АНТИБИОТИКИ Доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии УГМА

АНТИБИОТИКИ Доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии. УГМА Емельянова Л. А.

Терапия — это не пуля, поражающая мишень, терапия — это осколочный снаряд, бьющий по площади (Е. М. Тареев). Начинающий врач думает, что он лечит ту болезнь, которая есть у пациента. Опытный врач думает, что у пациента есть та болезнь, которую он лечит.

Антиинфекционные препараты - лек. препараты, основу которых составляют химические соединения природного или искусственного происхождения, обладающие избирательной активностью в отношении возбудителей инфекционных заболеваний (бактерий, вирусов, гельминтов, грибов, прионов, простейших, эктопаразитов).

Антимикробные препараты - лек. препараты, основу которых составляют химические соединения природного или искусственного происхождения, обладающие избирательной активностью в отношении микроорганизмов (бактерий, вирусов, грибов, простейших).

Антимикробная химиотерапия – лечение вызванных микроорганизмами инфекционных заболеваний лекарственными препаратами, избирательно действующими на эти микроорганизмы.

Современная антимикробная химиотерапия ведет начало с 1936 г. – времени появления в клинической практике первого сульфаниламидного препарата; спустя 5 лет был впервые применен в клинике антибиотик пенициллин. Антимикробная химиотерапия рассматривает взаимодействие трех основных компонентов: микроорганизм – лекарственное средство – макроорганизм.

Эффлюкс – механизм антимикробной резистентности, заключающийся в активном выведении антибиотиков из микробной клетки. Объем распределения - гипотетический объем жидкостей организма, необходимый для равномерного распределения введенной дозы ЛС в концентрации, равной его концентрации в сыворотке крови.

Площадь под фармакологической кривой «концентрация-время» (ПФК) – величина, отражающая количество ЛС, поступившего в кровь после однократного введения. Важный параметр биодоступности препарата.

О классификации антиинфекционных препаратов. Общепринятой терминологии и классификации антиинфекционных химиопрепаратов не существует. Используются различные термины, имеющие одинаковый смысл. Например, противогрибковые, антимикотические или антифунгальные препараты и т. п.

Традиционно АМП делятся на природные (собственно антибиотики, например пенициллин), полусинтетические (продукты модификации природных молекул: амоксициллин, цефазолин, хинидин) и синтетические (сульфаниламиды, нитрофураны). В настоящее время такое деление потеряло актуальность, т. к. ряд природных АМП получают путем синтеза (хлорамфеникол), а некоторые препараты, которые обычно называют антибиотиками (фторхинолоны), de facto являются синтетическими соединениями.

Неверно рассматривать все АМП, входящие в одну группу (класс, поколение) как взаимозаменяемые. Так, среди ЦС 3 -го поколения клинически значимой активностью в отношении синегнойной палочки обладают только цефтазидим и цефоперазон.

Спектр активности. Деление на препараты широкого и узкого спектра действия представляется условным и подвергается серьезной критике, в первую очередь из-за отсутствия критериев такой градации. Более целесообразно рассматривать АМП с точки зрения клинической эффективности при инфекции определенной локализации.

По типу действия выделяют АМП, вызывающие гибель инфекционного агента (цидное действие). В том случае, когда АМП не вызывает гибель, а только приостанавливает размножение микроорганизма (статическое действие). Одни и те же препараты могут обладать цидным и статическим действием. Это определяется видом микроорганизма, концентрацией АМП и длительностью экспозиции. Так, ванкомицин в отношении энтерококков оказывает бактериостатическое, а в отношении стафилококков – бактерицидное действие.

Макролиды обычно действуют бактериостатически, но в высоких концентрациях (в 2 -4 раза превышающих МПК) оказывают бактерицидный эффект на стрептококк пневмонии. Выделение бактерицидных и бактериостатических АМП имеет большое практическое значение при лечении угрожающих жизни инфекций, особенно у пациентов с нарушениями иммунитета.

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ Бета-лактамы: пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы, ингибиторы беталактамаз Макролиды Гликопептиды Полимиксины Аминогликозиды Тетрациклины Линкозамины Рифампицины

9. Оксазолидиноны 10. Сульфаниламиды 11. Ингибиторы ДНК-гиразы: хинолоны, фторхинолоны 12. Нитрофураны 13. Производные 8 -оксохинолина 14. Нитроимидазолы 15. Противогрибковые препараты 16. Противотуберкулезные препараты 17. Другие антимикробные препараты

Классификация антибактериальных препаратов по механизму действия I. Специфические ингибиторы биосинтеза клеточной стенки: пенициллины, цефалоспорины и цефамицины, ванкомицин, ристомицин, циклосерин, бацитрацин, тиенамицины и др. II. Препараты, нарушающие молекулярную организацию и функцию клеточных мембран: полимиксины, полиены. III. Препараты, подавляющие синтез белка на уровне рибосом: макролиды, линкомицины, аминогликозиды, тетрациклины, левомицетин, фузидин.

