Антагонисты кальция
Блокаторы кальциевых каналов • Тонус сосудов определяется уровнем Ca 2+ в цитоплазме • Стимуляция α 1 -адренорецепторов вызывает высвобождение Ca 2+ из саркоплазматического ретикулума через 1, 4, 5 -P 3 (IP 3) каналы • Активация рецептор-зависимых каналов dдеполяризация Ca 2+ каналы (L-тип) вход Ca 2+ в клетку • Блокаторы кальциевых каналов блокируют L- тип Са-каналов и вызывает вазодилатацию
Кальциевые каналы • Транссарколеммальные потенциал-зависимые рецептор-зависимые • Внутриклеточные
Основные типы кальциевых каналов: u Вольтаж-зависимые (L, N, O, P, Q, R, T) Рецептор зависимые Чувствительные к Са депо
Регуляция уровня внутриклеточного С
Современная номенклатура кальциевых каналов Канал Ст. название локализация антагонисты Ф-ция Ca. V 1. 1 L Поперечные тубулы скелетных мышц Дигидроперидины, фенилалкиламины, бензодиазепины Сопряжение возбуждения и сокращения Ca. V 1. 2 L Кардиомиоциты, эндокринные клетки, нейрональныфе клетки и проксимальные дендриты Дигидроперидины, фенилалкиламины, бензодиазепины То же +регуляция транскрипции, секреция гормонов и синаптическая интеграция Ca. V 1. 3 L эндокринные клетки, нейрональныфе клетки и дендриты Дигидроперидины, фенилалкиламины, бензодиазепины регуляция транскрипции, секреция гормонов и синаптическая интеграция Ca. V 1. 4 L Сетчатка Не установлено Передача сигнала от палочек и биполярных клеток Ca. V 2. 1 P/Q Нервные окончания и дендриты ω-агатоксин IVA Передача нервного сигнала Ca. V 2. 2 N Нервные окончания и дендриты ω-CTx GVIA Передача нервного сигнала Ca. V 2. 3 R нейрональныфе клетки и дендриты SNX-482 Передача нервного сигнала Ca. V 3. 1 T нейрональныфе клетки и дендриты, кардиомиоциты - Пейсмекерная активность Передача нервного сигнала Ca. V 3. 2 T нейрональныфе клетки и дендриты, кардиомиоциты - Пейсмекерная активность Передача нервного сигнала Ca. V 3. 3 T нейрональныфе клетки и дендриты - Пейсмекерная активность Передача нервного сигнала
Современная номенклатура кальциевых каналов Канал Ст. назван. локализация антагонисты Ф-ция Ca. V 1. 1 L Поперечные тубулы скелетных мышц Дигидроперидины, фенилалкиламины, бензодиазепины Сопряжение возбуждения и сокращения Ca. V 1. 2 L Кардиомиоциты, гладкомышечные Дигидроперидины, клетки, эндокринные фенилалкиламины, клетки, бензодиазепины нейрональныфе клетки и проксимальные дендриты То же, + распространение сигнала в синусовом и av-узлах, регуляция транскрипции, секреция гормонов и синаптическая интеграция Ca. V 1. 3 L эндокринные клетки, нейрональныфе клетки Дигидроперидины, и дендриты, фенилалкиламины, сенсорные, бензодиазепины Кардиомиоциты, гладкомышечные клетки регуляция транскрипции, секреция гормонов и синаптическая интеграция, контроль ЧСС и avпроводимости
Транссарколеммальные потенциал-зависимые кальциевые каналы Вход Са++ в клетку в ответ на деполяризацию мембраны участвует в процессах » Сокращения/расслабления » Секреции » Передачи сигнала по нервным волокнам » Экспрессии генов
Антагониты кальция ПД Норадреналин Ca 2+ (–) Клеточная мембраза Рецептор РЗКК ВЗКК Ca 2+ Саркоплазма ПД – потенциал действия ВЗКК – вольтаж-зависимые Са каналы РЗКК – рецептор-зависимые Са каналы
Са каналы гладкомышечных клеток Adapted from Opie LH, Heart Physiology, from Cell to Circulation. Lippincott Williams & Wilkins, 2004
