Антибиотики 1 ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА n Антисептики n

Антибиотики 1

ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА n Антисептики n Дезинфицирующие средства n Химиотерапевтические средства 1. Антимикробные средства • Антибиотики • Синтетические химиотерапевтические средства 2. Противоопухолевые средства 3. Противогрибковые средства 4. Противотуберкулезные средства 5. Противосифилитические средства 6. Антипротозойные средства 7. Противоглистные средства 8. Противовирусные средства 2

КЛАССИФИКАЦИЯ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ Бактерии Гр(+) Кокки Micrococc aceae Streptoco ccaceae 3 Палочки Гр(-) Кокки Corynebact Neisseri eriaceae Listeriaceae Bacillaceae Clostridiace ae Спирохеты Актиноми цеты Treponema taceae Leptospirac eae Actinamyce taceae Mycobacter iaceae Палочки Enterobacter iaceae Brucellaceae Pseudomona daceae Spirillaceae Bacteroidace ae Legionallace ae

АНТИБИОТИКИ – это вещества микробного, животного и растительного происхождения и их синтетические аналоги, избирательно подавляющие рост и жизнедеятельность микроорганизмов, грибов, простейших и злокачественных клеток 4

ИЗБИРАТЕЛЬНАЯ ТОКСИЧНОСТЬ n Три элемента в лечении инфекций Хозяин Антибиотик n Микроорганизм Идеальный химиотерапевтический препарат должен убивать или подавлять жизнедеятельность микроорганизма без повреждающего действия на клетки хозяина – избирательная токсичность 5

ИСТОРИЯ ВОПРОСА n В основе лежит явление антибиоза n П. n n n 6 Эрлих (1854 -1915) - основоположник химиотерапии - сальварсан для лечения сифилиса 1896 - Gosio - первый крист. антибиотик (микофеновая кислота) - сниж. развитие возбудителя сибирской язвы 1929 - А. Fleming - антибиоз грибка Penicillium 1940 - Florey и Chain выделили пенициллин в чистом виде - в 1946 г. все трое получили Нобелевскую премию. 1942 - З. В. Ермольева наладила пром. произв. пенициллина в СССР - удостоена Сталинской премии 1944 - С. Я. Ваксаман (США) внедрил стрептомицин. Получил нобелевскую премию. Предложил термин «Антибиотик» . Описано около 2 тыс АБ. С медицинской целью применяются 40 -60.

ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ 1. точный клинический заболевания диагноз инфекционного • знание наиболее вероятных возбудителей; 2. бактериологический диагноз с возбудителя + анализ на микроорганизма к антибиотику идентификацией чувствительность • при установленном - препараты соответствующего спектра • при неизвестном - широкого спектра ( «зонтик» ) 3. 4. 5. 7 выбор наиболее активного и наименее токсичного препарата (препараты выбора и резерва); выбор рациональных путей введения с учетом фармакокинетических особенностей (всасываемость, проницаемость через барьеры, создание нужных концентраций в очаге инфекции); оптимальные дозы и частота введения препарата • дозы, достаточные для создания в биологических жидкостях нужных БС или БЦ концентрациях • иногда ударная доза в начале;

ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ 6. раннее начало лечения – меньше возбудителей, они чувствительнее к антибиотику; 7. оптимальная продолжительность лечения • • при раннем окончании курса – рецидивы; • • иногда необходимы повторные курсы терапии; • сифилис, туберкулез – лечение месяцы и годы; клиническое улучшение – не показатель для отмены препарата; средний срок для банальных инфекций - не менее 5 и не более 10 дней. Свыше 10 дней – смена препарата для борьбы с резистентностью; 8. 9. 8 знание особенностей проявления и частоты побочных явлений, особенно в условиях нарушения распределения и выведения; рациональная комбинация АБ.

