АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Пенициллины Цефалоспорины Монобактамы и карбапенемы Макролиды и азалиды Линкозамиды Аминогликрзиды Группа левомицетина Гликопротеиды
Принципы рациональной антибиотикотерапии 1. Наличие обоснованных показаний для назначения антибиотика 2. Выбор наиболее активного и наименее токсического препарата, своевременность его назначения 3. Введение оптимальных доз с оптимальной частотой с учетом тяжести болезни 4. Выбор оптимального способа введения 5. Установление длительности лечения 6. Контроль за излечением 7. Мониторинг и профилактика негативных побочных реакций 8. Решение вопроса о целесообразности комбинируемой антибиотикотерапии
АНТИБИОТИКИ Дозо-зависимые Время-зависимые Антибактериальный эффект прямо зависит от их концентрации в инфекционном очаге (высокие дозы 1 -2 раза/сутки) Эффективность зависит от промежутка времени, в течении которого концентрация в крови превышает МИК для данного возбудителя (постоянная инфузия или 3 -6 раз/сутки) Бета - лактамы Гликопептиды Макролиды Линкозамиды Аминогликозиды Фторхинолоны Метронидазол Амфотерицин В
БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ Пенициллины Цефалоспорины Карбапенемы Монобактамы азтреонам
ПЕНИЦИЛЛИНЫ
П Е Н И Ц И ЛЛ И Н Ы І. Природные (биосинтетические) пенициллины: бензилпенициллин (пенициллин G), феноксиметилпенициллин (пенициллин V), новокаиновая соль бензил пенициллина (бензилпенициллин прокаин), бициллин-1 (бензатин бензилпенициллин), бициллин-3, бициллин-5. IІ. Полусинтетические пенициллины: 1 антистафилококковые пенициллиназорезистентные пенициллины - изоксазолил-пенициллины (оксациллин, диклоксациллин, метициллин); 2 расширенного спектра - аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин. ); 3 антипсевдомонадные - карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин); 4 антипсевдомонадные - уреидопенициллины (азлоциллин, пиперациллин, сульбенициллин); 5 амидинопенициллины (мецилинам ). 6 комбинируемые с ингибиторами бета-лактамаз - "защищенные" пенициллины (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам).
Ингибиторы бета-лактамаз Клавулановая кислота Сульбактам Тазобактам
S H 2 N CH 3 T Л O N C O OH Ядро молекулы пенициллинов Л - бета-лактамное кольцо, Т - тиазолидиновое кольцо
Механизм действия пенициллинов Образуют комплексы с ферментами транс- и карбоксипептидазами, которые контролируют синтез пептидо-гликана - компонента клеточной стенки микроорганизмов
Спектр действия биосинтетических пенициллинов Грамположительные микроорганизмы Стрептококи Палочка сибирской язвы Возбудители столбняка, газовой гангрены Актиномицеты Листерии Грамотрицательные микроорганизмы Гонококи Менингококи Моракселла Возбудитель сифилиса Лептоспиры
Ориентировочные схемы введения биосинтетических пенициллинов Антибиотик Разовая доза Кратность введения путь введения Бензилпенициллина 0, 5 -2 млн ЕД (до 10 Каждые 4 -6 часов натриевая соль, млн. ) (каждые 6 часов) в/м, в/в Бензатин бензилпенициллин (бициллин-1), в/м 0, 3 -0, 6 млн ЕД 1, 2 млн ЕД 1 раз/неделю 1 раз/2 неделю Бициллин-3, в/м 0, 6 млн ЕД 1 раз/неделю Бициллин-5, в/м 1, 5 млн ЕД 1 раз/месяц
ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИМЕНЕНИИ БИОСИНТЕТИЧЕСКИХ ПЕНИЦИЛЛИНОВ Аллергические реакции (10%) Эндотоксический шок Нарушения электролитного баланса Нейротоксические реакции (при применении больших доз) - энцефалопатия (гиперрефлексия, судороги, галлюцинации, кома) Суточная доза БП при интратекальном введении не должна превышать 10000 ЕД (5000 ЕД - у детей) Интерстициальный нефрит