b 1 агонист Вагус , Ca 2+ M b 1 рецептор Gs AЦ Gi киназа АТФ ц. АМФ Ca 2+ ЧСС Сократимость Проводимость
Препараты, влияющие на кальциевые каналы Блокаторы кальциевых каналов Блокаторы каналов L типа Блокаторы каналов типа NPQR Блокаторы каналов Т типа • Верапамил • Габапентин • Пимозид • Дилтиазем • Мибефрадил • Нифедипин • Противоэпилептические препараты • Фенитоин 12
Блокаторы кальциевых каналов • Блокада медленных кальциевых каналов L-типа – Удлиняют деполяризацию • ↑ ширины QRS – Блокируют SA и AV проводимость – вазодилататоры – церебропротекторы
СХЕМАТИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА Са++-КАНАЛОВ Состоят из 5 субъединиц
СХЕМА СТРУКТУРЫ 1 -СУБЪЕДИНИЦЫ локус активации селективности локус потенциал локус инактивации взаимодействия чувствительный возбуждения и сокращения локус
Различия в механизмах действия АК Вольтаж независимые домены связывания (клетки проводящей системы) +20 m. V 80 1 1 2 Дилтиазем Верапамил Вольтаж зависимый домен (гладкомышечные клетки) +20 30 80 m. V 1 1 2 Нифедипин
1 C субьединица Ca 2+каналов L типа I III IV Out In III 5 6 IV III IV II I
Классификация антагонистов кальция H 3 C 0 CH 3 CH C 0 CH 2 C H 3 C CH 3 N CH 2 0 CH 2 CH 3 Фенилалкиламины: верапамил NO 2 CH 3 S 0 H 3 C 0 C CH 2 0 C N H 3 C N H CH 3 Дигидропиридины: CH 2 N CH 3 0 0 CH 3 нифедипин, фелодипин, амлодипин, C CH 3 0 Бензотидизины: дилтиазем
ТКАНЕВАЯ СПЕЦИФИЧНОСТЬ
ТКАНЕВАЯ СПЕЦИФИЧНОСТЬ Блокаторы кальциевых каналов // А. Е. Карелов, МАПО, Санкт 20
Влияние АК на сердечнососудистую систему Дегидропередины Тонус периферических сосудов Тонус коронарных сосудов ЧСС Сократимость миокарда 0 Проводимость миокарда 0 Фенилалкиламины Бензодиазепины
Антагониты кальция Препарат Доза Метаболизм Верапамил 80 120 мг 3 4 р/сут SR: 180 480 мг/сут Печень Дилтиазем 30 90 мг 3 4 р/сут CD: 120 480 мг/сут 60% Печень 40% Почки Нифедипин 10 30 мг 4 р/сут XL: 90 мг/сут Печень Амлодипин 2. 5 10 мг/сут Печень Фелодипин 2. 5 10 мг/сут Печень Никардипин 20 40 мг 3 р/сут SR: 30 60 мг 2 р/сут Печень *SR, CD, XL are long acting preparations
Фармакокинетика антагонистов кальция Препарат Абсорбция (%) Биодоступность (%) Связь с белками (%) Время полувыведения, ч Верапамил >90 10 -35 83 -92 2. 8 -6. 3* Дилтиазем >90 41 -67 77 -80 3. 5 -7 Нифедипин >90 45 -86 92 -98 1. 9 -5. 8 35 >95 2 -4 15 -24 >95 8 -9 20 >99 11 -16 64 -90 97 -99 30 -50 Никардипин Исрадипин Фелодипин Амлодипин -100 >90
Дигидропиридиновые антагонисты кальция Препарат Торговые названия Нифедипин Адалат Второе поколение Амлодипин Фелодипин Нимодипин Норваск Плендил Номотоп Третье поколение Клевидипин Первое поколение Whiting RL, et al. Angiology. 1990; 41: 987 991.
Грейпфрутовый сок и антагонисты кальция • Взаимодействие обнаружено также и для • Нифедипина • Нисолдипина • Верапамила
Грейпфрутовый сок и фелодипин: концентрация в плазме 5 мг + сок 5 мг D. G. Bailey, et al. ; Br J Clin Pharmacol 1998, 46: 101 -110
Дилтиазем - показания 1. Гипертония: предпочтителен у следующих групп больных: – Диабет и высокий риск осложнений (NORDIL, 2003)3 – Астма – Афро-американцы 3 Saseen JJ, Mac. Laughlin EJ, Westfall JM. Treatment of uncomplicated hypertension: are ACE inhibitors and calcium channel blockers as effective as diuretics and beta blockers? J Am Board Fam Pract 2003; 289: 2073 2082.
