АНТИБИОТИ КИ Ключевые положения Антибиотики

АНТИБИОТИ КИ

Ключевые положения • Антибиотики - самая многочисленная группа лекарственных средств, сегодня в России зарегистрировано 30 групп антибиотиков, а число препаратов - превышает 200 наименований • Мишень-рецептор антибиотиков находится не в тканях человека, а в клетке микроорганизма • Активность антибиотиков не является постоянной, обусловлено формированием резистентности что • Антибиотикорезистентность является неизбежным биологическим явлением и предотвратить ее невозможно • Антибиотикорезистентные микроорганизмы представляют опасность не только для пациента, у которого они выделены, но и для других людей

Классификация q Антибактериальные химиопрепараты § Группа пенициллинов § Группа цефалоспоринов § Группа карбопенемов § Группа монобактамов § Группа аминогликозидов § Группа хинолонов/фторхинолонов § Группа макролидов § Группа тетрациклинов § Группа линкозамидов § Группа гликопептидов § Группа сульфаниламидов и ко-тримоксазол § Группа нитрофуранов

Антибиоз (от др. -греч. ἀντι- — против, βίος — жизнь) — антагонистические отношения видов, когда один организм ограничивает возможности другого, невозможность сосуществования организмов, например из-за интоксикации одними организмами (антибиотиками, фитонцидами) среды обитания других организмов. Случай, когда негативное воздействие направлено лишь в одну сторону называется аменсализм, обоюдное негативное влияние организмов описывается термином конкуренция. Термин введён микробиологом Зельманом Ваксмэном в 1942 году. • Например: отношения молочнокислых и гнилостных бактерий.

История открытия антибиотиков: 1) И. И. Мечников, 1894 г. использовал антагонизм между энтеробактериями, вызывающими кишечные расстройства, и молочнокислыми микроорганизмами, для лечения кишечных заболеваний человека. 2)П. Эрлих и А. Бертхейм 1907 г. получили сальварсан( «спасительный мышьяк» ) активный в отношении бледной трепонемы — возбудителя сифилиса. 3) Флеминг, 1929 г. изучял стафилококков, выращивал их на питательной среде в чашках Петри. На одной из чашек вместе со стафилококками выросла колония плесневого гриба, вокруг которой стафилококки не развивались. Заинтересовавшись этим явлением, Флеминг выделил культуру гриба, определенную затем как Penicillium notatum

3)Х. Флори и Э. Чейн 1940 г. выделили пенициллин в чистом виде, установили его химическое строение и на этом основании определили, а затем и получили такие его химические производные, в которых он сохраняет длительную стабильность. 4) З. В. Ермольева 1942 г самостоятельно получила пенициллин-крустозин — первый отечественный антибиотик.

Аэробные микроорганизмы Анаэробные микроорганизмы С 6 Н 1206 + 602 ------> 6 С 02 + 6 Н 20 + 38 АТФ Глюкоза------> 2 Этанол + 2 С 02 + 2 АТФ (для грибов) Глюкоза------> 2 Молочная кислота + 2 АТФ Энергетически эффективное дыхание Менее энергетически эффективное дыхание Получают энергию путем дыхания Не растут в кислородной среде из-за отсутствия ферментов, расщепляющих токсические соединения кислорода каталаза- и супероксиддисмутаза-положительны каталаза- и супероксиддисмутаза-отрицательны Культивирование в присутствии кислорода Культивирование в герметизированных термостатах отсутствуют среды Вильсона — Блера, Китта — Тароцци

Candida albicans Pseudomonas aeruginosa облигатный аэроб Облигатный анаэроб Семейство Streptococcaceae факультативный анаэроб

Эндотоксин • • Липополисахарид Грам-отрицательных бактерий Высвобождается только при лизисе бак. клетки Экзогенный пироген Попадании в кровь(эндотоксеемия)—септический шок(повышение температуры, свёртывание крови, органная недостаточность) • Термостабильны • Менее токсичны, чем экзотоксины