Оксациллин Антистафилококовый пенициллиназорезистентный полусинтетический пенициллин, кислотостойкий Назначают: в/м, в/в, внутрь по 3 -6 -8 г/сутки (в 4 приема или инъекции)
Спектр действия аминопенициллинов (ампициллина, амоксициллина). широкий, разрушаются бета-лактамазами Влияют на: стрептококки, палочку инфлюэнци, возбудителя коклюша, гонококки, менингококки, протей, кишечную палочку, сальмонеллы, шигеллы
Отличия ампициллина и амоксициллина Параметры Ампицилин Активность относительно ++ - пневмококов + - H. pylori ++/+++ - сальмонел +++ - шигел Биодоступность при 40 % приеме per os Влияние еды на Уменшает в 2 раза биодоступность невысокий Уровень в мокроте высокий Уровень в моче часто Появление диареи Амоксицилин +++ +++ + 90 % не влияет высокий очень высокий редко
Показания к применению амоксициллина Локализация инфекции Препарат выбора Дыхательные пути Острый средний отит Острый фарингит Бактериальный синусит Хронический бронхит Острый бронхит Внебольничная пневмония легкого и среднетяжелого течения Почки и мочевыводящие пути Острый пиелонефрит Хронический пиелонефрит Острый цистит Бактериурия у детей и Острый простатит беременных женщин Гонорея Пищеварительный тракт Другая патология Альтернативный препарат Холангит, холецистит Брюшной тиф Борелиоз Лептоспироз
Ампиокс (ампициллин+оксациллин)
КОСВЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИХ ПЕНИЦИЛИНОВ Раздражение слизистой оболочки пищеварительного тракта (диарея) Дисбактериоз Суперинфекция (колонизация кишечника грибами Candida, энтерококками, синегнойной палочкой, клостридиями) Болезненость в месте инъекции, асептическое воспаление, флебиты Аллергические реакции Гранулоцитопения (оксацилин) Замедление агрегации тромбоцитов (ампицилин) Нарушение функции печени Энцефалопатия (при применении больших доз)
Уназин (ампициллин/сульбактам)
Ингибитор-защищенные ("экранированные", "защищенные") пенициллины Амоксициллин/клавуланат (амоксиклав, аугментин, энханцин) Ампициллин/сульбактам (сультамициллин, уназин) Тикарциллин/клавуланат (тиментин) Пиперациллин/тазобактам
ЦЕФАЛОСПОРИНЫ
S H 2 N Л Д O N CH 2 O CO CH 3 C O OH Строение цефалоспоринов Л – бета-лактамное кольцо, Д – дигидротиазиновое кольцо
Классификация цефалоспоринов П у т ь введення П о к о л е н и е ц е ф а л о с п о р и н о в ы х а н т и б и о т и к о в первое второе третье Иньекцион Цефалоридин ный Цефадроксил* Цефазолин* Цефалексин* Цефрадин* Цефамандол* Цефокситин * Цефуроксим* Цефотаксим* Цефпиром* Цефтриаксон* Цефепим* Цефоперазон* Цефтазидим* Внутрь Цефуроксим Цефиксим * аксетил* Цефтибутен * Цефаклор * Цефалексин * Цефадроксил* четвертое -
Цефалоспорины I поколение – цефазолин Грам (+) II поколение – цефуроксим III поколение – цефотаксим, цефтриаксон, – цефтазидим, цефоперазон Грам (-) IV поколение – цефепим Цефоперазон/сульбактам
Показания для применения цефалоспоринов I - II поколения § Периоперационная профилактика в хирургии Цефазолин § Доказанные или предполагаемые стафилококковые инфекции при невысоком риске MRSA § (катетер-ассоциированный сепсис, эндокардит, мастит, инфекции кожи и мягких тканей, костей и суставов) Цефуроксим • Не тяжелые внебольничные инфекции кожи и мягких тканей, дыхательных и мочевыводящих путей Не назначать при госпитальных инфекциях !