Диалтиазем показания 2. Стенокардия – Как альтернатива бета-блокаторам • • – Увеличение доставки кислорода • • – Астма Вариантная стенокардия ↑ коронарный кровоток ↑ регионарный кровоток Уменьшение потребности в кислороде • • • ↓ ЧСС ↓ сократимость ↓ постнагрузка
Дилтиазем, показания 3. Суправентрикулярные нарушения ритма 3. Антиаритмик IV класса – ↓ SA/AV автоматизм – ↓ AV рефрактерный период – Купирование и поддерживающая терапия при : • Мерцательной аритмии • Наджелудочковой тахикардии
Лекарственные взаимодействия дилтиазема • Фармакокинетика – CYP 3 A 4 субстрат – CYP 3 A 4 ингибитор • Фармакодинамика
Лекарственные взаимодействия дилтиазема Препарат ФК ФД Амиодарон 3 A 4 субстрат и ингибитор Усиление эффекта Метопролол, пропранолол 3 A 4 субстраты Отрицательный интотропный, AV блокада, гипотония Опиоиды 3 A 4 субстраты Гипотензия
Верапамил • Метаболизируется цитохромом 3 А 4 и 3 А 5 • Имеет активные метаболиты • Хорошо абсорбируется из ЖКТ (около 90%) и обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови. • Уровень может возрастать при совместном приеме с цефтриаксоном, клиндамицином, кетоконазолом, и уменьшаться приеме с диклофенаком и рифампицином.
Исследование INVEST INternational VErapamil SR/Trandolapril N = 22, 576 с АГ и ИБС 25 Общая смертность, ИМ, инсульт 20 % 15 10 5 0 0 6 12 Время (мес) 18 24 верапамил 30 36 42 48 54 60 Без верапамила Pepine CJ et al. JAMA. 2003; 290: 2805 16.
INVEST Исходы у пациентов, вошедших в исследование без диабета Относительный риск и 95% доверительный интервал Исход АК+ n=8101 N (%) Впервые выявленный 569 (7. 03) диабет Смерть или впервые выявленный диабет 1050 (12. 97) Первое осложнение или впервые выявленный 1185 (14. 63) диабет АК n=8082 N (%) 665 (8. 23) 1177 (14. 57) 1313 (16. 25) 1. 0 1. 2 0. 80 Верапамил Атенолол+ди SR+транда уретик лоприл лучше n= количество пациентов без диабета в начале исследования
Показания для внутривенных антагонистов кальция Суправентрикулярные нарушения ритма
Контроль ритма у больных МА в неотложных случаях: показано использование верапамила внутривенно (5 мг внутривенно, затем 80 -360 в сутки) Преимущества у лиц с АГ, ОКС, ХОБЛ
Антагонисты кальция при АГ Исследование n Препарат Больные Результат АГ 60% всех событий STONE 1, 632 Нифедипин vs плацебо SYST-EUR 4, 695 Нитрендипин ИСАГ vs плацебо 42% ОНМК SYSTCHINA 4, 394 Нитрендипин АГ vs плацебо смертность, инсульт, с-с события STOP-2 6, 628 и. АПФ/АК vs ББ/диуретик Снижение риска в 2 группах АГ Gong L, et al. J Hypertens 1996; 14: 1237– 45. Hansson L, et al. Lancet 1999; 354: 1751– 6. Liu L, et al. J Hypertens 1998; 16: 1823– 9. Staessen J, et al. Lancet 1997; 350: 757– 64.
Антагонисты кальция при АГ Исследо вание n Препарат Больные Результат INSIGHT 6, 321 Нифедипин vs диуретик АГ + ф-ры риска Нет различий в эффективности NORDIL 10, 881 Дилтиазем vs диуретик/бб АГ Нет различий в эффективности ALLHAT 42, 448 Амлодипин, лизиноприл, хлорталидон АГ высокий риск Нет различий в эффективности ALLHAT Officers. JAMA 2002; 288: 2981– 97. Brown M, et al. Lancet 2000; 356: 366– 72. Hansson L, et al. Lancet 2000; 356: 359– 65.
Лечение изолированной систолической АГ при отсутствии дополнительных показаний Целевое САД <140 мм. рт. ст. Начинать лечение с монотерапии Изменение образа жизни Диуретики БАР Дигидропиридиновые антагонисты Са
Лечение изолированной систолической АГ при отсутствии дополнительных показаний Недостаточная эффективность монотерапии Комбинация 2 препаратов из классов Диуретики БАР Антаг. Са (дигидропири диновые) Нет эффекта • Низкая приверженность? • Вторичная АГ? • Экзогенная АГ? • АГ «белого халата» ? Комбинация 3 препаратов Если АД не нормализовано можно комбинировать с и. АПФ, препаратами центрального действия, альфа адреноблокаторами
Лечение АГ у больных с ИБС Стенокардия 1. Бета блокаторы 2. Антагонисты Са Ингибиторы АПФ рекомендованы всем больным с ИБС • При нарушении систолической функции ЛЖ необходимо избегать назначения верапамила и дилтиазема Нифедипин
Лечение АГ у больных, перенесших ИМ ИМ Бета блокаторы и и. АПФ БАР могут быть использованы при непереносимости и. АПФ При противопоказания к б блокаторам Серд. недостат очность ? Да Нет Любые антагонисты Са Дигидропиридино вые антагонисты Са
Снижение риска (95% CI) Syst-Eur Основные результаты Нитрендипин vs. плацебо 14% 29% 30% 31% P<0. 001 42% P=0. 003 ОНМК ИМ СН Все Смертс-сосуд. ность Осл.