Экзотоксин • Вещества, белковой природы, выделяемые Грамположительными бактериями • Быстро разрушаются под действием температуры • Более токсичны, чем эндотоксины • Подразделяют, в зависимости от «мишени» : нейротоксин-поражает клетки нервной ткани; гемолизин-разрушает эритроциты; энтеротоксинпоражает эпителий кишечника

Антибиотики, нарушающие внутриклеточный синтез белка • • • Аминогликозиды (бактерицидное д-е) Тетрациклины Макролиды Левомицетин Бактериостатическое д Фениколы -е Относятся к антибиотикам широкого спектра д-я.

Механизм действия • Макролиды: связывание с 50 s-субъединицыей рибосом, что приводит к преждевременному отщеплению растущей т. РНК-полипептидной цепочки и, в результате, к подавлению синтеза белка в рибосомах • Аминогликозиды: связывание с 30 S-субъединицей рибосом и нарушение считывания ген. кода при образовании полипептидной цепи • Тетрациклины: связывание с 30 S-субъединицей рибосомы, что ведет к нарушению переноса АК с т. РНК на пептид

Ингибиторы синтеза оболочки микробной клетки ацетилглюкозамин + ацетилмурамовая кислота (в цитоплазме) транспептидаза мукопептидный полимер, формирующий оболочку микробной клетки (на мембране)

Ингибиторы синтеза оболочки микробной стенки • • Пенициллины Цефалоспорины бета-лактамы Карбапенемы Монобактамы Обладают бактерицидным действием.

Ингибиторы синтеза оболочки микробной клетки ацетилглюкозамин + ацетилмурамовая кислота (в цитоплазме) пенициллин транспептидаза мукопептидный полимер, формирующий оболочку микробной клетки (на мембране)

Парентерального введения Длинного действия -Бензилпенициллина новокаиновая Короткого действия соль • 1. бензилпенициллина Действует 12 -18 ч натриевая соль -бициллин 1(7 -10 дн) • Действие 3 -4 часа • в/в(при тяжелых септич. -бициллин-5(1 мес) Сост), в/м, эндолюмбальн Гр+ о при менингитах+в плевральную, брюшную, с кокки(стрепто, пневмо, стафил, не продуцирующие уставную полости. пенициллиназу, Гр+палочки(воз-ль • 2. Бензилпенициллина калиевая соль дифтерии, сиб. язвы), анаэробы(кло • Не вводят стридий), актиномицеты+ Грэндолюмбально, в/в кокки(менингококки, гонококки), сир охеты(блед. трепонема, лептоспи ры, боррелии)

Энтерального введения • Феноксиметилпеници ллин • Наличие феноксиметильной группы кислотоустойч ивость • - 1. разрушаются пенициллиазой • 2. относительно узкий спектр дейсвтия

Ампициллин. Амоксициллин. • Фарм. группа - ẞ-лактамные, пенициллины, полусинтетические, пенициллиназозависимые. • Тип действия – бактерицидный • Спектр действия – широкий грам+ и грам-. • Механизм действия - нарушение синтеза клеточной стенки: 1) Связь антибиотика с пенициллинсвязывающими пептидами в мембране. 2) Блокада ф. транспептидаз. 3) Увеличение активности аутолитических ф. 4) Лизис бактериальных клеток.

Показания: заболевания ВДП, ангина, скарлатина, отит, септический эндокардит, сепсис, сифилис, гонорея, менингит, столбняк, СЯ, заболевания мочевыводящих путей, остеомиелит, смешанные инфекции, кишечные инфекции, заболевания желчевыводящих путей. Ампициллин (внутрь и в/в) Rp. : Tab. Ampicillini 0, 25 D. t. d. № 30 S. по 2 таблетке 6 раз в сутки п/п: повышенная чувствительность к пенициллину, инфекц. мононуклеоз. Осложнения: аллергические реакции, диспепсические расстройства.

