Антибиотики Доц Кукушкин Г В Введение o

Антибиотики Доц. Кукушкин Г. В.

Введение o Антибиотики – химические вещества, продуцируемые микроорганизмами и вызывающие угнетение роста или уничтожение других микроорганизмов.

Химиотерапия инфекционных заболеваний Принцип Эрлиха об «избирательной токсичности» Антибиотики должны действовать исключительно на возбудителей инфекционных заболеваний ( «магическая» пуля) Пауль Эрлих „Уничтожать паразитов без 1854 – 1915 значительного повреждения организма, …, мы должны научиться целиться химически“ Paul Ehrlich, 1906

1928

Penicillium

Выделение пенициллина в чистом виде, Англия (1940) Говард Уолтер Флори (1898 -1968) Эрнст Борис Чейн (1906 -1979)

Пенициллин, 1940 -е

Anne Miller, март 1942 г. , США (история болезни) Диагноз: стрептококковый сепсис. Продолжительность болезни ~1 мес. Лечение: хирургические санации очагов инфекции, сульфаниламиды, массивные переливания крови. Клиника: коматозное состояние, t 41, 7 С. Результаты посева крови: число стрептококков микробиолог изобразил символом « ∞» .

Анна Миллер и Александр Флеминг

Нобелевская премия в области физиологии и медицины (1945) Александр Флеминг Говард Уолтер Флори (1881 -1955) (1898 -1968) Эрнст Борис Чейн (1906 -1979)

Получение первого пенициллина в СССР (1942 г. ) Зинаида Виссарионовна Ермольева (1898 -1974)

Получение первого пенициллина в СССР (1942 г. ) Зинаида Виссарионовна Ермольева Тамара Иосифовна Балезина

o Антимикробные препараты – лекарственные средства природного или искусственного происхождения, избирательно угнетающие жизнедеятельность микроорганизмов (бактерий, вирусов, грибов, простейших).

o Антибактериальные препараты (АБП) – лекарственные средства природного или искусственного происхождения, избирательно угнетающие жизнедеятельность (вызывать гибель и приостанавливать рост) бактерий.

Избирательность АБП Ø активность только в отношении микроорганизмов, при отсутствии влияния на клетки макроорганизма; Ø действие на определенные виды бактерий.

Классификации АБП

Классификация АБП по источникам получения q Природные – продуцируемые микроорганизмами (бензилпенициллин); q Полусинтетические – продукты модификации природных молекул (амоксициллин, цефазолин); q Синтетические (сульфаниламиды, фторхинолоны). В настоящее время неактуальна!

Hans Christian Joachim Gram (1884 г. )

Клеточная оболочка бактерий

Классификация АБП по спектру антимикробной активности q АБП узкого спектра действия (УСД) – препараты, действующие преимущественно на Гр (+) или преимущественно на Гр (–) бактерии q АБП широкого спектра действия (ШСД) – препараты действующие на Гр (+) и Гр (–) флору. В настоящее время весьма условна и представляет в основном академический интерес!

Важно, чтобы предполагаемый возбудитель входил в спектр действия назначаемого антибиотика!

Типы антибактериального действия 1. Бактериостатический замедление роста и размножения бактерий 2. Бактерицидный гибель бактерий

Взаимосвязь макроорганизм – микроорганизм – антибиотик

Фармакодинамика АБП 1. Механизм действия. 2. Спектр антимикробной активности. 3. Степень активности в отношении того или иного вида бактерий.

Особенности фармакодинамики АБП Минимальная подавляющая концентрация (МПК) наименьшая концентрация АБП, способная подавлять видимый рост микроорганизма in vitro. Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) наименьшая концентрация АБП при которой погибает 99, 9% микроорганизмов in vitro.

Особенности фармакодинамики АБП Минимальная подавляющая концентрация (МПК) – количественное выражение активности АБП (чем она меньше, тем более активен препарат).

Минимальная подавляющая концентрация 32 мг/мл 16 мг/мл 8 мг/мл 4 мг/мл 2 мг/мл 1 мг/мл МПК = 8 мг/мл МБК = 16 мг/мл

Особенности фармакокинетики 1. Биодоступность. 2. Способность проникать в очаг инфекции. 3. Экскреция. 4. Период полувыведения.

Резистентность микроорганизмов неизбежное биологическое явление, связанное с высокими адаптационными способностями микроорганизмов, и предотвратить ее практически невозможно. Резистентность v истинная, или природная (легко прогнозируема) v приобретенная.