Риск смертности Syst-Eur Значение ДАД RHR = 1. 43; 95% CI: 1. 051. 95; P = 0. 02 ДАД<70 мм. рт. ст. Активное лечение Плацебо
АНГЛО-СКАНДИНАВСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ КАРДИОЛОГИЧЕСКИХ ИСХОДОВ (ASCOT): Больные с АГ и дополнительными факторами риска Рандомизированные N=19, 257 Амлодипин периндоприл доксазозин GITS Атенолол бендрофлуметиазид-K+ доксазозин GITS пригодны для липидснижающей терапии (ХС=6. 5 ммоль/л [=250 мг/дл])(n=10, 305) рандомизация с двойным маскированием не пригодны для липидснижающей терапии (ХС выше 6. 5 ммоль/л [250 мг/дл]) n=5168 аторвастатин 10 мг n=5137 Плацебо
Исследование ASCOT – сердечнососудистая смертность % 3. 5 Атенолол+диуретик 3. 0 2. 5 2. 0 Амлодипин+периндоприл 1. 5 1. 0 HR = 0. 76 (0. 65 0. 90) p = 0. 0010 0. 5 0. 0 Амлодипин+периндоприл 9639 Атенолол+тиазид 9618 1. 0 2. 0 3. 0 9544 9532 9441 9415 9322 9261 4. 0 5. 0 9167 9085 8078 7975 Годы
ФАТАЛЬНЫЙ И НЕФАТАЛЬНЫЙ ИНСУЛЬТ % 7. 0 -23% Атенолол тиазид 6. 0 5. 0 4. 0 3. 0 p = 0. 0003 2. 0 Амлодипин+периндоприл 1. 0 0. 0 1. 0 2. 0 3. 0 4. 0 5. 0 Годы Dahlof B, Sever P, Poulter N et al. Lancet 2005
НЕСТАБИЛЬНАЯ СТЕНОКАРДИЯ % 1. 4 -23% Атенолол тиазид 1. 2 1. 0 0. 8 0. 6 p = 0. 0003 0. 4 Амлодипин+периндоприл 0. 2 0. 0 1. 0 2. 0 3. 0 4. 0 5. 0 Годы
ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫЙ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ % 10. 0 Атенолол тиазид (799 исходов) 8. 0 6. 0 Амлодипин периндоприл (567 исходов) 4. 0 HR = 0. 70 (0. 63 0. 78) p < 0. 0001 2. 0 0. 0 Амлодипин периндоприл 9639 Атенолол тиазид 9618 1. 0 2. 0 3. 0 4. 0 5. 0 9383 9295 9165 9014 8966 8735 8726 8455 7618 7319 Годы
ДИНАМИКА САД И ДАД В ГРУППАХ Атенолол тиазид амлодипин периндоприл 180 164. 1 160 САД 163. 9 Мм рт. ст. Среднее различие 2. 7 137. 7 140 136. 1 120 100 94. 8 ДАД Среднее различие 1. 9 94. 5 79. 2 80 77. 4 60 Исходно 0. 5 1 1. 5 2 2. 5 3 Время (годы) 3. 5 4 4. 5 5 5. 5 Посл. визит
Периферическое САД и центральное АД в аорте САД = 0. 7 (-0. 4, 1. 7) мм. рт. ст. Атенолол Амлодипин 140 Мм. рт. ст. 135 130 133. 9 133. 2 P=. 07 125. 5 121. 2 120 P<. 0001 Центральное САД = 4. 3 (3. 3, 5. 4) мм. рт. ст. 115 0 0. 5 1 1. 5 2 Circulation. 2006; 113: 1213 -1225 2. 5 3 3. 5 4 Время (годы) 4. 5 5 5. 5 6 AUC
ASCOT-LLA: СОР НЕСМЕРТЕЛЬНОГО ИМ И СМЕРТЕЛЬНОЙ ИБС НА 36% ПРИ ДОБАВЛЕНИИ К ТЕРАПИИ ДЛЯ КОНТРОЛЯ АД АТОРВАСТАТИНА Исходно планировали срок исследования : 5 лет Реальный срок исследования : медиана 3. 3 года 4 аторвастатин 10 мг (n=5168) Плацебо (n=5137) Доля пациентов (%) 3 Исследование прекращено досрочно P=. 0005 2 1 ОШ=0. 64 (0. 50 -0. 83) 0 0. 5 1. 0 1. 5 2. 0 2. 5 3. 0 3. 3 5. 0 Годы Значимое преимущество выявлено через 90 дней СОР = снижение относительного риска. Sever PS et al для исследования ASCOT. Lancet. 2003; 361: 1149 1158. Sever PS et al, для исследования ASCOT. Am J Cardiol. 2005; 96: 39 F 44 F.