Амоксициллин (толко внутрь) Rp. : Tab. Amoxicillini 0, 5 D. t. d. № 20 S. по 1 таблетке 3 раза в сутки п/п: повышенная чувствительность к пенициллину, инфекц. мононуклеоз, бронхиальная астма, сенная лихорадка, лимфолейкоз, заболевания ЖКТ в анамнезе. Осложнения: аллергические реакции, диспепсические расстройства, бессоница, возбуждение, головокружение, тахикардия, дисбактериоз.

Ампиокс • Комбинированный препарат, содержащий ампициллин и оксациллин (содержащий полусинтетические пенициллины ) • Широкого спектра: влияет на Гр+(стафилококки, пневмококки, клостридии, возб. дифтерии) • На Гр-(гонококки, кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы) Рецепт: Rp: Ampioxi 0. 25 D. t. d. n. : № 10 in caps. S: по 2 таблетке 2 раза в день

Механизм действия: • Блок. транспептидазы, затруднение образования поперечных стенок связей между Аг и АМК, => сиснтез микробной стенки. • Нарушение синтеза пентаглициновых мостиков разрывывывает целостность, во время роста и деления микроорганизмов. • Показания • Инфекции дых. путей • Ангины, халангиты, • Пиелонефрит, цистит • Сепсис, эндокардит • гонорея

Побочные эффекты: • • • Болезненность в месте инъекции Аллергические реакции Тошнота, рвота, жидкий стул Анафилактический шок Повышение температуры Противопоказания: повышенная чувствительность к антибиотикам пенициллинового ряда;

Оксациллина натриевая соль. ( Оксациллин) Фармакологическая группа: Полусинтетический пеницеллин. Химическая структура: 6 -аминопеницеллановая кислота ацилирована остатком 5 – метил -3 -фенил-изоксазо-4 -карбоновой кислоты. Механизм действия: механизм аналогичен природным пеницеллинам. Основная особенность: некоторые штаммы стафилококков вырабатывают пенициллиназу или β- лактамазу, благодаря ей они устойчивы к бензилпенициллину. Так же устойчивость к пенициллиназе сочетается со стойкостью в кислой среде желудка, в связи с чем может применяться не только внутримышечно, но и внутрь. Показания: Применяют при стафилококковой инфекции( пневмония, эндокардит, менингит, сепсис, инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов), при сифилисе, а так же при смешанных инфекциях (при наличии как чувствительных, так и устойчивых к бензилпеницеллину грамположительных макроорганизмов).

Оксациллина натриевая соль. ( Оксациллин) • Противопоказания: повышенная чувствительность к пенициллину и аллергических заболеваниях. • Побочные явления: аллергические реакции, в отдельных случаях возможны тошнота, рвота, диарея. • При выраженных побочных явлениях препарат временно или полностью прекращают; дополнительно назначая противогистаминные, глюкокортикостероиды. • Форма выпуска: таблетки по 0. 25 и о. 5 г; капсулы по 0. 25 г; • Порошок для инъекционных растворов во флаконах по 0. 25 и 0. 5 г. ( в пересчете на оксицилин) в комплекте с растворителем. • ХРАНЕНИЕ: список Б

Цефалоспорины Общие свойства: • Бактерицидное действие. • Широкий терапевтический диапазон. • Перекрестная аллергия у 5 -10% пациентов с аллергией на пенициллин. • Не действуют на энтерококки, листерии, MRSA. • Разрушаются β-лактамазами расширенного спектра. • Синергизм с аминогликозидами.

• Спектр активности В ряду от I к III поколению для цефалоспоринов характерна тенденция к расширению спектра действия и повышению уровня антимикробной активности в отношении грамотрицательных бактерий при некотором понижении активности в отношении грамположительных микроорганизмов.