Взаимоотношение между концентрацией АБП и выраженностью антибактериального действия (ФК/ФД)

Плазменная концентрация антибиотика (мкг/мл) С max 10 8 Сmax / МПК AUC 6 4 t > МПК 2 0 0 Доза 1 2 3 4 5 Время (часы) 6 7 8 9 10 11 12 Доза

Взаимоотношение между концентрацией АБП и выраженностью антибактериального действия (ФК/ФД) АБП с «времязависимой» антибактериальной активностью Бета-лактамы Необходимо длительное поддержание концентрации в плазме крови и очаге инфекции на относительно невысоком уровне (в 4 -5 раз выше МПК). При ее повышении эффективность не возрастает. Достаточно, чтобы концентрация препарата превышала МПК в течение 40 -60% междозового интервала.

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ / ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ (PK/PD) ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИБИОТИКОВ • Сmac / MIC • Длительность превышения концентрации МИК • AUC / MIC Концентрация в сыворотке Cmax (пик) AUC MIC Время превышения MIC Cmin Временной интервал Schentag J. J. et al. Clin. Invest. Dis. - 2001. - 32: S 39 -S 46

Взаимоотношение между концентрацией АБП и выраженностью антибактериального действия (ФК/ФД) АБП с «концентрационнозависимой» антибактериальной активностью Аминогликозиды, фторхинолоны Бактерицидная концентрация коррелирует с концентрацией в плазме крови. Цель режима дозирования: достижение максимально переносимой концентрации препарата в крови.

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ / ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ (PK/PD) ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИБИОТИКОВ • Сmac / MIC • Длительность превышения концентрации МИК • AUC / MIC Концентрация в сыворотке Cmax (пик) AUC MIC Время превышения MIC Cmin Временной интервал Schentag J. J. et al. Clin. Invest. Dis. - 2001. - 32: S 39 -S 46

Постантибиотический эффект o Временное прекращение размножения микроорганизмов после ограниченного периода воздействия антибиотика.

Антибиотикорезистентность

Эртапенем Тигециклин Даптомицин Линезолид Телитромицин Квинупристин Цефепим Ципрофлоксацин Азтреонам Норфлоксацин Имипенем Цефотаксим Клавулановая к-та Цефуроксим Гентамицин Цефалотин Налидиксовая к-та Ампициллин Метициллин Ванкомицин Рифампицин Хлортетрациклин Стрептомицин Пенициллин G Создание антибактериальных средств…

Антибиотикорезистентность и создание новых АБП Действие и противодействие… Новый механизм резистентности Новый АБП

Механизмы резистентности бактерий 3 1 2 4

Комбинирование АБП 1. Расширение спектра действия: а) эмпирическая терапия тяжелых инфекций (возбудитель неизвестен); б) терапия смешанных инфекций. 2. Усиление антибактериальной активности. 3. Предупреждение резистентности.

Комбинирование АБП 1. Индифферентное действие 2. Синергизм 3. Антагонизм

Комбинирование АБП 1952 г. , Jawetz E. , Gunnison J. B. БЦ + БЦ = а/б действие БС + БС = а/б действие БЦ + БС = а/б действие

Нежелательные реакции 1. Аллергические реакции. 2. Местнораздражающее действие. 3. Прямая токсичность. 4. Суперинфекция (кандидоз).

Нежелательные реакции Аллергия Проявления: Кожные : крапивница, отеки, эпидермальный некролиз.

Кожные проявления

Нежелательные реакции Аллергия Проявления: Кожные: крапивница, отеки, эпидермальный некролиз. Генерализованные: анафилактический шок. Со стороны крови: эозинофилия, лейкопения, агранулоцитоз.

Нежелательные реакции Записи в историях болезни «больной не переносит антибиотики» или «аллергия на все антибиотики» . Такого не может быть!

Нежелательные реакции Аллергия Антигистаминные препараты не предотвращают развитие сенсибилизации К АБП их не следует назначать совместно с антибиотиками.

Нежелательные реакции Суперинфекции (опортунистические инфекции) В большинстве случаев количественные и качественные изменения микрофлоры клинически не проявляются и не требуют коррекции.

Суперинфекции (опортунистические инфекции) Назначение нистатина как препарата «прикрытия» у пациентов, которым проводится антибиотикотерапия как в поликлинике, так и в стационаре, является ошибочным!

Нежелательные реакции Суперинфекции (опортунистические инфекции) Чаще у пациентов, имеющих иммунокомпроментирующие факторы: • прием ГКС • лейкоз и др. онкологические заболевания, (особенно при лечении иммуносупрессантами) • СПИД; • агранулоцитоз • сахарный диабет • СКВ

Нежелательные реакции Миф: «антибиотики угнетают иммунитет» Все АБП, способные вызвать иммуносупрессию у человека, отсевают еще на стадии доклинических испытаний! Некоторые АБП (макролиды, фторхинолоны) способны оказывать иммуностимулирующее действие.