Цефалоспорины III поколения Цефотаксим Цефтриаксон Цефтазидим Цефоперазон Высокая активность против пневмококков и Грам(-) Высокая активность против P. aeruginosa и Грам(-) Тяжелые внебольничные инфекции Тяжелые госпитальные инфекции различной локализации при подтвержденной или вероятной этиологической роли P. aeruginosa различной локализации Не применять при госпитальных инфекциях Фебрильная нейтропения Рост резистентности госпитальных штаммов Грам(-) бактерий (БЛРС)
Цефалоспорины IV поколения Цефепим • В отношении Гр (+) сходен с цефалоспоринами I – II • В отношении Гр (-) сходен с цефалоспоринами III • Сохраняет эффективность против некоторых резистентных к ЦС III энтеробактерий • Активен против P. aeruginosa (= цефтазидиму) Режим дозирования: 2 г в сутки на 2 -3 введения
Цефазолин-натрий (Ц I)
Цезолин (Цефазолин, Ц I)
Цефалексин ( Ц I)
Зиннат (цефуроксим, Ц II)
Цефотаксим (Ц III)
Клафоран (цефотаксим, Ц III)
Цефобид (цефоперазон, Ц III)
Антимикробный спектр цефалоспоринов Поколение Активность цефалоспоринов относительно Грам + бактерий Стойкость к беталактамазам Грам - бактерий стафил Грам - ококов бактерий І +++ +/- ++ - ІІ ++ +/- ІІІ + +++ + + ІV ++ ++ ++
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ Раздражение слизистой оболочки пищеварительного тракта, инфильтраты при введении в мышцы, флебиты при введении в вену Дисбактериоз, суперинфекция Аллергические реакции, в том числе перекрестная аллергия с пенициллинами Гранулоцитопения (при лечении свыше 2 недель) Геморрагии (угнетение синтеза факторов свертывания крови в печени) - цефалоспорины ІІІ Нефротоксичность (накопление в клетках эпителия почечных канальцев) Энцефалопатия (гиперрефлексия, судороги, кома)
Цефалоспорины не желательно комбинировать с другими нефротоксическими препаратами (аминогликозидами) нельзя комбинировать с петлевыми диуретиками (фуросемид, кислота этакриновая)
МОНОБАКТАМЫ И КАРБАПЕНЕМЫ
Монобактамы Азтреонам Спектр действия – грамотрицательные бактерии, в том числе кишечная палочка, клебсиеллы, протей, синегнойная палочка (активность приравнивается к активности цефалоспоринов ІІІ генерации) Используют: внутрь (всасывается 20%), в/м, в/в Показания: сепсис, инфекции сечовиводящих путей, мягких тканей, менингит и др. (часто в комбинации из аминогликозидами, клиндамицином, метронидазолом, ванкомицином)
Карбапенемы (тиенамицины) Тиенам (имипенем + циластатин) Меропенем Наиболее широкий спектр антибактериального действия – большинство аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе те, которые вырабатывают бета-лактамазы
Современное значение карбапенемов n Эмпирическая терапия в ОРИТ – Тяжелый сепсис, НПивл (APACHE >15 баллов) – Панкреонекроз – Посттравматический и послеоперационный менингит (меропенем) n Этиотропная терапия – Гр (-) бактерии, продуценты БЛРС (Klebsiella spp. , Enterobacter) – Acinetobacter spp. – P. aeruginosa, устойчивые к ЦС III—IV n Устойчивы к карбапенемам – – – MRSA Enterococcus faecium Stenotrophomonas maltophilia Гр(-) бактерии, продуцирующие металло-беталактамазы P. Aeruginosa – 40%
КАРБАПЕНЕМЫ Имипенем более активен против энтерококков и стафилококков Клинического значения не имеет Меропенем более активен в отношении P. aeruginosa и Burkholderia cepacia Клинически значимое преимущество Особые показания: Режим дозирования: 0, 5 -1 г в 3 -4 введения Менингит P. aeruginosa Режим дозирования: г в 3 -4 введения 1