ПОКАЗАНИЯ К КОМБИНИРОВАННОМУ ПРИМЕНИЮ АНТИБИОТИКОВ n Тяжелая или генерализованная инфекция при неустановленном возбудителе; n Инфекция у больных с агранулоцитозом, иммунодефицитом при неустановленном возбудителе; n Ассоциация двух или более возбудителей и отсутствие средств, охватывающих в спектре действия все эти микроорганизмы n Наличие слабочувствительных микроорганизмов 9 штаммов

РАЦИОНАЛЬНЫЕ КОМБИНАЦИИ АБ n Оптимальной является комбинация двух бактерицидных или двух бактериостатических средств n Нецелесообразно сочетать БЦ и БС средства, т. к. имеется вероятность ослабления действия первого 10

БАКТЕРИЦИДЫ И БАКТЕРИОСТАТИКИ n Термин «Бактериостатик» применим к препарату, тормозящему рост микроорганизмов: – тетрациклины, левомицетин, макролиды; n «Бактерицид» – вызывает гибель бактерий: – пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, полимиксины. 11

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО ХИМИЧЕСКОМУ СТРОЕНИЮ n АНТИБИОТИКИ с -лактамным кольцом – – n Пенициллины Цефалоспорины Карбапенемы Монобактамы МАКРОЛИДЫ – Эритромицин, Рокситромицин (Рулид), Кларитромицин (Клацид, Клабакс, Фромилид), Джозамицин (Вильпрафен), Спирамицин (Ровамицин), Мидекамицин (Макропен) – и АЗАЛИДЫ – Азитромицин (Сумамед) n ТЕТРАЦИКЛИНЫ – Тетрациклин – Доксициклин 12

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО ХИМИЧЕСКОМУ СТРОЕНИЮ n ПРОИЗВОДНЫЕ ДИОКСИАМИНОФЕНИЛПРОПАНА n АМИНОГЛИКОЗИДЫ n ЦИКЛИЧЕСКИЕ ПОЛИПЕПТИДЫ n ЛИНКОЗАМИДЫ n ГЛИКОПЕПТИДЫ n Оксазолидиноны n Фузидиевая кислота Разные n 13 – Хлорамфеникол (Левомицетин) – Гентамицин, Амикацин (Амикин, Селемицин), Нетилмицин (Нетромицин), Стрептомицин, Канамицин – Полимиксины – Линкомицин (Медоглицин) – Клиндамицин (Клиндацин, Далацин) – Ванкомицин (Ванкоцин) – Линезолид (Зивокс) – Фузафунжин – Полиены (Амфотерицин Б)

ГРУППА ПЕНИЦИЛЛИНА n Биосинтетические пенициллины – Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка) n Непродолжительного действия – n Бензилпенициллина Na соль Продолжительного действия – – Бензатина бензиллпенициллин (Бициллин 1, Комбинированные (Бициллин 3, Бициллин 5) Бензилпенициллин прокаина Для энтерального ведения (кислотоустойчивые) – – 14 Ретарпен, Экстенциллин) Феноксиметилпенициллин Бензатина феноксиметилпенициллин (Оспен, Оспен 750)

ГРУППА ПЕНИЦИЛЛИНА n Полусинтетические пенициллины – Для парентерального введения n Антисинегнойные – Карбенициллин, Тикарциллин – Азлоциллин, Пиперациллин – Кислотоустойчивые n Антистафилококковые n Расширенного спектра действия – Оксациллин – Ампициллин – Амоксициллин (Флемоксин солютаб, Хиконцил) – Комбинации с ингибиторами лактамаз – Амоксициллин/клавуланат (Аугментин, Медоклав, Амоксиклав, Флемоклав Солютаб, Ранклав) – Тикарциллин/клавуланат (Тиментин) – Пиперациллин/тазобактам (Тазоцин) 15

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ Поколение III Поколение IV ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ Цефазолин Цефуроксим Цефотаксим Цефепим (Кефзол) (Зинацеф, Кетацеф, Аксетин) (Клафоран) (Максипим) Цефтриаксон (Роцефин) Цефоперазон (Цефобид) Цефоперазон/ сульбактам Цефтазидим ПЕРОРАЛЬНЫЕ Цефалексин Цефадроксил 16 Цефиксим (Орацеф) Цефуроским аксетил Цефаклор Цефтибутен (Супракс) (Цедакс)

КАРБАПЕНЕМЫ И МОНОБАКТАМЫ n Карбапенемы n n Меропенем (Меронем) n n Имипинем/циластатин (Тиенам) Эртапенем (Инванз) Монобактамы n 17 Азтреонам (Монобактам, Азактам)