Механизмы действия АБП

Нарушение синтеза клеточной стенки - Бета-лактамы - Гликопептиды Нарушение синтеза ДНК - Хинолоны/Фторхинолоны - Метронидазол Нарушение синтеза РНК - Рифампицин ДНК 50 30 Ингибирование метаболизма фолиевой кислоты - Сульфаниламиды - Триметоприм Рибосомы 50 30 Нарушение синтеза белка (30 S) - Аминогликозиды - Тетрациклины - Оксазолидиноны Нарушение синтеза белка (50 S ) - Хлорамфеникол - Макролиды - Линкозамиды

Препараты, нарушающие синтез клеточной стенки

Синтез пептидогликана

Строение пептидогликана

Бета-лактамные антибиотики 1. Пенициллины 2. Цефалоспорины 3. Карбапенемы 4. Монобактамы

Гликопептидные антибиотики 1. Ванкомицин 2. Тейкопланин

Бета-лактамные антибиотики

Бета-лактамные антибиотики (общие свойства) 1. Схожий механизм действия. 2. Бактерицидный тип действия. 3. Низкая токсичность 4. Возможность перекрестной аллергии.

Бета-лактамы: механизм действия

Пенициллины 1. Природные (биосинтетические) пенициллины а) Препараты короткого действия • Бензилпенициллин (пенициллин G) • Феноксиметипенициллин (пенициллин V) б) Препараты пролонгированного действия • Бензатин бензилпенциллин (Бициллин-1)

Пенициллины 2. Полусинтетические пенициллины Аминопенициллины: ампициллин, амоксициллин Изоксазолины: оксациллин Карбоксипенициллины: тикарциллин Уреидопенициллины: пиперациллин

Природные пенициллины Пенициллины короткого действия

Бензилпенициллин: спектр действия Узкий, в основном Гр (+): стрептококки, энтерококки (БС), сибиреязвенная и дифтерийная палочки Гр (–): менингококки, бледная трепонема. Некоторые анаэробы: клостридии (возбудители столбняка и гангрены), пептострептококки

Бензилпенициллин: спектр действия Стафилококки и гонококки Низкая активность (большинство штаммов продуценты -лактамаз)!

Бензилпенициллин: фармакокинетика кислотоустойчивость и биодоступность приеме внутрь парентерально короткий t 1/2 минимальная биотрансформация экскреция почками (канальцевая секреция)

Феноксиметилпенициллин • кислотоустойчив; • всасывается в ЖКТ на 40 -60%, не создавая высоких концентраций в крови; • назначается 3 -4 раза в день • основные показания: тонзиллофарингит, стрептококковые инфекции кожи и мягких тканей. Бензатин феноксипенициллин (Оспен 750) • более стабилен в кислой среде ЖКТ • быстрее всасывается • влияние пищи минимально

Пенициллины пролонгированного действия (вводятся только в/м!)

Бензатин бензилпенициллин (бициллин-1, экстенциллин) продолжительность действия 7 -14 дней; показания: сифилис, стрептококковые инфекции легкой и средней тяжести, круглогодичная профилактика ревматизма.

Полусинтетические пенициллины Препарат К/у Устойчивость к -лактамазам Спектр действия ШСД УСД (Гр +) Способ введения 1. Изоксазолилпенициллины Метициллин – + (стафилококк) – + п/ентер. Оксациллин + + (стафилококк) – + п/ентер. per os – per os, п/ентер. per os – п/ентер. 2. Аминопенициллины Ампициллин + – + Амоксициллин 3. Карбоксипенициллины Тикарциллин – – + синегн. палочка 4. Уреидопенициллины Пиперациллин – – + синегн. палочка

Полусинтетические пенициллины Препарат К/у Устойчивость к -лактамазам Спектр действия ШСД УСД (Гр +) Способ введения 1. Изоксазолилпенициллины Оксациллин + + (стафилококк) – + п/ентер. per os – per os, п/ентер. per os 2. Аминопенициллины Ампициллин + Амоксициллин – +

Метициллинрезистентный S. aureus Methicillin-resistant S. aureus (MRSA) Продукция β-лактамаз Метициллин (1961 г. ) S. aureus Видоизменение мишени связывания (MRSA) Оксациллин (1962 г. )

Различия между ампициллином и амоксициллином Параметры Ампициллин Биодоступность при 40% приеме внутрь Амоксициллин 90% Влияние пищи на биодоступность в 2 раза Не влияет Уровень в мокроте Невысокий, нестабильный Высокий, стабильный Диарея часто редко Активность против: – пневмококка – H. pylori – сальмонелл – шигелл (Зонне) ++ + ++/+++ +++ +++ +

Внутрь только амоксициллин!