КАРБАПЕНЕМЫ: ЭРТАПЕНЕМ Не Антипсевдомонадный карбапенем P. aeruginosa и Acinetobacter природно устойчивы Активность против Грам(+), Enterobacteriaceae и анаэробов сходна с имипенемом Позиционирование: Тяжелые внебольничные и ранние послеоперационные нозокомиальные инфекции вызванные Enterobacteriaceae - продуцентами БЛРС Режим дозирования: 1 г 1 раз в сутки
Их структура включает макроциклическое лактонное кольцо МАКРОЛИДЫ И АЗАЛИДЫ
КЛАССИФИКАЦИЯ МАКРОЛИДОВ І. Природные соединения: еритромицин, олеандомицин, спирамицин, джозамицин (йозамицин), мидекамицин. ІІ. Полусинтетические соединения : рокситромицин, кларитромицин, флуритромицин, диритромицин, миокамицин, рокитамицин. III. Азалиды (в лактонное кольцо введен атом азота): азитромицин.
МАКРОЛИДЫ Антибиотики этой группы в основе своей молекулы содержат макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами
ЭРИТРОМИЦИН
МАКРОПЕН (МИДЕКАМИЦИН)
СУМАМЕД (АЗИТРОМИЦИН)
СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ МАКРОЛИДОВ И АЗАЛИДОВ cтафило-, стрепто-, гоно-, анаэробные кокки энтеробактерии H. influenzae (кларитромицин, азитромицин) внутриклеточно размещенные возбудители (штаммы Helicobacter, Chlamydia, Legionellа, M. pneumoniae, U. urealyticum и др. )
ФАРМАКОКИНЕТИКА МАКРОЛИДОВ Быстро и полно прникают в ткани (через ГЭБ не проникают) Соотношение ткани / кровь: Эритромицин – (5 -10) : 1 Азитромицин – (100 -500) : 1 Внутри фагоцитирующих клеток их концентрация в 13 -20 раз превышает концентрацию в плазме крови, накапливаются в очаге воспаления – парадокс макролидов
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МАКРОЛИДОВ И АЗАЛИДОВ ЛОР-инфекции, верхних и нижних дыхательных путей, гинекологические инфекции, кожи и мягких тканей; язвенная болезнь; дифтерия, коклюш; гонорея; сифилис; брюшной тиф (азитромицин); зоонозные инфекции Препараты выбора: при микоплазменной, хламидийной, легионелезной пневмонии
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ МАКРОЛИДОВ Диспепсические расстройства, дисбактериоз, суперинфекция Холестаз, холестатическая желтуха (эритромицин) Угнетение активности ферментов микросом печени (эритромицин, олеандомицин нельзя комбинировать с теофиллином, алкалоидами спорыньи пурпурной, карбамазепином) Быстрое развитие резистентности в процессе лечения
ЛИНКОЗАМИДЫ
ЛИНКОЗАМИДЫ Линкомицин Клиндамицин Спектр действия: грамположительные аэробные кокки, грамположительные и грамотрицательные анаеробы Проникают во все ткани (через ГЕБ не проходят) в т. ч. внутриклеточно Применение: при тяжелых инфекциях, вызваныих анаеробными возбудителями Тяжелые побочные эффекты
Линкозамиды Клиндамицин превосходит Линкомицин по уровню антибактериальной активности и биодоступности n Спектр активности: – Грам(+) (кроме MRSA и энтерококков), – анаэробы (устойчивость Bacteroides spp. 15 -30%) n Показания: – – Нетяжелые стафилококковые и стрептококковые инфекции Некротизирующие инфекции мягких тканей Инфекции костей и суставов В сочетании с бета-лактамами при абдоминальных инфекциях и легочных нагноениях (эмпиема, абсцесс)
ЛИНКОМИЦИНА ГИДРОХЛОРИД
ДАЛАЦИН С (КЛИНДАМИЦИНА ГИДРОХЛОРИД)
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЛИНКОЗАМИДОВ Псевдомебранозный колит Лейкопения Поражение печени Аллергические реакции
Их структурной основой являются 4 конденсированных 6 -членных цикла ТЕТРАЦИКЛИНЫ
ТЕТРАЦИКЛИНЫ 1. Природные – биосинтетические: хлортетрациклины, окситетрациклин, деметилхлортетрациклин. 2. Полусинтетические – доксициклин (вибрамицин), метациклин (рондомицин), миноциклин.