ПЕРЕРЫВ

IV. Ингибиторы синтеза РНК на уровне РНК -полимеразы и ингибиторы, действующие на метаболизм фолиевой кислоты: рифампицины, сульфаниламиды, триметоприм, пириметамин, хлорохин. V. Ингибиторы синтеза РНК на уровне ДНКматрицы: актиномицины, антибиотики группы ауреоловой кислоты, 5 флюороцитозин. VI. Ингибиторы синтеза ДНК на уровне ДНК -матрицы: митомицин С, антрациклины, стрептонигрин, блеомицины, метронидазол, нитрофураны, налидиксовая кислота, новобиоцин.

Механизмы приобретенной резистентности бактерий к антибактериальным средствам: 1. Изменение проницаемости клеточной стенки бактерий (модификация пориновых каналов) для антибактериальных препаратов; 2. Модификация клеточных структур – мишеней действия антибиотиков (н-р, пенициллинсвязывающих белков, 50 S-субъединицы рибосом);

3. Продукция бактериями ферментов – бета-лактамаз, разрушающих бета-лактамное кольцо пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов; 4. Активное выведение антибиотика (efflux) из бактериальной клетки.

Классификация пенициллинов: Природные: Бензилпенициллин (пенициллин) Бензилпенициллин прокаин Бензатин бензилпенициллин Феноксиметилпенициллин Бензатин

Полусинтетические: Антистафилококковые: Оксациллин. Расширенного спектра: А) Аминопенициллины: Ампициллин, Амоксициллин Б) Антисинегнойные: 1. Карбоксипенициллины: Карбенициллин, Тикарциллин

2. Уреидопенициллины: Азлоциллин Пиперациллин. Ингибиторзащищенные: Амоксициллин/клавуланат Ампициллин/сульбактам Тикарциллин/клавуланат Пиперациллин/тазобактам Комбинированные: Ампициллин/оксациллин

Общие свойства пенициллинов: 1. Бактерицидное действие. 2. Низкая токсичность. 3. Выведение в основном через почки. 4. Широкий диапазон дозировок. 5. Перекрестная аллергия между всеми пенициллинами и частично цефалоспоринами и карбапенемами.

Механизм действия пенициллинов: проникают через клеточную оболочку бактерий и связываются пенициллинсвязывающими белками (ПСБ); в результате нарушается синтез клеточной стенки.

Пенициллины природные активны в отношении стрептококков, пневмококков, грамотрицательных кокков (гонококк, менингококк), а также некоторых анаэробов. Малоактивны в отношении энтерококков. Большинство штаммов стафилококков (85 -95%) вырабатывают бета-лактамазы и устойчивы к действию природных пеницилинов.

Бензилпенициллин выпускается в виде натриевой и калиевой солей для парентерального введения. Калиевая соль бензилпенициллина содержит 1, 7 мэкв калия в 1 млн ЕД, противопоказана больным с почечной недостаточностью. Назначается 6 раз в сутки.

Бензилпенициллин показания: 18 -30 млн ЕД в сутки: менингит, инфекционный эндокардит, газовая гангрена. 8 -12 млн ЕД в сутки: аспирационная пневмония, абсцесс легких, вызванных стрептококком группы А, а также в комбинации с аминогликозидами при лечении энтерококковой инфекции. 2 -6 млн ЕД в сутки: пневмококковая пневмония.

Феноксиметилпенициллин кислотоустойчив, назначается внутрь. По сравнению с бензилпенициллином менее активен при гонорее. Показан детям при лечении легких инфекций ВДП, полости рта, мягких тканей, пневмококковой пневмонии.

Пенициллины, резистентные к пенициллиназе Оксациллин, Клоксациллин, Флуклоксациллин Спектр антимикробного действия сходен с природными пенициллинами, но уступают им в антимикробной активности. Преимущество: стабильность в отношении бета -лактамаз стафилококков. Препараты выбора при лечении стафилококковой инфекции. 5 -15% штаммов стафилококка устойчивы к оксациллину (а также к цефалоспоринам).

Аминопенициллины: Ампициллин, Амоксициллин Спектр противомикробного действия широкий. Более активны в отношении энтерококков, менее активны в отношении стрептококков и пневмококков

Аминопенициллины: Ампициллин, Амоксициллин Высокоактивны в отношении грамотрицательных бактерий кишечной группы: кишечной палочки, протея, сальмонелл, шигелл, гемофильной палочки; не активны в отношении штаммов, продуцирующих бета-лактамазы; не действуют на синегнойную палочку.

Спектр и сила противомикробного действия ампициллина и амоксициллина примерно одинаковы. Преимущества амоксициллина: - создает более высокие концентрации в крови, моче, мокроте; - лучше переносится и реже вызывает диарею; - пища не влияет на всасывание амоксициллина.

Амоксициллин - оптимальное средство в амбулаторной практике при лечении инфекций ЛОР-органов, острых инфекций почек и мочевыделительной системы (пиелонефрит, цистит, простатит), некоторых кишечных инфекций (сальмонеллез).

Антисинегнойные пенициллины Обладают широким спектром действия: грамположительные кокки, грамотрицательные палочки, анаэробы. Высокоактивны в отношении многих грамотрицательных бактерий, включая резистентные штаммы; не действуют на резистентные штаммы стафилококка.