FACET Trial Fosinopril vs Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial in Patients with HTN and NIDDM • Цель: ИАПФ I и БКК могут благоприятно влиять на липиды сыворотки и метаболизм глюкозы. FACET сравнил эффекты фозиноприла и амлодипина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и АГТ • Результаты Нет различий в С фрагменте, HDL C, Hb. A 1 C, FBS, плазменном инсулине фозиноприл ИМ, ОНИК, стенокардия 14/189 амлодипин 27/191
Протокол исследования Рандомизация Амлодипин/ беназеприл 5/20 мг Амлодипин/ беназеприл Дополнительная терапия 10/40 мг 5/40 мг САД>160 мм рт. ст. ДАД<115 мм рт. ст. Беназеприл/ гипотиазид 20/12. 5 мг (N=12, 600) Беназеприл/ гипотиазид 40/12. 5 мг Беназеприл/ гипотиазид 40/25 мг 2 неделя 0 1 мес 2 мес 3 мес Дополнительная терапия 5 лет
Динамика САД N=5723 Мм рт. ст. N=5700 Мес
ACCOMPLISH: Динамика Сад в отдельных группах 155 Сахарный диабет Хронические заболевания почек 148. 7 САД (мм рт. ст. ) 150 145. 2 Исходно (N=680) (N=6, 921) 140 135 130 136. 2 131. 5 120 P<0. 05 Jamerson ASH 2007 Целевой уровень
Смертность HR (95% CI): 0. 80 (0. 71, 0. 90); p=0. 0002 Беназеприл+гипотиазид Беназеприл+амлодипин Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003; 16(part 2)193 A.
Рациональные комбинации гипотензивных препаратов Тиазидные диуретики Блокаторы ангиотензиновых рецепторов β-блокаторы Антагонисты кальция α- блокаторы Ингибиторы АПФ
Рациональные комбинации антигипертензивных сраедств PROGRESS ADVANCE HYVET Syst Eur Syst China INVEST ASCOT HOT ACCOMPLISH HOT RENAAL LIFE SCOPE RENAAL FEVER ELSA VALUE
Блокаторы РААС – основа комбинированной терапии Блокатор РААС + антагонисты кальция ► ► Два ключевых механизма: ● Прямое миорелаксирующее действие ● Нейрогормональный Дополнительная эффективность Эффективность в разных этнических группах + диуретики ► Два ключевых механизма ● Соль/обьем зависимый ● Нейрогорманальный ► Дополнительная эффективность ► Эффективность в разных этнических группах ► Хорошая переносимость Weir MR. Am J Hypertens 1998; 11: 163 S– 169 S.
Снижение АД к 8 неделе терапии Больные с СД Амлодипин 0 (n=41) Больные без СД Амлодипин/Вальсартан (n=44) 0 (n=237) Амлодипин/Вальсартан (n=233) – 10 – 20 22. 3 – 30 29. 7 – 40 171. 8 149. 5 170. 7 141. 0 Изменение САД, , мм рт. ст. – 10 Измененение САД, мм рт. ст. Амлодипин – 20 – 30 24. 8 31. 6 – 40 Data on file. Study CVAA 489 A 2402. Novartis Pharmaceuticals Corporation. 170. 4 145. 6 170. 5 139. 0
Показания к комбинированной терапии
Антагонисты кальция и атеросклероз Исследование n Препарат Больные Результат INTACT 425 Нифедипин vs плацебо ИБС 28% новых случаев REGRESS 885 Правастатин vs плацебо Атеросклероз 50% новых случаев у больных принимавших АК PREVENT 825 Амлодипин vs плацебо ИБС 0. 0126 мм ТИМ (амлодипин) 0. 033 мм ТИМ (плацебо) J-MIC (B) 210 Нифедипин vs и. АПФ АГ и ИБС Нифедипин лучше Jukema J, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996; 16: 425– 30. Lichtlen P, et al. Lancet 1990; 335: 1109– 13. Pitt B, et al. Circulation 2000; 102: 1503– 10.
