n В схемах лечения ВЗК n Пищевая аллергия n Полное энтеральное питание и синдром короткой кишки Функциональные заболевания кишечника Эрадикация инфекции H. pylori Хроническая диарея и синдром мальабсорбции n n n