Антимикробная активность карбоксипенициллинов и уреидопенициллинов одинакова. Основные показания: тяжелые инфекции мочевыделительной системы, брюшной полости и малого таза, желчных путей, вызванные чувствительными микроорганизмами.

Ингибиторы бета-лактамаз содержат в своей структуре беталактамное кольцо, но обладают слабыми антибактериальными свойствами. Необратимо инактивируют широкий спектр беталактамаз, продуцируемых микроорганизмами (стафилококками, энтерококками, кишечной палочкой, протеем, клебсиеллой, гемофильной палочкой и др. ).

Препараты, содержащие пенициллины и ингибиторы бета-лактамаз (защищенные пенициллины) Показания: инфекции ЛОР-органов, дыхательных путей, мочевыделительной системы, кожи и мягких тканей, брюшной полости и малого таза, внутрибольничные инфекции, снижение иммунитета.

Классификация цефалоспоринов I поколение Парентеральные: Цефалотин Цефазолин Пероральные : Цефалексин Цефадроксил

Классификация цефалоспоринов II поколение Парентеральные: Цефуроксим Цефамандол Цефокситин Цефотетан Пероральные : Цефаклор Цефуроксим аксетил

Классификация цефалоспоринов III поколение Парентеральные: Цефотаксим Цефтриаксон Цефтазидим Цефоперазон/сульбактам Пероральные : Цефиксим Цефтибутен

Классификация цефалоспоринов IV поколение Парентеральные: Цефепим Цефпиром Основной химической структурой всех цефалоспоринов является 7 -аминоцефалоспорановая кислота.

Механизм действия ЦС оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением образования клеточной стенки бактерий.

Общие свойства цефалоспоринов: 1. Бактерицидное действие. 2. Широкий терапевтический диапазон. 3. Перекрестная аллергия у 5 -10% пациентов с аллергией на пенициллин. 4. Не действуют на энтерококки, листерии, MRSA. 5. Разрушаются β-лактамазами расширенного спектра. 6. Синергизм с аминогликозидами.

Цефалоспорины I поколения Активны в отношении грамположительных кокков (стафилококков, стрептококков и др. ) грамотрицательных бактерий (чувствительные штаммы кишечной палочки, протея, гемофилуса). Относительно нестабильны к действию бета-лактамаз грамотрицательных бактерий, но устойчивы к беталактамазам стафилококков.

Цефалоспорины I поколения ФК: выводятся преимущественно с мочой, хорошо проникают в ткани, но плохо проходят через ГЭБ. Препараты для приема внутрь всасываются на 90– 95%.

Цефалоспорины I поколения Показания: пиелонефрит, инфекции кожи и мягких тканей, артриты, остеомиелит, инфекционный эндокардит, стафилококковый сепсис. Комбинация с аминогликозидами при лечении стафилококковой инфекции опасна усилением нефротоксического действия.

Цефалоспорины II поколения Высоко активны в отношении грамотрицательных бактерий – протея, серрации, клебсиеллы, гемофильной палочки, моракселлы, кишечной палочки, в том числе устойчивых к ампициллину. По действию на грамположительные кокки сходны с цефалоспоринами I поколения. Обладают повышенной устойчивостью к бета-лактамазам грамотрицательных бактерий.

Цефалоспорины II поколения ФК: Т 1/2 (50– 80 мин), кроме цефотетана. Всасывание цефуроксим аксетила в кишечнике около 40%. Широко применяются для лечения инфекций различных локализаций, в том числе внутрибольничных, а также с профилактической целью в хирургической практике.

Цефокситин и цефметазол показаны при анаэробных или смешанных инфекциях (кишечник, брюшная полость, малый таз). Цефаклор Цефуроксим аксетил показаны при лечении острых и хронических инфекций у взрослых и детей (средний отит, синусит, бронхит, пиелонефрит и др. ).

Цефалоспорины III поколения Более высоко активны в отношении грамотрицательных бактерий (энтеробактерий, гемофилуса, гонококков, менингококков) по сравнению с цефалоспоринами II поколения. Цефтазидим и цефоперазон активны в отношении синегнойной палочки. Обладают высокой устойчивостью к беталактамазам грамотрицательных бактерий. По сравнению с цефалоспоринами I и II поколений хуже действуют на грамположительные кокки, главным образом стафилококки.

Цефалоспорины III поколения показаны для лечения различных тяжелых госпитальных инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, в том числе полирезистентными (пневмония, пиелонефрит, остеомиелит, инфекция брюшной полости и малого таза, раневая и ожоговая инфекция, сепсис). Эффективны у больных с иммунодефицитом.

Цефалоспорины IV поколения имеют более широкий спектр антимикробной активности по сравнению с цефалоспоринами III поколения. Высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных бактерий, в том числе продуцирующих бета-лактамазы, включая синегнойную палочку. Более активны в отношении грамположительных кокков, чем цефалоспорины III поколения.

ЦЕФЕПИМ высоко эффективен при лечении госпитальных инфекций (нижних дыхательных путей, почек и мочевыводящих путей, брюшной полости, кожи и мягких тканей), в том числе жизнеопасных, а также инфекций в ОРИТ и у больных с агранулоцитозом.