Ингибиторзащищенные пенициллины

Ингибиторы -лактамаз Клавулановая кислота Сульбактам Тазобактам

Ингибиторы -лактамаз Клавулановая кислота Ø бета-лактам Ø прочно связывается с β-лактамазами ингибирует их активность

Амоксициллин/клавуланат: спектр активности Ø микроорганизмы, чувствительные к аминопенициллинам Ø S. aureus, продуцирующий бета-лактамазу Ø Гр (-) бактерии, продуцирующие β-лактамазы (H. influenzae, M. catarrhalis, E. coli, Proteus spp. , Klebsiella spp. , ) Ø анаэробы (бактероиды)

Побочные эффекты пенициллинов Аллергия Диарея (ампициллин, амоксициллин) Нейротоксичность (судороги – большие дозы пенициллина) Дисбаланс ионов (большие дозы пенициллина)

Побочные эффекты пенициллинов интерстициальный нефрит (высокие дозы пенициллина G – очень редко) Неаллергическая макулопапулезная сыпь, исчезающая даже на фоне лечения, особенно при наличии вирусной инфекции (аминопенициллины)

Цефалоспорины Активность Парентеральные препараты Пероральные Устойчивость к препараты -лактамазам Гр Гр (+) (–) I поколение – Цефазолин ++ +/– Цефалексин II поколение Цефуроксим ++ аксетил + (устойчивы к -лактамазе стафилококка ) +/– (гемофильная палочка) III поколение Цефотаксим (клафоран) Цефиксим Цефтриаксон (роцефин) (супракс) Цефтазидим (фортум) + ++ Цефтибутен (цедекс) Цефоперазон (цефобид) Цефепим (максипим) + ++ IV поколение ++ ++

Цефалоспорины Активность Парентеральные препараты Гр Гр (+) (–) I поколение Устойчивость к -лактамазам – Цефазолин Цефуроксим ++ +/– ++ II поколение + (устойчивы к -лактамазе стафилококка ) +/– (гемофильная палочка) III поколение Цефотаксим (клафоран) Цефепим (максипим) + ++ IV поколение ++ ++

Цефалоспорины Ø I > III поколение – антистафилококковая активность. Ø III > I поколение – антипневмокковая активность. Ø Цефтриаксон – t 1/2 = 8 ч, двойной путь элиминации (печень и почки). Ø Цефтазидим, цефепим – антисинегнойные ЦСП. Ø Цефиксим, цефтибутен – нет активности против S. aureus. ØЦефиксим, цефтибутен – активность против S. pneumoniae ниже, чем у цефуроксима. ØЦефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефепим проходят через ГЭБ. Ø ЦСП не действуют на энтерококки (природная резистентность).

Побочные эффекты цефалоспоринов Аллергия (возможна перекрестная реакция с пенициллинами , особенно у ЦСП-I) Флебиты при в/в, инфильтраты при в/м Диарея (ЦСП, выводящиеся с желчью) Лейкопения, эозинофилия (редко) Нефротоксичность (ЦСП-I, в определенных условиях) Нейротоксичность (большие дозы ЦСП)

Карбапенемы q Имипенем/циластатин* (тиенам) q Меропенем (меронем) *Циластатин ингибирует почечный фермент дегидропептидазу-I, предотвращая образование потенциально токсичного неактивного метаболита имипенема.

Особенности механизма действия КБП ØУникальная химическая структура: • -лактамное кольцо ингибирование синтеза клеточной стенки; • карбапенемовое кольцо расширение спектра, повышение активности. ØВысокая устойчивость к -лактамазам, в том числе расширенного спектра. ØШирокий спектр антимикробного действия (но не активен в отношении внутриклеточных возбудителей).

Клинически значимая устойчивость КБП • MRSA штаммы – 100% • Энтерококки – E. faecium

Сравнение имипенема и меропенема Параметр Имипенем Меропенем Гр (+) бактерии (in vitro) ++ + Гр (–) бактерии (in vitro) + ++ Проникает через ГЭБ Выведение почками Фармакокинетика Безопасность Может вызвать судороги* *Имипенем – конкурентный антагонист ГАМК. Не вызывает судорог (можно при менингите)

Побочные эффекты карбапенемов Аллергия (возможна перекрестная реакция с пенициллинами) Нейротоксичность (имипенем – судороги) При ПН – коррекция дозы.