Антагонисты кальция в лечении стенокардии • Длительно-действующие АК могут использоваться – Если ß блокаторы неэффективны или противопоказаны – Если длительно действующие нитраты не переносятся – Для дополнительного контроля АД – У пациентов с вариантной стенокардией • Недигидропиридиновые БКК (верапамил, дилтиазем) предпочтительны
Эффекты антагонистов Са Доставка кислорода Нифедипин Дилтиазем Верапамил Коронарный кровоток Сосуд. сопротивление Компрессия Время диастолы Коллатерали iii ii 0 h iii 0 hh h iii 0 hhh 0 Потребность ЧСС Сократимость Напряжение стенки Преднагрузка ПОстнагрузка ii ii 0 или hh ii iii 0 ii h i Adapted from Shub C et al, Mayo Clinic Proc 60: 539, 1985
Исследование ACTION Эффективность нифедипина у больных с АГ 38% снижения риска 33% снижение риска СН инвалидизирующего ОНМК Эффект нифедипина у больных с АГ 16% уменьшение числа 28% снижение риска коронарографий любого ОНМК
Исследование ACTION Нифедипин значимо снижает риск инвалидизирующего инсульта Все больные Больные с АГ l l 22% 33% Риск инсульта значимо снижался Снижение риска было более выраженным у больных с АГ
Исследование ACTION Нифедипин снижает риск СН l 38% Риск сердечной недостаточности достоверно снизился у больных с АГ
Основные группы лекарственных препаратов для лечения хронической ИБС Антиангинальные (антиишемические) • Нитровазодилятаторы • Бета-адреноблокаторы • Антагонисты кальция Антитромботические • Аспирин, варфарин, гепарин Гиполипидемические • Статины, фибраты (? ) Ингибиторы АПФ
Выбор антиангинальных препаратов для длительной терапии больных со стабильной стенокардией напряжения (1/2) Сопутствующие факторы, состояния или заболевания Нитраты Бета Антагонисты кальция блокаторы Верапамил Нифедипин Дилтиазем Никардипин • ИМ в анамнезе • Безболевая ишемия миокарда • Артериальная гипертензия • Артериальная гипотония • Малоактивный образ жизни • Активный образ жизни • Синусовая тахикардия, особенно при физической нагрузке • Синусовая брадикардия или дисфункция синусового узла • ХСН 0 + +++ + 0/ +/++ 0 0/ +++ + + +++ +/ + +++ 0/ +++
Выбор антиангинальных препаратов для длительной терапии больных со стабильной стенокардией напряжения (2/2) Сопутствующие факторы, состояния или заболевания Нитраты Бета блокаторы Антагонисты кальция Дилтиазем Верапамил Нифедипин • Перемежающаяся хромота • Цереброваскулярная недостаточность • ХОБЛ • Атерогенная дислипидемия • Сахарный диабет • Глаукома • Желудочно пищеводный рефлюкс • Цирроз печени • Запор • Диарея 0 +++ 0/ 0 0 ++ 0 0 0 ++ + ++ + +(? ) 0 + 0 0 (? ) 0 + +
Гипертонические кризы
Пероральные препараты для купирования гипертонических кризов Препарат Доза Начало действия Подолжи тельность действия Побочные эффекты Каптоприл 25 -50 мг п/язык 15 -30 мин 2 -6 часов Ортостатическая гипотония Клонидин 0, 075 -0, 15 мг 15 -30 мин 6 -8 часов Сухость во рту, гипотония Лабеталол 200 -400 мг 30 мин 2 -12 часов Бронхоспазм Брадикардия Нифедипин 10 -20 мг разжевать или 10 -20 мг внутрь 5 -10 мин 3 -6 ч Гипотония 15 -30 мин 3 -6 ч
Инъекционные формы антагонистов кальция Начало действия (минуты) Длительность эффекта (часы) Никардипин* 5 -10 Нифедипин (Адалат®) Клевидипин* Верапамил Дилтиазем* 5 -10 От 0, 25 до 4 и более До 3 -4 часов 2 1 -5 3 0, 6 -0, 4 0, 5 часа 1 -3 часа * В России не зарегистрированы
Адалат® инфузионный Основные фармакологические свойства Характеристики Свойства препарата Период полувыведения (Т 1/2) 1, 7 часа Способность к кумуляции в крови отсутствует Влияние на сосуды Снижение периферического сопротивления Влияния на функции миокарда В терапевтических дозах препарат не оказывает существенного влияния на силу, частоту сокращения (кроме бесконтрольно быстрого введения, вызывающего симпатикотонию), а также на возбудимость и сократимость сердца
Адалат инфузионный Режим дозирования • Рекомендуемая скорость внутривенного введения - 6. 3 -12, 5 мл/час, то есть – 0, 63 -1, 25 мг/час. Итак, инфузия 50 мл готового раствора занимает 4 -8 часов. • Высшая суточная доза составляет 150 -300 мл раствора (15 -30 мг нифедипина) и ограничивается функцией печени. • Функция и кровоток в почках (стеноз почечной артерии) не влияет на режим дозирования. • Время непрерывного введения не ограничено (рекомендуется вводить на протяжении 3 суток).