ИЗБИРАТЕЛЬНАЯ ТОКСИЧНОСТЬ n обусловлена отличиями клетки бактерий от клетки хозяина: – строение клеточной стенки бактерий – строение ЦПМ бактерий – строение рибосом бактерий – строение ферментов, синтезирующих нуклеиновые кислоты 18

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ n АБ, угнетающие синтез бактериальной стенки – все -лактамы – ванкомицин – циклосерин n АБ, нарушающие функции клеточной мембраны – полимиксины – полиены (амфотерицин В) 19

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ n АБ, нарушающие синтез белка – действующие на 30 S субъединицу n n аминогликозиды тетрациклины – действующие на 50 S субъединицу n n n АБ, действующие на синтез нуклеиновых кислот – – – 20 левомицетин макролиды рифампицин хинолоны сульфаниламиды

КЛЕТОЧНАЯ СТЕНКА ГР(-) БАКТЕРИЙ 21 ПСП – пенициллин-связывающие протеины

АБ, ВЛИЯЮЩИЕ НА КЛЕТОЧНУЮ СТЕНКУ n Связь с ПСП; n Ингибирование реакции транспептидирования; n Тормозится синтез пептидогликана; n Активация литических энзимов; n Лизис бактерии в изотонической среде. 22

АБ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЦП МЕМБРАНУ n ЦПМ явл. барьером избирательной проницаемости и контролирует гомеостаз клеток. При ее повреждении гибель клетки; n ЦПМ бактерий более рыхлая, из нее легче вымыв. компоненты; n ЦПМ грибов содержит вместо холестерина – эргостерол; n Полимиксин избирательно действует на фосфатидилэтаноламин подобно катионным детергентам, вымывая его, после чего ЦПМ разрушается; n n 23 Полимиксины – действуют на Гр(-) бактерии; Полиены (амфотерицин В) – на грибы.

СИНТЕЗ БЕЛКА 24

СТРОЕНИЕ РИБОСОМ БАКТЕРИЙ n Рибосомы – цитоплазматические нуклеопротеиновые структуры, отвечающие за синтез белка на РНК 3 D модель матричной рибосомы (А. А. Спирин, 1998) n Они отличаются у прокариот и эукариот n Бактериальная рибосома состоит из 5 OS и 3 OS субъединиц n Рибосома млекопитающих – из 60 S и 4 OS субъединиц 25

АБ, НАРУШАЮЩИЕ СИНТЕЗ БЕЛКА n n 26 На одной из цепей ДНК синтезируется м. РНК (и. РНК) (транскрипция), явл. посредником передачи генетической информации с ДНК к месту синтеза. Она прикрепл. к 30 S субъединице рибосомы, а сборка аминокислот в полипептидную цепь происходит на 50 S. Синтез белка (трансляция) происходит на полирибосоме (комплекс м. РНК и неск. рибосом). Считывание информации с м. РНК происходит с пом. т. РНК (t)

АБ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА УРОВНЕ 30 S n n 27 Аминогликозиды – связ. со специф. рецепторным протеином (Р 12) на 30 S, блок норм. активность инициаторного комплекса обр. белка нарушение считывания м. РНк включение ошибочных аминокислот образование нефункционального белка + разрушение полисом до моносом Тетрациклины – нарушают связывание аминоацил-т. РНК с рибосомально-матричным компексом нарушается дальнейшее включение новых аминокислот в строящуюся пептидную цепь.

АБ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА УРОВНЕ 50 S n n n 28 Левомицетин – ингибирует пептидилтрансферазу нарушает включение новых аминокислот в строящуюся пептидную цепь Макролиды – влияют на образование инициаторных комплексов синтеза пептидной цепи и на аминоацилтранслокацию Линкомицин действует также, как макролиды

АБ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА СИНТЕЗ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ n Ингибирование ДНК- или РНК-полимеразы – Специфический ингибитор бактериальной РНКполимеразы – рифампицин – нарушает синтез РНК бактерий n Ингибирование ДНК-гиразы (топоизомеразы II) – фторхинолоны – нарушают процесс негативной суперспирализации ДНК, нарушая процессы транскрипции генов 29

