Антибиотик-ассоциированные клостридиальные диареи и псевдомембранозный колит Сергей Сидоренко Научно-исследовательский институт детских инфекций, Санкт-Петербург Кафедра клинической фармакологии РГМУ, Москва
Значение Clostridium difficile • Грамположительный строгий анаэроб – компонент нормальной микрофлоры новорожденных, часть штаммов токсигенные • 1978 г. - установлено этиологическое значение в развитии – Антибиотик-ассоциированной диареи – Песвдомембранозного колита
Эндоскопическая картина ПМЭ
Взаимоотношения хозяин-паразит • Обнаруживается в кишечнике более чем у • 50% новорожденных Взрослые – Здоровые: 3% - 5% – Госпитализированные пациенты: 20% 30% – Факторы защиты хозяина • Колонизационная резистентность • Дефензины • Иммуноглобулины
Патогенез • Продукция цитотоксических токсинов А и В (гликозил-трансферазная активность), бактерии лишенные обоих токсинов авирулентны – Поражение митохондрий • Снижение концентрации АТФ • Повышение концентрации радикалов кислорода – Разрушение цитоскелета кишечного эпителия • Разрушение межклеточных перемычек • Гликозилирование Rho белков
CD инфекция у детей Zilberberg, MD, et al. EID, 2010
Цитотоксичность Токсин A Trp 102 2710 aa: 308 k. Da Trp 102 Токсин B 2366 aa: 270 k. Da Каталитический домен Моногликозилирование Rho протеинов Связывание с рецептором
Биологические эффекты токсинов Эффекты Токсин А Токсин В Энтерит у грызунов Да Нет Поражение толстого кишечника человека 10 -8 М 10 -9 М Цитотоксичность в культуре клеток 10 -10 М 10 -13 М
Механизм действия токсинов А и В Связывание с гликопротеиновым рецептором Моногликозилирование Rho протеинов (инактивация) Поглощение Провоспалительные цитокины Активация нервной системы Хемотаксис нейтрофлов Секреция жидкости Дисаггрегация полимеризованного актина Гибель клетки
Роль иммунитета в развитии диареи Нет клиники C. d. экспозиция Ig. G Колонизация AБ Нет рецидива Ig. G Нет Ig. G Диарея Нет Ig. G Рецидив Wilcox & Minton Lancet 2001, 357: 158 -9
Клинические проявления • Водянистая диарея – Через 1 – 2 дня или 1 – 2 месяца после инфицирования, возможно после 1 – 2 двух приемов антибиотика • Псевдомембранозный колит • Токсический мегаколон • Поражение тонкого кишечника (на фоне оперативных вмешательств)
Факторы риска Препараты • Антибиотики • Ингибиторы протонных помп • Валацикловир Характеристики пациентов • Воспалительные заболевания кишечника • Серьезные сопутствующие заболевания • Пожилой возраст • Иммунокмпрометированные • Послеродовые состояния • Гипоальбуминурия • Низкий уровень антитоксиновых антител Окружающая среда • Длительное пребывание в стационаре
Лабораторный диагноз Культура Цитотоксич ность Детекция токсина ИФА
Детекция цитотоксичности • MRC-5 He. La • intest. fibroblast • chinese hamster ovary • Vero • HEp 2 • He. La Пораженный монослой
Варианты ИФА Плашечный Индивидуальный Автоматизиро ванный Vidas CDA II
Чувствительность ИФА
Перспективные методы • ИФА скрининг – глютамат дегидрогеназа – Чувствительность 85%– 95% – Специфичность 89%– 99%. • ПЦР детекция генов токсинов
Сравнительная оценка методов Тест Ч-ть% Спть% Пол. прогн. Отр. рогноз ИФА 73 98 ПЦР в реальном времени 93 97 76 99 Культура ткани 77 97 70 98 Культура + токсигенность 100 96 68 100 Hookman P et al. 2010
Методы типирования C. difficile • Северо Американский пульс-тип 1 (North American (pulsed-field type 1 – NAP 1) • Рестрикционный анализ (restriction endonuclease analysis (REA) group BI) • ПЦР риботипирование (PCR ribotype) риботип 027 – Известно более 150 риботипов • Токсинотипирование – 24 токсинотипа
Гипервирулентный клон C. difficile Клон BI/NAP 1/027 - свойства • Продукция бинарного токсина, роль в патогенезе окончательно не установлена, сходен с одним из токсинов C. perfringens. • Продукция повышенного количества токсинов А и В, связана с делецией в регуляторной области • Риботип 027, токсинотип III • Устойчивость к фторхинолонам
CDI у детей в США Zilberberg, MD. , et al. , EID, 2010
Лечение: рекомендации IDSA Степень тяжести Клинические данные Рекомендации Первый эпизод, легкий, средней тяжести Лейкоцитоз < 15 x 109 Креатинин превышение исходного уровня менее чем в 1. 5 раза Метронидазол: 500 мг х 3 рд, внутрь 10 – 14 дней Первый эпизод, тяжелый Лейкоцитоз > 15 x 109 Креатинин превышение исходного уровня более чем в 1. 5 раза Ванкомицин, 125 мг х 4 рд. , внутрь, 10 – 14 дней Первый эпизод, тяжелый Гипотония, шок, мегаколон Ванкомицин, 500 мг х 4 рд, внутрь или назогастральный зонд + метронидазол, 500 мг, через 8 ч вв. При непроходимости ванкомицин в клизме Первый рецидив - Аналогично первому эпизоду Второй рецидив - Ванкомицин 125 мг 4 рд. , 10– 14 дней, далее 125 мг 2 рд. , неделя, затем 125 мг каждые 2 - 3 дня 2– 8 недель
Пробиотики • Ванкомицин + S. boulardii достоверное снижение частоты рецидивов (РККИ) – Фунгемия у иммунокомпрометированных пациентов – Исключить назначения в критических состояниях • Lactobacillus spp. достоверных данных нет.
Трансплантация фекалий • Донор (не из одной семьи) обследован на ВИЧ, гепатит • Суспензия из 100 – 120 г. через назогастральный зонд или через колоноскоп • Нет контролируемых исследований, низкая стандартизация
Ограниченные наблюдения • • • Рифаксимин Нитазоксанид (нитротиазолилсалициламид) Бацитрацин Тейкопланин Фузидовая кислота
Перспективы • Фидаксомицин – макроциклический антибиотик, ингибитор РНК-полимеразы – Преимущество перед ванкомицином подтверждено в РКИ [ICAAC, 2010] • Антитоксиновые моноклональные антитела • Ионообменные смолы – Колестипол, холестирамин • Токсин связывающие полимеры – Толевамер • Вакцины (токсоиды)
Скачать презентацию Антибиотик-ассоциированные клостридиальные диареи и псевдомембранозный колит Сергей Сидоренко
[Медкниги]Антибиотик-ассоциированные клостридиальные диареи и псевдомембранозный колит.ppt