Побочные реакции ЦС • Аллергические реакции (2%); • со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диарея), применении цефалоспоринов для приема внутрь или препаратов, выделяющихся с желчью (цефоперазон, цефтриаксон); • При парентеральном применении болезненность в месте инъекции и флебиты при внутривенном введении; • ЦС I поколения нефротоксичны; • перекрестная аллергия с пенициллинами (8%).

КАРБАПЕНЕМЫ ИМИПЕНЕМ и МЕРОПЕНЕМ высоко устойчивы к действию БЛРС (β-лактамазы расширенного спектра) обладают широким спектром антимикробной активности, включая P. aeruginosa и неспорообразующие анаэробы. Действуют на многие штаммы грамотрицательных бактерий, устойчивых к цефалоспоринам III-IV поколений. Не активны в отношении MRSA и таких грамотрицательных бактерий, как B. cepacia и S. maltophilia. (burkholderia) (stenotrophomonas)

ИМИПЕНЕМ/ЦИЛАСТАТИН Тиенам (комбинация имипенема с циластатином в соотношении 1: 1). Циластатин является ингибитором дегидропептидазы I, образующейся в почках. При применении без циластатина имипенем разрушается этим ферментом, поэтому не создаются терапевтические концентрации препарата в моче.

Фармакокинетика ТИЕНАМа При парентеральном введении хорошо распределяется в организме, проходит через ГЭБ при воспалении оболочек мозга. В печени не метаболизируется. Выводится через почки. T 1/2 - 1 ч. Показания Тяжёлые инфекции, в том числе нозокомиальные, вызванные полирезистентными микроорганизмами, а также смешанной микрофлорой

Нежелательные реакции ТИЕНАМа Аллергические реакции (редко перекрестная аллергия с пенициллинами). ЖКТ: тошнота, рвота (чаще при быстром внутривенном введении), редко диарея. Нейротоксичность: судороги (при быстром внутривенном введении у пациентов с тяжелыми заболеваниями ЦНС, почечной недостаточностью).

МОНОБАКТАМЫ АЗТРЕОНАМ (Азактам) Имеет узкий спектр активности, действует бактерицидно на грамотрицательную флору, включая P. aeruginosa, разрушается БЛРС. Инактивируется β-лактамазами, которые вырабатываются стафилококками и бактероидами. С пенициллинами и цефалоспоринами перекрестной аллергии не вызывает.

Показания азтреонама аэробные грамотрицательные бактерии, включая P. aeruginosa; иногда как альтернатива аминогликозидам.

ЛЕВОМИЦЕТИН (ХЛОРАМФЕНИКОЛ) Первый синтетический антибиотик. На большинство бактерий действует бактериостатически, но в отношении гемофильной палочки типа «В» , пневмококков и некоторых штаммов менингококков - бактерицидно. Механизм антибактериального действия: левомицетин связывается с 50 S – субединицей рибосом, ингибирует транспептидазу (пептидилтрансферазу) и нарушает процесс включения новой аминокислоты в строящуюся пептидную цепь.

Препараты: левомицетин (внутрь, ректально, наружно 3 -4 р/сут), левомицетина стеарат, лишен горького вкуса, внутрь 3 -4 р/сут, левомицетина сукцинат натрия п/к, В/м, В/в 2 -3 р/сут. Спектр антибактериальной активности: широкий. Резистентны к нему стафилококки, энтерококки, коринебактерии, энтеробактер, серрации, протей, микобактерии туберкулеза, лепры, простейшие, грибы. Клинически не эффективен в отношении хламидий.

ФК Левомицетина. Легко всасывается, биоусвояемость 90%, хорошо проникает во все ткани, в том числе в ЦНС и спинномозговую жидкость. До 90% выводится почками в форме неактивных метаболитов; 10% экскретируется почками в неизмененном виде. Показания. Бактериальный менингит, абсцесс мозга, системный сальмонеллез (тиф, паратиф), риккетсиозы (сыпной тиф, кулихорадка), иерсиниоз (чума), дизентерия, бруцеллез, туляремия, ларингиты, трахеиты, пневмонии, вызванные гемофильной палочкой.

Осложнения. Токсичен. Детям до 3 лет запрещен. Со стороны ЖКТ: первые 5 дней приема тошнота, рвота, диарея, через 5 -10 дней дисбактериоз, кандидозы слизистых. Миелотоксическое действие: гипохромная анемия, лейкопения, агранулоцитоз, у детей гемолитическая анемия, у детей первых 2 -3 мес. жизни «серый» коллапс. Аллергические реакции, периферические невриты, эндотоксический шок, аллопеция, ухудшение регенерации ран.

Классификация макролидов: 14 -членные: а)природные: Эритромицин, Олеандомицин б) полусинтетические: Кларитромицин, Рокситромицин 15 -членные (азалиды): полусинтетические: Азитромицин 16 -членные: а) природные: Джозамицин, Мидекамицин, Спирамицин б) полусинтетические: Мидекамицина ацетат

Общие свойства макролидов: 1. Преимущественно бактериостатическое действие. 2. Активность против грамположительных кокков (стрептококки, стафилококки) и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, легионеллы). 3. Высокие концентрации в тканях (в 5 -10100 раз выше плазменных). 4. Низкая токсичность. 5. Отсутствие перекрестной аллергии с βлактамами. 6. У 14 -членных макролидов взаимодействие с теофиллином, карбамазепином, циклоспорином, цизапридом и др.