Никардипин • Селективный артериальный вазодилататор – Снижение системного сосудистого сопротивления – Церебральный и коронарный вазодилататор • Селективность – Минимальное снижение сократимости – Нет влияния на AV узел
Никардипин • Скорость инфузии – 5 мг/ч • Титровать на 2, 5 мг/ч каждые 15 минут, максимально 15 мг/час • Быстрое снижение концентрации после прекращения инфузии Начало действия Длительность 5 -10 мин 15 -30 мин (макс 4 часа) Побочные эффекты ЧСС, гипотония, локально - флебит The 7 th Report of the JNC. JAMA 2003; 289: 2560 2571. Особенности Основное показание – гипертонический криз, с осторожностью при ОКС
Селективность антагонистов кальция Cl O O H 3 C O Cl O * O H N CH 3 O COCH 2 NCH 2 H 3 COC O CH 3 COCH 3 OC O O NO 2 N H Клевидипин NO 2 Нифедипин Никардипин Препарат Вазодилатация Клевидипин 5 Никардипин 5 Дилтиазем 3 Верапамил H 3 C O CH 3 H N 4 Депрессия Миокарда SA узел Подавление AV узел Подавление 0 0 0 2 4 5 5 4 5 Kerins DM, et al. In: Goodman and Gilman’s Pharmacological Basis of Therapeutics. 2001: 843 870. Massie BM. Am J Cardio. I. 1997; 80: 23 I 32 I.
Клевидипин • t ½ ~1 минута • Достижение равновесной концентрации – 2 минуты • Связывание с белками >99. 5% • Высокая интенсивность метаболизма • Низкая эффективная концентрация= 0. 17 л/кг Cl Cl H CH 3 OOC H 3 C COOCH 2 OOCC 3 H 7 N H CH 3
Неврологические осложнения при гипертоническом кризе • Ишемический инсульт • Геморрагический инсульт • Транзиторная ишемическая атака • Субарахноидальное кровоизлияние • Острая гипертоническая энцефалопатия
Артериальная гипертензия при ишемическом инсульте Если тромболитическая терапия не планируется: Систолическое АД < 220 или диастолич. АД < 120 Систолич. АД > 220 или диастолическое - 121140 Выжидательная тактика, если нет поражения органов мишеней АГ Лабеталол внутривенно или инфузия анатагониста кальциевых каналов. Стремиться к снижению АД лишь на 10 -15%. Диастолич. давление > Внутривенная инфузия 140 нитропруссида натрия. Стремиться к снижению АД на 1015%. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups. Circulation. 2007; 115: e 478 -534.
Артериальная гипертензия при ишемическом инсульте Если тромболитическая терапия планируется: Сист. давление > 185 или Лабеталол внутривенно (повторные введения) диастолическое > 110 АД не снизилось или не удерживается на Вводить тромбофибринолитик желаемом уровне (сист. не следует 185 или диаст. АД 110) Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups. Circulation. 2007; 115: e 478 -534.
Артериальная гипертензия при ишемическом инсульте В ходе и после тромболизиса Диастолическое Инфузия нитропруссида АД > 140 натрия Систолическое АД > 230 или Иньекции (повторные) диастолическое АД > 121 -140 лабеталола или внутривенная инфузия дигидропипридинового АКК. Резервное средство нитропруссид натрия. Систолическое АД 180 -230 Лабеталол внутривенно или диастолическое АД 105120 Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups. Circulation. 2007; 115: e 478 -534.