Гликопептидные антибиотики 1. Ванкомицин 2. Тейкопланин

Гликопептидные антибиотики Тип действия : бактерицидный Механизм действия

Спектр антимикробного действия ванкомицина Узкий Гр «+» Наибольшее практическое значение: q стафилококки, в том числе MRSA q энтерококки, в том числе E. faecium q C. difficile.

Фармакокинетика ванкомицина Øпрактически не всасывается приеме внутрь; Ø в ткани и жидкости организма проникает умеренно; Ø плохо проникает через ГЭБ (при воспалении в ликвор все же проходит); Ø экскретируется преимущественно почками (75– 90%) путем клубочковой фильтрации.

Побочные эффекты ванкомицина Синдром «красной шеи» или «синдром красного человека» (red neck or red man syndrom); Нефротоксичность Ототоксичность (вестибулярная и кохлеарная дисфункция)

Препараты, нарушающие синтез белка на рибосомах

Инициация трансляции

Элонгация

Терминация трансляции

Препараты, нарушающие синтез белка на рибосомах а) Препараты, подавляющие синтез белка на уровне 50 S субъединицы рибосом • макролиды • линкозамы • хлорамфеникол б) Препараты, подавляющие синтез белка на уровне 30 S субъединицы рибосом • аминогликозиды • тетрациклины • оксазолидиноны

Препараты, нарушающие синтез белка на рибосомах ДНК 50 30 Рибосомы 50 30 Нарушение синтеза белка (30 S) - Аминогликозиды - Тетрациклины - Оксазолидиноны Нарушение синтеза белка (50 S ) - Хлорамфеникол - Макролиды - Линкозамиды

Препараты, подавляющие синтез белка на уровне 50 S субъединицы рибосом

Maкролиды Макроциклическое лактонное кольцо Эритромицин (1952 г. ) Кларитромицин 1970 -е гг. . на фармрынке с 1991 г. Азитромицин (1983 г. )

Механизм действия макролидов o o Необратимо связываются с 50 S субъединицей рибосомы. Ингибируют пептидилтрансферазу элонгацию пептидной цепочки

Механизм действия макролидов o Блокируют транслокацию рибосомы

Maкролиды q Основные недостатки «I поколения» (эритромцина): • короткий t 1/2 • низкая биодоступность из-за нестабильности в кислой среде желудка дозы токсические эффекты.

Maкролиды q «Новые» макролиды ( «II поколение» ): • более устойчивы в кислой среде желудка • хорошо проникают в ткани и клетки, в т. ч. в фагоциты ( «тканевонаправленная» фармакокинетика), но не в ликвор! q Относительно высокая безопасность q Редкое развитие аллергии, отсутствие перекрестной аллергии с бета-лактамами

Спектр антимикробного действия УСД, преимущественно Гр «+» . Некоторые макролиды: гемофильная палочка (? ), марокселла. NB! Внутриклеточные инфекции (микоплазмы, хламидии, легионеллы). А также: дифтерия, коклюш Эрадикация H. pylori (кларитромицин).

Побочные эффекты макролидов Нарушения со стороны ЖКТ (в т. ч. мотилиноподобное действие) Холестатический гепатит Обратимая ототоксичность (при в/в введении высоких доз) Флебиты при в/в введении

Побочные эффекты макролидов q интервала QT → жизнеугрожающая желудочковая аритмия q Пилоростеноз у грудных детей

Хлорамфеникол Левомицетин (1949)

Механизм действия хлорамфеникола o Ингибирует пептидилтрансферазу элонгацию пептидной цепочки Хлорамфеникол

Хлорамфеникол: спектр антимикробного действия ШСД: Гр «+» и Гр «–» анаэробные бактерии Риккетсии Анаробные бактерии В России 50 -90% шигелл и 10% сальмонелл устойчивы к хлорамфениколу.

Хлорамфеникол Из-за серьезных побочных эффектов клиническое применение препарата ограничено. Антибиотик глубокого резерва (во многих странах не используется).

Побочные эффекты хлорамфеникола «Серый синдром» новорожденных ( «Gray baby syndrome» ) Рвота, вздутие живота, дыхательные расстройства, цианоз. В дальнейшем коллапс, гипотермия, ацидоз. Причины: а) незрелость глюкуронилтрансферазы в первые 2 -4 недели жизни недостаточное конъюгирование; б) функциональное несовершенство почечных канальцев нарушение экскреции.

Побочные эффекты хлорамфеникола Гематотоксичность (апластическая анемия 1 : 10– 40 000, летальность 100%) Нейротоксичность (психозы, периферические нейропатии) Дерматит

Хлорамфеникол: показания Ø Брюшной тиф Ø Бактериальный менингит Ø Риккетсиоз Ø Бруцеллез

Линкозамиды Линкомицин (1957 г. ) Клиндамицин (1965 г. )

Линкозамиды: механизм действия Сочетание механизмов действия макролидов и хлорамфеникола

Линкозамиды: спектр антимикробного действия • Гр «+» кокки: стафилококки, включая PRSA, но не действуют на MRSA; стрептококки • Неспорообразующие анаэробы (бактероиды).