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ БАКТЕРИЙ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ПРИРОДНАЯ ПРИОБРЕТЕННАЯ ПЕРВИЧНАЯ 30 ВТОРИЧНАЯ

БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ УСТОЙЧИВОСТИ БАКТЕРИЙ изменение мишени Ферментативная инактивация нарушение проницаемости стенки -лактамы аминогликозиды фторхинолоны активное выведение из клетки (эффлюкс) фторхинолоны макролиды тетрациклины фторхинолоны тетрациклины макролиды тетрациклины формирова ние метаболического шунта рифампин сульфаниламиды 31 сульфаниламиды

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ АНТИБИОТИКОВ, ВЫЗЫВАЮЩЕЕ УСТОЙЧИВОСТЬ n Нерациональное лечение простудных вирусных заболеваний; n Беспорядочная профилактика; n Назначение недостаточных доз или раннее прерывание курса лечения; n Чрезмерное использование сильных антибиотиков широкого спектра; n Применение антибиотиков широкого спектра в животноводстве и птицеводстве. 32

ОСЛОЖНЕНИЯ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ n Реакции гиперчувствительности (аллергические) n n 33 Токсические реакции Суперинфекции

АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ n сугубо индивидуальные реакции на аллерген (АБ). Возникновение не зависит от дозы АБ, но усиливается при ее увеличении n АР, опасные для жизни: – – – n АР, не опасные для жизни: – – – 34 анафилактический шок ангионевротический отек гортани бронхоспазм кожный зуд, крапивница, сыпи астматич. приступы отек квинке ринит, глоссит, коньюктивит эозинофилия

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ n Определение сенсибилизации к антибиотикам n n Кожная проба n Серологические реакции n 35 Анамнез Пенициллиназа

ТОКСИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ n связаны с органотропностью АБ. Степень реакции зависит то продолжительности лечения и дозы АБ n ОПАСНЫЕ ДЛЯ ЖИЗНИ (токсическое действие на кровь): – гипопластическая анемия (левомицетин, амфотерицин) – апластическая анемия (левомицетин) – гемолитическая анеимя (стрептомицин, левомицетин) – агранулоцитоз (левомицетин, ристомицин) 36

ТОКСИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ n НЕ ОПАСНЫЕ ДЛЯ ЖИЗНИ: – Нейротоксическое действие n поражения слухового нерва (мономицин, канамицин, стрептомицин) n действие на вестибулярный аппарат (стрептомицин, флоримицин, неомицин, гентамицин) n поражение зрительного нерва (стрептомицин, левомицетин, циклосерин, полимиксин) n полиневриты (стрептомицин, полимиксин, амфотерицин) n нервно-мышечный блок (аминогликозиды, полимиксин) 37

ТОКСИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ – Нефротоксическое действие n полимиксины, неомицин, мономицин, стрептомицин, цефалоридин – Гепатотоксическое действие n тетрациклин, эритромицин, рифампицин – Токсическое действие на ЖКТ (тошнота, рвота, анорексия, боли в области живота, диарея) n тетрациклины, эритромицин, фузидин – Эмбриотоксическое действие - за 3 -6 недель до родов противопоказаны: n левомицетин, тетрациклин, стрептомицин, канамицин – Канцерогенное действие – Действие на костную ткань. 38

КЛАССИФИКАЦИЯ АБ ПО СПЕКТРУ ДЕЙСТВИЯ n Воздейств. на Гр(+) прим. при системных инфекциях – биосинтетические пенициллины – карбапенемы – макролиды – фузидин – линкомицин n Воздейств. на Гр(-) прим. при системных инфекциях – стрептомицин – аминогликозиды – циклические полипептиды n Воздейств. на Гр(+) и Гр(-) при сист. инф. – полусинтетические пенициллины (ампициллин, ампиокс и тд) – цефалоспорины – рифампицин – неомицин (местно) 39 n Противопаразитарные n Противотуберкулезные – тетрациклин – левомицетин – – – рифампицин стрептомиин циклосерин n Противопротозойные n Противогрибковые n Противоопухолевые – тетрациклины – амфотерицин Б – нистатин – доксорубицин