Механизм действия макролидов связываются с 50 S –субединицей рибосом и ингибируют процесс транслокации. ФД. Оказывают бактерицидный эффект в отношении хламидий, микоплазм, грамположительных кокков, коринебактерий. Бактериостатический - нейсерии, легионеллы, гемофильная палочка, трепонема, клостридии, риккетсии.

Спирамицин и кларитромицин (2 -е поколение) аналогично эритромицину (1 -е поколение), но более эффективно в отношении грамотрицательных бактерий. Препараты 3 -го поколения - азалиды – азитромицин (сумамед) дополнительно действуют на токсоплазму и гемофильную палочку. Кроме антибактериального действия макролиды обладают иммуномодулирующей и умеренной противовоспалительной активностью.

ФК. Макролиды хорошо проникают в легочную ткань, плевральную, синовиальную, перитонеальную полости, в жидкость среднего и внутреннего уха, аденоиды, миндалины кожу и мягкие ткани. Накапливаются в макрофагах и полиморфноядерных нейтрофилах и повышают фагоцитоз. Легко проникают в молоко. Плохо проникают через ГЭБ и плаценту. Элиминация в печени, одновременное снижение цитохрома Р 450, выведение с желчью, где концентрация в 10 раз выше, чем в крови. Почками выводится всего 2 -3 % от введенной дозы. Азитромицин выводится почками в неизмененном виде.

Показания. Тонзиллит, отит, бронхит, атипичная пневмония, коклюш, скарлатина, дифтерия, заб. ЖВП, кожи и мягких тканей, первичный сифилис, гонорея, хламидийный конъюнктивит, уретрит (сумамед), токсоплазмоз, хеликобактерная инфекция (кларитромицин).

Осложнения. Диспептические расстройства: тошнота, рвота, диарея; редко – псевдомембранозный колит. Нарушение функции печени, аллергические реакции, флебиты при в/в введении. Быстрое развитие привыкания. Курс лечения 7 дней, для азитромицина – 3 -5 дней. Эритромицин внутрь и местно. Эритромицина фосфат в/в, в/м, внутрь, олендомицин внутрь. Спирамицин, кларитромицин – внутрь, в/в. Азитромицин – внутрь. 1 пок 4 р, 2 пок – 2 -3 р, 3 пок – 1 р/сут.

Противопоказания: Аллергическая реакция на макролиды. Беременность (кларитромицин, мидекамицин, рокситромицин). Кормление грудью (джозамицин, кларитромицин, мидекамицин, рокситромицин, спирамицин).

Линкозамиды Действуют бактериостатически. Механизм действия аналогичен эритромицину. Препараты линкомицин (внутрь, в/в 3 р/сут) и клиндамицин (далацин С) (внутрь, в/в кап. , в/м 2 -4 р/сут). ФД. Спектр действия близок к макролидам. Отличие – высокая устойчивость к антибиотикам энтерококков, нейсерий микоплазм, гемофильной палочки. Активны в отношении анаэробов, грамположительных бактерий, коринебактерий.

ФК. Хорошо проникают в различные ткани, в том числе в костную, не проникают через ГЭБ. Разрушаются в печени, выводятся с желчью и мочой. Показания. Смешанные инфекции: проникающие ранения кишечника, септические состояния в хирургии, гинекологии, аспирационная пневмония, абсцесс легкого, остеомиелит и др.

ТЕТРАЦИКЛИНЫ Естественные (биосинтетические) тетрациклины: тетрациклин, окситетрациклин (террамицин). Полусинтетические: метациклин (рондомицин), доксициклин (вибрамицин). Назначаются в основном внутрь (местно природные), доксициклин также в/в капельно. Природные – 3 -4 р/сут, полусинт. – 1 -2 р/сут.

Механизм действия. Действуют внутриклеточно: обратимо связываются с 30 S – субединицей рибосом и блокируют связывание аминоацил-т. РНК с акцепторным участком рибосомально-транспорного комплекса, что ведет к нарушению включения новых аминокислот в строящуюся пептидную цепь. Кроме того, они образуют хелатные соединения с ионами магния и кальция и понижают активность ферментов. Действуют бактериостатически.

ФД. Спектр антибактериальной активности широкий: стафилококки, гонококки, энтерококки, микоплазмы, спирохеты, риккетсии, хламидии, клостридии (газовая гангрена, столбняк), бациллы сибирской язвы, иерсинии, холерный вибрион, бруцеллы, шигеллы, сальмонеллы, простейшие (амебы, малярийный плазмодий), геликобактер пилори. В отличие от левомицетина не влияет на гемофильную палочку типа «В» и бактероиды. Различия в антимикробной активности разных препаратов в одинаковой дозе не велики.

ФК. Легко проникают в ткани, через плаценту, в молоко. Концентрация в печени, костях, почках в 10 раз выше, чем в плазме крови. Плохо проникают через ГЭБ. Всасывание нарушают молоко (обр. хелатные соединения с ионами кальция, магния, железа, алюминия), антациды и при щелочном р. Н. Элиминация происходит в печени и почках поровну (доксициклин на 90 % в печени).