Линкозамиды: фармакокинетика • Хорошее проникновение в желчь, кости, легкие, через плацентарный барьер и в молоко матери. • Плохое проникновение через ГЭБ. • Основной путь выведения через печень.

Побочные эффекты линкозамидов Раздражающее действие на путях введения а) диспептические расстройства (тошнота, рвота, диарея) б) флебиты при в/в введении Псевдомембранозный колит, вызванный C. difficile. Гепатотоксичность трансаминазы) (желтуха,

Препараты, подавляющие синтез белка на уровне 30 S субъединицы рибосом

Тетрациклины Тетрациклин (1953 г. ) Доксициклин (1967 г. )

Механизм действия тетрациклинов o o Связываются с 30 S субъединицей рибосомы. Ингибируют связывание аминоацил-т. РНК с аминоацильным центром, нарушая наиболее ранний этап трансляции – инициацию.

Общие свойства тетрациклинов бактериостатическое действие ШСД, но высокий уровень приобретенной резистентности перекрестная устойчивость бактерий ко всем препаратам группы высокая частота развития нежелательных реакций

Тетрациклины: спектр антимикробного действия Гр «+» палочки • листерии, сибиреязвенная палочка, P. acne Гр «–» палочки • иерсинии • H. pylori (в схемах эрадикации – тетрациклин) • гемофильная палочка • бруцеллы • холерный вибрион • возбудители чумы, туляремии

Тетрациклины: спектр антимикробного действия Спирохеты Внутриклеточные возбудители • риккетсии • хламидии • микоплазмы • легионеллы

Тетрациклины: фармакокинетика q Образуют плохорастворимые комплексоны с катионами двух- и трехвалентных металлов всасывание q Хорошо проникают в ткани и жидкости организма (но плохо проходят через ГЭБ). q Хорошо проникают в амниотическую жидкость (опасность для плода!), грудное молоко (следует отказаться от кормления грудью!).

Тетрациклины: фармакокинетика Параметры Всасывание, % Влияние пищи Экскреция t 1/2, ч Тетрациклин Доксициклин < 70 >95 – преимущественно с мочой преимущественно с желчью 6– 10 8– 24

Тетрациклины как препараты выбора ØИППП (урогенитальный хламидиоз и микоплазмоз; сифилис и гонорея – при непереносимости β-лактамов) Ø атипичная пневмония Ø язвенная болезнь (эрадикация H. pylori) Ø угревая сыпь Ø ООИ (чума, холера, сибирская язва) Ø риккетсиозы Ø зоонозы (лептоспироз, бруцеллез, туляремия)

Побочные эффекты тетрациклинов Антианаболическое действие ( синтез белков и катаболизм белков) Раздражающее действие на путях введения а) диспептические расстройства (тошнота, рвота, диарея) б) флебиты при в/в введении

Побочные эффекты тетрациклинов Отложение в костях и эмали зубов в период роста (окрашивание эмали в жёлто-коричневый цвет)

Побочные эффекты тетрациклинов Фототоксичность Гепатотоксичность Нарушение формирования костного скелета

Тетрациклины: противопоказания дети до 8 лет беременность и кормление грудью тяжелая патология печени почечная недостаточность (кроме доксициклина)

Аминогликозиды I поколение Стрептомицин (1943) Канамицин (1957) II поколение Гентамицин (1963) III поколение Тобрамицин (1962) Амикацин (1972) Нетилмицин (1975)

Механизм действия аминогликозидов o o Необратимо связываются с 30 S субъединицей рибосомы. Нарушают считывание с м. РНК образование функционально «неполноценных» белков. Аминогликозиды

Аминогликозиды: спектр антибактериального действия АМГ действуют бактерицидно. ШСД, смещенный в сторону Гр «–» Гр «+» : стафилококки Гр «–» : энтеробактерии синегнойная палочка (II, III поколения) микобактерия туберкулеза (I поколение, амикацин)

Аминогликозиды: спектр антимикробного действия Пневмококк устойчив!!! НЕ являются препаратами выбора для лечения внебольничных респираторных инфекций! Анаэробы и внутриклеточные возбудители не чувствительны.