Снижение АД при субарахноидальном кровоизлиянии • АД снижают до исходного уровня • Предпочтительно – использование блокаторов кальциевых каналов • Снижение АД не должно превышать нижний порог ауторегуляции
Каротидный кровоток и потребление кислорода у больных с САК при лечении нифедипином Потребление кислорода Нифедипин Контроль Каротидный кровоток
Гипертоническая энцефалопатия • Симптомы – – – Головная боль Тошнота и рвота Нарушения зрения Заторможенность Слабость Дизориентация • Неврологическая симптоматика – Очаговая симптоматика – Признаки отека мозга – Нистагм
Острая гипертоническая энцефалопатия. Лечение Снижать артериальное давление осторожно - примерно на 25% на протяжении 2 -3 часов, чтобы не спровоцировать ишемию мозга* Терапевтическое средство выбора инфузия дигидропиридинового или недигидропиридинового блокатора кальциевых каналов. Лишь при недостаточном эффекте или выраженном отеке мозга можно добавить фуросемид. В качестве вспомогательного средства выгодно использовать инфузии магния сульфата Альтернативные фенодопам. средства эналаприлат, лабеталол, Опасны активные вазодилататоры (гидралазин, нитропруссид натрия) при отеке мозга опасно могут усиливать внутричерепную гипертензию. * - Ogihara T. , et al. The Japanese Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension (JSH 2009). Hypertens Res. 2009; 32: 3 -107
Острая почечная недостаточность • Цель терапии – снижение АД при сохранении перфузии почек • Целевое снижение Ср. АД на 10 -20% за 1 -2 часа, затем на 10 -15% в следующие 6 -12 часов; более быстрое снижение может ухудшить функцию почек • Нитропруссид – не показан – накопление токсичных метаболитов • Введение нифедипина внутривенно: Стимулирует натрийурез Снижает вероятность почечной недостаточности при введении контрастного вещества Защищает почки в условиях искусственного кровообращения Vaughn, Lancet 2000; 356: 411 417
Влияние инфузии нифедипина на уровень натрийуреза Нормальное АД Больные с АГ Контроль Нифедипин Часы
Гипертонический криз при ОКС N=1195 Кризы регистрировались у 31% (!!)
Лечебная тактика при гипертоническом кризе в сочетании с ОКС • Является относительным противопоказанием для тромболизиса • Базовые препараты – нитраты и внутривенные бета-адреноблокаторы • Может потребоваться присоединение антагонистов Са • Изолированное применение нифедипина противопоказано Opie L. H. 2001
Показания для внутривенных антагонистов кальция Вазоспастическая стенокардия
Вариантная стенокардия
Периоперационная гипертония • Больные с периоперационной АГ имеют более высокий риск осложнений • Острая гипертензия в периоперационном периоде развивается у 30% - 56% больных, подвергавшихся инвазивным вмешательствам на сердечно-сосудистой системе. Эти больные требуют введения парентеральных антигипертензивных препаратов • Антигипертензивная терапия как правило должна быть направлена на купирование коронароспазма, коронарной ишемии и профилактику кровотечений
Влияние инфузии нифедипина на коронарный спазм Коронарный кровоток Коронарное сопротивле ние Исходно Спазм 1 мин 2 мин Инфузия нифедипина
Влияние высоких доз блокаторов кальциевых каналов на выживаемость больных с ПЛГ % выживших месяцы
Дозы антагонистов кальция • 240 -720 мг/сут дилтиазема • 20 мг/сут амлодипин • 120 -240 мг/сут нифедипина
Побочные эффекты антагонистов • Вазодилатация: головная боль, головокр Отеки (резистентные к диуретикам, снижение риска с и. АПФ). • Брадикардия и AV-блокада (верапамил). • Верапамил +бета-блокаторы: потенциро • брадикардии • Тахикардия (нифедипин). • Запоры (верапамил 8%; нифедипин 3%) • Геморрагический гингивит
Особенности амлодипина • - это рацемическая смесь оптических изомеров • левовращающий : правовращающий • • 50% : 50% изомеры проявляют различную биологическую активность препарат рацемический амлодипин S-амлодипин наличие R-изомера есть нет эффективная доза 5 -10 мг 2, 5 -5 мг частота развития отеков нижних конечностей до 30% 0, 75% комплаентность ниже за счет появления отеков выше т. к. частота развития отеков минимальна параметры
Побочные эффекты антагонистов кальция Дилтиазем Верапамил Дигидропиридины Всего 0 -3% 10 -14% 9 -39% Гипотония ++ ++ +++ Головная боль 0 + +++ Периферические отеки ++ ++ +++ Запоры 0 ++ 0 Ухудшение ХСН 0 + 0 AV блокада + ++ 0 Взаимодействие с ББ + ++ 0
Противопоказания к антагонистам кальция Противопоказания Верапамил Нифедипин Дилтиазем Гипотония + ++ + Синусовая брадикардия + 0 + AV блокада ++ 0 ++ ХСН ++ + +
Скачать презентацию Антагонисты кальция Блокаторы кальциевых каналов Тонус
Антагонисты кальция.ppt