ПОКАЗАНИЯ. Инфекции кожи и мягких тканей, гонорея, микоплазменная пневмония, уретриты, сифилис, сыпной тиф, хламидийные инфекции, трахома, особо опасные инфекции: холера, чума, бруцеллез, туляремия, бореллиоз, остеомиелит, энтериты, урогенитальные инфекции, амебиаз, малярия, НР. Кислая среда повышает активность.

Осложнения. Связаны либо с токсическим воздействием, либо с изменением флоры ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, дисбактериоз, кандидамикоз, суперинфекции. Нарушают всасывание витаминов. Костная ткань, зубы: дисплазия эмали, изменение цвета зубов; угнетение роста скелета и его деформация. Детям до 8 лет запрещен! Печень- токсический гепатит при дозе > 4 г/сут. Фотосенсибилизация, нарушают синтез белка, вызывают вестибулярные расстройства, тератогенны.

Классификация аминогликозидов I поколение: Стрептомицин, Неомицин, Канамицин. II поколение: Гентамицин, Тобрамицин, Нетилмицин. III поколение: Амикацин. IV поколение: Изепамицин.

Механизм антибактериальной активности: присоединение аминогликозида к специфическому рецепторному белку на 30 S – субединице рибосомы и нарушение считывания информации и-РНК на распознающей области рибосомы. Это при водит к ошибочному включению других аминокислот в пептид и образованию чужеродных, нефункциональных белков. Эффект- бактерицидный.

ФД. Спектр антибактериальной активности широкий: эшерихии, клебсиеллы, сальмонеллы, протей, иерсинии, энтеробактер, гемофильная палочка, бруцеллы, возбудитель туляремии, чумы, микобактерии туберкулеза (стрептомицин, канамицин), дизентерийные амебы, лейшмании, трихомонады (неомицин). Аминогликозиды 2 и 3 поколения угнетают синегнойную палочку. Изепамицин (4 -е поколение) дополнительно действует на листерии, цитробактер, ацинетобактер.

ФК. АГ высокополярны, плохо растворимы в липидах, практически не всасываются из ЖКТ и их вводят в/м и в/в. Внутрь клеток не проникают, способны проходить через плацентарный, почечный и барьер среднего уха, где их концентрация в 10 раз выше, чем в крови. Почти полностью выделяются почками в неизмененном виде. При заболевании почек Т 1/2 выше в 7 раз и более.

Показания. Бациллярная дизентерия, сальмонеллез, , предоперационный период для санации кишечника (неомицин, канамицин). Перитонит, холецистит, септицемия. Осложненные инфекции МВП, остеомиелит, туберкулез, раневая инфекция, ожоги. Высокая устойчивость бактерий к АГ (разрушаются энзимами бактерий).

Осложнения. Ототоксичность (10 -25%). Детям до 1 года не применять! Нефротоксичность (8 -26 %). Нервномышечная блокада с угнетение дыхания. Аллергические реакции; нейротоксичность (полиневриты); нарушение всасывания приеме внутрь, дисбактериоз. Противопоказания – беременность, миастения, поражения слуха, почек. Способы введения: в/м, в/в, местно, наружно, ингаляционно (канамицин) 1 - 3 р/сут.

Лекарственные взаимодействия Синергизм при сочетании с пенициллинами или цефалоспоринами (но не при введении в одном шприце!). Антагонизм с β-лактамными антибиотиками и гепарином при смешивании в одном шприце вследствие физико-химической несовместимости. Усиление токсических эффектов при сочетании с другими нефротоксичными и ототоксичными препаратами (полимиксин В, амфотерицин В, фуросемид и др. ).

При почечной недостаточности первая разовая доза гентамицина, тобрамицина и нетилмицина составляет 1, 52 мг/кг, амикацина - 7, 5 мг/кг. Последующие разовые дозы определяются по формуле: 1 -я доза (мг) × КК 100 где КК - клиренс креатинина в мл/мин/1, 73 м 2.

ПОЛИМИКСИНЫ Механизм антибактериального действия: полимиксины являются катионными основными полипептидами и действуют подобно катионным детергентам. Они присоединяются к мембране бактериальной клетки, нарушают ее проницаемость и транспортные механизмы; бактериальная клетка лизируется. Действуют только на внеклеточно расположенные микроорганизмы. Эффект бактерицидный. Высокотоксичны.

Препараты полимиксин М (внутрь 4 -6 р/сут, местно 1 -3 р/сут) и полимиксин В (в/м 3 -4 р/сут, В/В 2 р/сут, внутрь 3 р/сут). Спектр антибактериальной активности узкий: клебсиеллы, эшерихии, шигеллы, сальмонеллы, энтеробактер, гемофильная палочка, синегнойная палочка, иерсинии, холерный вибрион.

ФК. Полимиксин М не всасывается из ЖКТ и действует местно. Полимиксин В также не всасывается из ЖКТ, при парентеральном введении плохо проникает в ткани. Выводится из организма на 60% почками, где его концентрация в 20 -30 раз выше, чем в крови.