Аминогликозиды: фармакокинетика Плохое всасывание из желудочно-кишечного тракта. Плохое проникновение в спинномозговую жидкость, бронхиальный секрет, желчь, кости, предстательную железу. Проходят через плаценту, накапливаются в эндолимфе внутреннего уха и корковом слое почек. Биотрансформации не подвергаются, выводятся в неизмененном виде путем гломерулярной фильтрации. Антибактериальная активность снижается в кислой среде (некрозы, абсцессы).

Побочные эффекты аминогликозидов Нефротоксичность Ототоксичность Миорелаксация (парестезии, мышечная слабость, остановка дыхания)

Фторхинолоны Налидиксовая кислота Ципрофлоксацин

Фторхинолоны (Ципрофлоксацин, Левофлоксацин, Моксифлоксацин) o o o Синтетические АБП Бактерицидное действие Широкий спектр действия

Механизм действия o Ингибирование бактериальных топоизомераз, необходимых для синтеза ДНК: • в Гр (–) бактериях – ДНК-гиразы • в Гр (+) бактериях – Топоизомеразы IV

Фторхинолоны: спектр антибактериального действия o Гр (+): Мокси- >Лево- >> Ципроn n o Гр (–): Ципро- =Лево- >Моксиn n n o S. aureus Streptococcus pneumoniae Enterobacteriaceae H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria sp. Pseudomonas aeruginosa – ципрофлоксацин & левофлоксацин Внутриклеточные возбудители: n n n Хламидии Легионеллы Микоплазмы

Фторхинолоны: фармакокинетика o Высокая биодоступность приеме внутрь (80 -100%): n n o Распределение: n n n o Хорошее накопление в тканях (легкие, кожа/мягкие ткани, кости, мочевой тракт) Минимальное проникновение через ГЭБ Накопление внутри клеток (в том числе фагоцитов) Биотрансформация в печени: n o Хорошая абсорбция Пища замедляет достижение пиковой концентрации В различной степени Экскреция: n Большинство – почечным путем

Побочные эффекты фторхинолонов ЖКТ: диспептические расстройства (тошнота, рвота, диарея) ЦНС: головная боль, головокружение, бессонница, возбуждение, галлюцинации (редко). Кожа: Фототоксичность

Побочные эффекты фторхинолонов ССС: увеличение интервала QT желудочковые аритмии тип «пируэт» Опорно-двигательный аппарат: артропатия, тендопатия (редко) хондротоксичность ? Противопоказание: дети до 18 лет

С Днем Победы советского народа в Великой Отечественной войне над фашистской Германией! 1941 - 1945

Фторхинолоны

Механизм действия • Ингибируя два жизненно важных фермента микробной клетки – ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушают синтез ДНК, оказывая бактерицидный эффект.

I поколение (нефторированн ые хинолоны) Налидиксовая кислота Оксолиниевая кислота Пипемидиевая II поколение «грамотрицательные» фторхинолоны Норфлоксацин (Нороксин) Ципрофлоксацин (Ципробай) Офлоксацин (Таривид) Пефлоксацин (Пефлацин) кислота III поколение «респираторные» фторхинолоны Спарфлоксацин (Спарфло) Левофлоксацин (Таваник) IV поколение «респираторные» и «антианаэробные» фторхинолоны Моксифлоксацин (Авелокс) Микробиологическая активность Enterobacteriaceae + P. aeruginosa + S. aureus MS + Низкая активность против S. pneumoniae , M. pneumoniae, Chlamydia spp. Enterobacteriaceae + P. aeruginosa (ципрофлоксацин) + S. aureus MS + Низкая активность против S. pneumoniae , M. pneumoniae, Chlamydia spp. (офлоксацин) Enterobacteriaceae + (±)P. aeruginosa + Enterobacteriaceae + P. aeruginosa + S. aureus MS + S. pneumoniae , + M. pneumoniae, Chlamydia spp S. aureus MS + S. pneumoniae + анаэробы + M. pneumoniae, Chlamydia spp. Применение при инфекциях Только мочевых Системных + мочевых

Фармакокинетика фторхинолонов Высокая биодоступность приеме внутрь Препараты Офлоксацин, Биодоступность, % 95– 100 пефлоксацин, ломефлоксацин Ципрофлоксацин Норфлоксацин 70 35– 40 Левофлоксацин 100 Спарфлоксацин 60 Моксифлоксацин 86– 89

Фармакокинетика фторхинолонов Большой объем распределения (Vd) хорошее проникновение в: – экстрацеллюлярную жидкость; – органы и ткани; Тканевые концентрации близки, равны или превышают сывороточные (за исключением, норфлоксацина). – клетки: полиморфноядерные нейтрофилы, макрофаги, альвеолярные макрофаги (концентрация в 2 -12 раз превышает внеклеточные).