Спектр активности: • Грам(+) кокки: стрептококки, стафилококки • Грам(-) кокки: гонококки и менингококки чувствительны in vitro, но клинического значения это не имеет. • Грам (-) палочки: E. coli, P. mirabilis. По активности в отношении этих возбудителей цефазолин уступает цефалоспоринам II-IV поколений. • Анаэробы: чаще всего устойчивы • . Не действует на MRSA, энтерококки, листерии, βлактамазо-продуцирующие штаммы Н. influenzae, синегнойную палочку и др.

Показания: • Стрептококковые и стафилококковые инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов. • Периоперационная антибиотикопрофилактика.

Цефалоспорины II поколения Два основных представителя: цефуроксим цефаклор

• цефуроксим более активен в отношении Streptococcus spp. и Staphylococcus spp. • Оба препарата неактивны в отношении энтерококков, MRSA и листерий. • Цефуроксим и цефаклор разрушаются БЛРС. • Псевдомонады, другие неферментирующие микроорганизмы, анаэробы группы B. fragilis устойчивы к цефалоспоринам II поколения.

Особенности • Спектр действия в отношении грамотрицательных микроорганизмов шире, чем у представителей I поколения. • Оба препарата активны в отношении Neisseria spp. , но клиническое значение имеет только активность цефуроксима в отношении гонококков.

Классификация цефалоспоринов III поколения I. П а р е н т е р а л ь н ы е : Цефотаксим Цефтриаксон Цефтазидим Цефоперазон/сульбактам II. П е р о р а л ь н ы е: Цефиксим Цефтибутен

Спектр действия Цефалоспорины III высокоэффективны в отношении грамотрицательной флоры, в том числе в отношении проблемных микроорганизмов, резистентных к другим антибиотикам (Proteus vulgaris, Serrtia marcescens). По сравнению с препаратами I и II поколения меньше действуют на грамположительные кокки, главным образом стафилококки. Однако сохранена высокая активность в отношении стрептококков, гонококков, менингококков. Из цефалоспоринов 3 поколения моксалактам и цефтизоксим проявляют наибольшую активность против анаэробных бактерий, однако они действуют слабее цефокситина, цефотетана и цефметазола. Энтерококки, хламидии, миклоплазмы не обладают чувствительностью к цефалоспоринам 3 поколения.

Фармакокинетика • Выводятся преимущественно почками, иключение составляют цефоперазон и цефтриаксон – выводятся преимущественно желчью. • В отличие от более ранних цефалоспоринов препараты 3 генерации проникают через гематоэнцефалический барьер • Проникают через плацентарный барьер • В крови частично связываются с белками плазмы

КАРБАПЕНЕМЫ • β-лактамы (ингибируют транспептидазу пептидогликана и эндогенный ингибитор муреингидролазы → нарушение синтеза клеточной стенки) • Резервные антибиотики • Ультраширокий спектр действия • Устойчивы к β-лактамазе грам «-» бактерий • Резистентны: хламидии, микоплазмы (атипичная пневмония), коринобактерии (дифтерия), микобактерии (туберкулез, лепра) Отличие Влияние на препарат почечной дегидропептидазы I поколения - ИМИПЕНЕМ разрушается, поэтому применяются вместе с ингибитором почечной дегидропептидазы - циластатином (тиенам, примаксин) II поколения – МЕРОПЕНЕМ Не влияет

Монобактамы(азтреонам) • В структуре β-лактамное кольцо • Спектр узкий: преимущественно на грамотрицательные бактерии (протей, клебсиелла и др. ) • Не действует на грамположительные, бактероиды, и другие анаэробы • Устойчив к β-лактамазам • Бактерицидный тип действия

• Механизм действия: блокирование фермента транспептидазы, участвующей в синтезе пептидогликана на заключительных стадиях его роста • Применяют при тяжелых инфекциях мочевыводящих путей, брюшной полости и малого таза, менингите, сепсисе, при неэффективности других антибактериальных средств. • Побочное действие: диспептические нарушения, кожные аллергические реакции, головная боль.