Показания. Для полимиксина М: колиты, энтероколиты, о. и хр. Дизентерия, подготовка к полостным операциям. Обработка гнойных ран и ожогов. Для полимиксина В: кишечные инфекции, сепсис, эндокардит, заболевания МВП, пневмония, инфицированные раны, отит, конъюнктивит. Используется по жизненным показаниям.

Осложнения. Нефро- и нейротоксичность: сонливость, раздражительность, нарушение зрения, слуха, речи, мышечная слабость. Боли в желудке, тошнота, анорексия. Боль в месте инъекции, флебит. Лекарственные взаимодействия Полимиксины нельзя сочетать с нефротоксичными препаратами (аминогликозиды, амфотерицин В и др. ), а также с миорелаксантами.

Противопоказания к полимиксинам: Почечная недостаточность. Миастения. Ботулизм.

ГЛИКОПЕПТИДЫ ванкомицин и тейкопланин. Действие - бактериостатическое и узкий спектр АМ активности. ВАНКОМИЦИН - препарат выбора для лечения стафилококковых инфекций, вызванных MRSA и S. epidermidis, а также энтерококками (E. faecalis, E. faecium), устойчивыми к ампициллину и аминогликозидам.

Спектр активности Грам(+) кокки: стафилококки, в том числе PRSA, MRSA и S. epidermidis; стрептококки, включая пневмококки, резистентные к пенициллину и другим антибиотикам; энтерококки (E. faecalis, E. faecium). Анаэробы: клостридии, включая С. difficile.

Фармакокинетика Практически не всасывается приеме внутрь. В/м введение не рекомендуется в связи с крайней болезненностью и риском развития некроза тканей. Основной путь введения - внутривенный. Хорошо распределяется в организме, проникая во многие органы и ткани. Через ГЭБ способен проходить только при воспалении оболочек мозга. В организме не метаболизируется, выделяется в неизмененном виде через почки. Т 1/2 - 6 -8 ч при нормальной функции почек.

Нежелательные реакции: Флебиты (наиболее часто). При быстром внутривенном введении происходит высвобождение гистамина из тучных клеток с развитием тошноты, гипотензии, гиперемии груди и шеи (синдром «красной шеи» , «красного человека» ). Ототоксичность: шум в ушах, нарушение слуха (как правило, у лиц пожилого возраста и при нарушении функции почек). Нефротоксичность: снижение клубочковой фильтрации, интерстициальный нефрит (особенно при сочетании с аминогликозидами и у пациентов с исходными нарушениями функции почек). Нейтропения.

Показания: Тяжёлые системные инфекции, вызванные MRSA, S. epidermidis, энтерококками, пенициллинорезистентными пневмококками. C. difficile-ассоциированная диарея, псевдомембранозный колит (внутрь). Периоперационная антибиотикопрофилактика в стационарах, где возбудителями раневой инфекции являются MRSA или S. epidermidis.

Классификация хинолонов I поколение - нефторированные: Налидиксоваякислота, Оксолиновая кислота, Пипемидовая кислота. II поколение - «грамотрицательные» : Ципрофлоксацин, Норфлоксацин, Офлоксацин, Пефлоксацин, Ломефлоксацин.

Классификация хинолонов (2) III поколение - «респираторные» : Спарфлоксацин, Левофлоксацин. IV поколение - «респираторные» + «антианаэробные» : Моксифлоксацин

Механизм действия Хинолоны оказывают бактерицидный эффект. Ингибируя два жизненно важных фермента микробной клетки - ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушают синтез ДНК.

ХИНОЛОНЫ I ПОКОЛЕНИЯ НАЛИДИКСОВАЯ КИСЛОТА Невиграмон, Неграм Спектр активности: Грам(-) палочки: E. coli, шигеллы, сальмонеллы, протеи, клебсиеллы. Синегнойная палочка, грамположительные кокки и анаэробы устойчивы.

Фармакокинетика Хорошо всасывается в ЖКТ, особенно натощак, но при этом хуже переносится. Высокие концентрации создаются только в моче. При щелочной реакции мочи антимикробный эффект усиливается. T 1/2 - 1 -1, 5 ч. Нежелательные реакции: Диспептические расстройства. Цитопении. Гемолитическая анемия (редко). Возбуждение ЦНС (понижение судорожного порога). Холестаз.

Лекарственные взаимодействия Нельзя сочетать с нитрофуранами, так как резко снижается эффект. Показания Инфекции МВП у детей: преимущественно цистит, противорецидивная терапия хронического пиелонефрита. Шигеллез у детей. У взрослых при этих заболеваниях лучше применять фторхинолоны.

Противопоказания Почечная недостаточность. Дозировка Взрослые Внутрь - по 0, 5 -1, 0 г каждые 6 ч после еды. Дети старше 3 месяцев Внутрь - 55 мг/кг/день в 4 приёма после еды. Формы выпуска Таблетки и капсулы по 0, 5 г.