Фармакокинетика фторхинолонов Низкий процент связывания с белком (10 -40%) Медленное выведение из организма назначение 2 раза в сутки § моксифлоксацин, спарфлоксацин – 1 раз в сутки, § левофлоксацин – 1 -2 раза в стуки) Биотрансформация в печени § наиболее активно – пефлоксацин; § наименее активно – офлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин; Элиминация в основном почками (за исключением пефлоксацина).

Взаимодействие фторхинолонов Фторхинолон Все фторхинолоны Ципрофлоксацин, Пефлоксацин, Норфлоксацин Препарат Эффект Антациды (Al, Mg) Сукральфат (Вентер) Образование нерастворимых и плохо всасывающихся хелатных комплексов: уменьшение абсорбции и биодоступности Метилксантины Угнетение метаболизма (теофиллин, метилксантинов в печени: кофеин) повышение концентрации теофиллина и кофеина в сыворотке крови

Взаимодействие фторхинолонов Фторхинолон Все фторхинолоны Препарат Эффект Клиндамицин Эритромицин Метронидазол Ванкомицин Пенициллины Цефалоспорины Аминогликозиды Комбинация с другими антимикробными препаратами обычно оказывает аддитивный, индифферентный, реже – синергидный или антагонистический эффект (тетрациклин, хлорамфеникол)

Показания к применению Инфекции мочевыводящих путей. Инфекции, передаваемые половым путем. Кишечные инфекции. Инфекции дыхательных путей. Хирургические инфекции. Гинекологические инфекции. Септицемия, бактериемия. Инфекции центральной нервной системы. Инфекции у пациентов с нейтропенией.

Побочные эффекты фторхинолонов Системы (%) Специфические побочные эффекты ЖКТ 2– 20 Тошнота, рвота, диарея, анорексия, боль в животе Кожа 0, 5– 3 Сыпь, эритема, зуд, крапивница, фотосенсибилизация, анафилаксия (редко) ЦНС 1– 2 Головная боль, головокружение, сонливость, спутанность сознания, бессонница, утомляемость, депрессия, тремор, беспокойство, судороги (редко) Опорнодвигательный аппарат Редко Артропатия, тендопатия, хондротоксичность ССС Редко Артериальная гипо-/гипертензия, тахикардия, синкопальное состояние. Удлинение интервала QT на ЭКГ, желудочковая тахикардия типа «пируэт» Другие Редко Гепатотоксичность, гипер-/гипогликемия Pharmacy Times, Sep 1, 2004

Побочные эффекты Нарушения со стороны ЖКТ Аллергические реакции Тошнота, рвота, боли в эпигастральной области, нарушение аппетита, диарея Кожный зуд, кожные сыпи Кожные проявления Фотодерматоз Нарушения со стороны ЦНС Головные боли, головокружения, бессонница, состояния возбуждения, очень редко судороги

Побочные эффекты Артропатии Миалгии Тендовагинит (очень редко) Тромбоцитопения При использовании Дисбактериоз (кандидоз) высоких доз и длительных курсах терапии Псевдомембранозный колит

Противопоказания Гиперчувствительность к препаратам класса хинолонов. Беременность, кормление грудью. Дети в возрасте до 18 лет. Дефицит глюкозо-6 -фосфатдегидрогеназы.

Review of Elongation of Protein Synthesis GDP + Фузидин G G GDP + P A Pi GTP G GTP P A

Gram positives: S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae, enterococci • Gram negatives: E. coli, Neisseria spp. , Hemophilus spp. , Shigella spp. • Miscellaneous: Spirochetes - Borrelia, Rickettsiae, Chlamydiae, Mycoplasma, Legionella, Pasteurella, Ehrlichia

Penicillin -Lactam-Antibiotika Quervernetzungen des Murein-Sacculus durch Muramyl-Transpeptidase katalysiert Penicilline Cephalosporine D-Ala - D-Ala Muramyl. Transpeptidase Penicillin Muramyl. Transpeptidase • bis zu 7 verschiedene "Penicillin-binding proteins" (PBP) / Bakterienspezies

5. ) Proteinsynthese - Translation "Elongation" Transpeptidierung inhibiert Chloramphenicol Spectinomycin Erythromycin Tetracyclin "Kettenabbruch" AA-t. RNA-Analog Puromycin 50 S "Elongation" Bindung der AAt. RNA an A-site inhibiert 30 S Gentamycin Kanamycin Streptomycin Fehlablesungen

Los Antibióticos Son compuestos químicos producidos por microorganismos, que inhiben o matan a otros microorganismos. Son productos naturales. Estructura de la penicilina G

Строение клеточной стенки и цитоплазматической мембраны Гр (-) бактерий

Строение пептидогликана