Показания к применению тетрациклинов Препарат первого выбора Бруцеллез (в комбинации со стрептомицином) Холера Микоплазменная пневмония Риккетсиозы: - сыпной тиф - клещевая пятнастая лихорадка скалистых гор - везикулярный риккетсиоз - лихорадка Ку Поворотный тиф Туляремия Пситакоз Венерическая лимфогранулема Трахома Хламидийний сальпингит неспецифический уретрит Шанкройд Подмышечная лимфогранулема Мелиойдоз Воспаление сальных желез (акне) Тропическая спру Альтернативный препарат Острые и хронические бронхиты Инфекции желчных путей Синусит Бубонная форма чумы Гонорея Сифилис Фрамбезия Актиномикоз Сибирка Лептоспироз Менингит, вызванный гемофильной палочкой. Носительство менингококков (только миноциклин) Дизентерия, вызванная шигелами Иерсиниозний энтероколит Болезнь Содоку (болезнь укуса крысы) Болезнь Уипла Молниеносная трехдневная малярия (вместе с хинином)
СХЕМЫ НАЗНАЧЕНИЯ ТЕТРАЦИКЛИНОВ Тетрациклин – по 0, 25 -0, 5 г 4 раза в сутки Метациклин – по 0, 3 -0, 6 г 2 раза в сутки Доксициклин – 0, 2 г (1 -й день), по 0, 1 г (последующие дни) 1 раз в сутки
Влияние разных препаратов на фармакокинетику доксициклина при их комбинированном применении Препараты Результат взаимодействия Этанол Антациды Торможение всасывания Снижение всасывания Железосодержащие препараты Противоэпиллептические средства Теофиллин Рифампицин Уменьшение всасывания Уменьшение Т ½ Фармакокинетическое взаимодействие отсутствует Увеличение скорости выведения
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ТЕТРАЦИКЛИНОВ Диспепсические расстройства, стоматит, глоссит, эзофагит, прурит и др. ). Дисбактериоз и суперинфекция грибами Candida, протеем, псевдомонадами либо стафилококками. Фотодерматозы. Гепатотоксичность. Поглощение тканями костей и зубов плода и детей: гипоплазия дентальной эмали, нарушение формирования зубов, склонность к кариесу. Антианаболическое действие, поражение почек (при использовании препаратов тетрациклинов, которые долго сохраняются, применении больших доз). Тетрациклины противопоказаны детям до 8 лет, при беременности, заболеваннях печени, почечной недостаточности, миастении.
Содержат в молекуле аминосахара АМИНОГЛИКОЗИДЫ
АМИНОГЛИКОЗИДЫ І поколение: стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин. ІІ поколение: гентамицин (гарамицин), тобрамицин, сизомицин. ІІІ поколение: нетилмицин (нетромицин), амикацин.
СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ АМИНОГЛИКОЗИДОВ широкий грамотрицательные бактерии (кишечная палочка, сальмонеллы, клебсиеллы, особенно K. рneumoniae, протей, иерсинии, бруцеллы, кампилобактеры, геликобактеры, серации, шигеллы), некоторые грамположительные микроорганизмы, в особенности стафилококки, которые резистентны к другим антибиотикам.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АМИНОГЛИКОЗИДОВ на начальной стадии инфекционных процессов неизвестной этиологии при их тяжелом протекании (в сочетании с беталактамами); при значительном гнойно-воспалительном компоненте тяжелых инфекций (перитонит, сепсис, медиастинит, абсцессы и флегмоны мягких тканей); при обострении хронических гнойно-воспалительных заболеваний, в том числе при вторичном иммунодефиците; на ранней стадии развития вторичных бактериальных менингитов; при бактериальном эндокардите; инфекции мочевыводящих путей; для профилактики послеоперационных гнойных осложнений (в сочетании с бета-лактамними антибиотиками, метронидазолом или другими антианаэробными препаратами); при инфекциях кожи и подкожной клетчатки при ожогах.
Концентрация аминогликозидов в крови не должна превышать: Амикацин, канамицин – 35 -40 мкг/мл Гентамицин, тобрамицин – 10 -12 мкг/мл
ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИМЕНЕНИИ АМИНОГЛИКОЗИДОВ Ототоксичность Нефротоксичность Нейротоксичность За степенью возростания токсичности нетилмицин < гентамицин < тобрамицин < амикацин < неомицин < стрептомицин < мономицин < канамицин Лейко-, тромбоцитопения, геморрагии, гемолиз Аллергические реакции
ГРУППА ЛЕВОМИЦЕТИНА
ЛЕВОМИЦЕТИН Левомицетин (хлорамфеникол) обладает широким спектром действия, в который входят грамположительные и грамотрицательные бактерии, в том числе семейство кишечных бактерий, палочки инфлюэнцы, а также риккетсии, хламидии, возбудители бруцеллеза, туляремии. К левомицетину мало или совсем нечувствительны кислотоустойчивые микобактерии, синегнойная палочка, протеи, простейшие.
МЕХАНИЗМ ПРОТИВОМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ связан с влиянием левомицетина на рибосомы и угнетением синтеза белка. Он также ингибирует пептидилтрансферазу. Проявляются эти влияния в основном бактериостатическим эффектом. Привыкание микроорганизмов к левомицетину развивается относительно медленно.
ХЛОРАМФЕНИКОЛ – ЛЕВОМИЦЕТИН Показания: менингит, брюшной тиф, паратиф, бруцелез, туляремия Побочное действие: Гипохромная и апластическая анемия Гранулоцитопения, тромбоцитопения «Серый синдром плода» Дисбактериоз, суперинфекция
ГЛИКОПЕПТИДЫ
ГЛИКОПЕПТИДЫ Ванкомицин Спектр активности: резистентные Гр (+) MRSA, ARE анаэробы (+ Clostridium difficile) Недостатки: Медленное бактерицидное действие Низкие концентрации в тканях, ликворе Субклиническая эффективность (ИЭ) Рецидивы инфекции Переносимость и токсичность Резистентные энтерококки Стафилококки со сниженной чувствительностью Документированный неуспех терапии Режим дозирования: 30 -40 мг/кг/сут, не более 2 г/сут через 12 часов, продолжительность введения не менее 1 часа.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ВАНКОМИЦИНА Гипотония Анафилаксия Псевдомембранозный колит Кожные реакции Лекарственная лихорадка Флебиты Нефротоксичность Ототоксичность Red-neck / red-man syndrome (синдром красной шеи ) Обусловлен выбросом гистамина при быстром введении ванкомицина. Не является показанием для отмены препарата. Профилактика: Антигистаминные препараты перед введением Медленное, дробное введение Использование очищенных препаратов Коррекция гиповолемии, сердечной недостаточности Избегать комбинаций с нефро- или ототоксичными препаратами Желательно мониторирование концентрации в крови
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ !
Скачать презентацию АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Пенициллины Цефалоспорины Монобактамы
АНТИБИОТИКИ.pptx