ФТОРХИНОЛОНЫ имеют ряд преимуществ перед хинолонами I поколения. По фармакодинамике: более широкий спектр активности, включающий: стафилококки (в том числе PRSA); грамотрицательные кокки (гонококк, менингококк, М. catarrhalis); грамположительные палочки (листерии, коринебактерии, возбудители сибирской язвы);

грамотрицательные палочки семейства Enterobacteriaceae, включая полирезистентные (E. coli, сальмонеллы, шигеллы, протеи, энтеробактеры, клебсиеллы, серрации, провиденции, цитробактеры, морганеллы), P. aeruginosa, а также кампилобактеры. отдельные препараты (ципрофлоксацин, ломефлоксацин и др. ) активны против M. tuberculosis; действуют на некоторые внутриклеточные микроорганизмы (легионеллы).

По фармакокинетике: создают высокие концентрации в крови и тканях приеме внутрь, причем биодоступность не зависит от времени приёма пищи; хорошо проникают в различные органы и ткани: легкие, почки, простату; имеют длительный Т 1/2, назначаются 1 -2 раза в день. По переносимости: нежелательные реакции со стороны ЖКТ и ЦНС встречаются реже; могут быть использованы при почечной недостаточности.

Микробиологические особенности хинолонов II поколения: • малочувствительны большинство стрептококков (в том числе пневмокок), энтерококки, хламидии, микоплазмы; • не действуют на спирохеты, листерии и большинство анаэробов. Микробиологические особенности хинолонов III поколения: • обладают более высокой активностью в отношении пневмококков (включая пенициллинорезистентные) и атипичных возбудителей (хламидии, микоплазмы).

Микробиологические особенности хинолонов IV поколения: • по антипневмококковой активности и действию на атипичных возбудителей превосходят хинолоны предшествующих поколений; • обладают высокой активностью против неспорообразующих анаэробов (B. fragilis и др. ), что дает потенциальную возможность применять их при интраабдоминальных и тазовых инфекциях в виде монотерапии.

Особенности нежелательных реакций фторхинолонов (класс-эффекты): • торможение развития хрящевой ткани у неполовозрелых животных, поэтому противопоказаны беременным и кормящим матерям; у детей могут применяться только по особым показаниям; • в редких случаях возможно развитие тендинитов (воспаление сухожилий, особенно ахилловых), что при физической нагрузке может вести к их разрывам; • удлинение интервала QT на электрокардиограмме, что может провоцировать развитие желудочковых аритмий; • фотодерматиты.

Общие для всех хинолонов ЖКТ: изжога, боль в эпигастральной области, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея. ЦНС: ототоксичность, сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги. Аллергические реакции: сыпь, зуд, ангионевротический отек; фотосенсибилизация (наиболее характерна для ломефлоксацина и спарфлоксацина).

ОКСАЗОЛИДИНОНЫ ЛИНЕЗОЛИД (Зивокс) Первый представитель оксазолидинонов - нового класса синтетических антибактериальных препаратов. Обладает преимущественно бактериостатическим эффектом и узким спектром активности. Главное клиническое значение линезолида заключается в действии на грамположительные кокки, устойчивые ко многим другим антибиотикам, в том числе на MRSA, пенициллинорезистентные пневмококки и ванкомицинорезистентные энтерококки. Наличие внутривенной и пероральной лекарственных форм позволяет использовать линезолид для ступенчатой терапии.

Спектр активности линезолида Грам(+) кокки: стафилококки - S. aureus (включая MRSA), коагулазонегативные стафилококки; стрептококки, в том числе S. pyogenes и S. pneumoniae (включая пенициллинорезистентные штаммы); энтерококки - E. faecalis, E. faecium (включая ванкомицинорезистентные штаммы). Анаэробы: спорообразующие - клостридии (кроме C. difficile); неспорообразующие - пептострептококки, превотеллы, некоторые штаммы B. fragilis. Грамотрицательная флора устойчива.

Фармакокинетика линезолида Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность (около 100%) не зависит от пищи. Быстро распределяется в тканях, имеющих хорошее кровоснабжение. Метаболизируется в печени. Выводится с мочой, преимущественно в неактивном состоянии. Т 1/2 - 4, 5 -5, 5 ч, причем существенно не изменяется при нарушении функции печени или почек.

Нежелательные реакции линезолида В целом препарат хорошо переносится. У отдельных пациентов могут отмечаться: диспептические и диспепсические явления; нарушения вкуса; головные боли; умеренная гематотоксичность (обратимая анемия, тромбоцитопения); транзиторное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы.

Показания • Стафилококковые и пневмококковые инфекции при устойчивости к другим антибиотикам: – инфекции НДП - внебольничная и нозокомиальная пневмония; – инфекции кожи и мягких тканей; • Энтерококковые инфекции, вызванные ванкомицинорезистентными штаммами E. faecalis или E. faecium.

Дозировка линезолида Взрослые Внутрь (независимо от еды) или внутривенно - по 0, 4 -0, 6 г каждые 12 ч. Дети старше 5 лет Внутрь - 20 мг/кг/сут в 2 приёма независимо от еды. Формы выпуска Таблетки по 0, 4 г и 0, 6 г; гранулы для приготовления суспензии 100 мг/5 мл; раствор для инфузий (2 мг/мл) во флаконах по 100, 200 и 300 мл.

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!