Ановуляторное бесплодие. Основные моменты диагностики и лечения
Ановуляторное бесплодие l l l Гипогонадотропная аменорея - очень низкие уровни ФСГ, ЛГ, эстрадиола. Объём яичников не превышает 5 куб. см с единичными антральными фолликулами Необходимы высокие дозы ГТ , как с ФСГ так и с ЛГ Нормогонадотропная ановуляция – вторичная аменорея или олигоменорея, но без СПКЯ. Овариальный резерв хороший. ГТ в средних и низких дозах СПКЯ - р. ФСГ Гонал. Ф – препарат выбора
Факторы при прогнозировании ответа на стимуляцию функции яичников l l l l 1. Возраст женщины 2. Анамнез 3. Длительность менструального цикла 4. Уровень ФСГ на 2 -3 день менструального цикла 5. Объем яичника 6. Число антральных фолликулов 7. Ингибин В, АМГ
Клинически значимые границы концентраций ФСГ на 2 -3 день цикла l l l 3 -8 МЕ/л –норма, будет хороший ответ на стимуляцию 8 -10 МЕ/л -ответ может колебаться от нормального до умеренно сниженного 10 -12 МЕ/л- низкий овариальный резерв, сниженный ответ на стимуляцию 12 -15 МЕ/л -плохой ответ на стимуляцию и низкая частота наступления беременности Больше 15 МЕ/л – очень плохой ответ на стимуляцию
Число антральных фолликулов до 10 мм в диаметре на 2 -3 день цикла l l l До 5 фолликулов – «бедный» ответ на стимуляцию, высокая частота отмены цикла стимуляции От 5 до 7 фолликулов – возможен «бедный» ответ, требуются более высокие дозы ФСГ От 8 до 12 – умеренный ответ, хорошая частота наступления беременности От 13 до 20 – хороший ответ на небольшие дозы ФСГ, есть риск развития СГЯ Более 20 – чрезмерный ответ, высокий риск СГЯ
Препараты для стимуляции овуляции: 1. Прямые индукторы –гонадотропины, непосредственно действующие на фолликулы - рекомбинантные гонадотропины - человеческие мочевые гонадотропины 2. Непрямые индукторы – препараты, повышающие собственную продукцию эндогенного ФСГ гипофизом - неселективные модуляторы эстрогеновых рецепторов ( кломифен цитрат) - ингибиторы ароматазы ( летрозол, анестрозол)
Вспомогательные препараты 1. С целью блокады гипофиза и предупреждения преждевременной овуляции используют агонисты и антагонисты Гн. РГ 2. С целью планирования циклов индукции, использования ребаунд-эффекта и профилактики образования кист, перед началом стимуляции используют КОКи, которые отменяют за 5 -6 дней до начала стимуляции 3. Для стимуляции созревания эндометрия используют препараты эстрадиола на фоне стимуляции овуляции
При планировании циклов лечения , предполагающих стимуляцию функции яичников, необходимо руководствоваться рядом правил: 1. УЧИТЫВАТЬ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: - ТЯЖЕЛЫЕ СОМАТИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ - ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕК НОВООБРАЗОВАНИЯ ПСИХИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ИНДИВИДУАЛЬНАЯ НЕПЕРЕНОСИМОСТЬ МАТОЧНЫЕ КРОВОТЕЧЕНИЯ НЕЯСНОЙ ЭТИОЛОГИИ 2. ЧЁТКО ОЦЕНИВАТЬ СОСТОЯНИЕ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ
УСЛОВИЯ ДЛЯ СТИМУЛЯЦИИ ( ЕСТЕСТВЕННОЕ ЗАЧАТИЕ ИЛИ ВМИ) l l Наличие проходимых маточных труб Достаточные для естественного зачатия или ВМИ показатели спермы мужа Уровень ФСГ на 2 -3 -й день цикла не выше 15 МЕ/л Не следует надеяться на эти методы лечения у пациенток старшего возраста, имеющих длительное бесплодие и уже прибегавших к стимуляции овуляции без ЭКО
Нежелательные эффекты кломифен цитрата l l l Блокада рецепторов Е 2 в эндометрии сопровождается недостаточной стимуляцией пролиферации эндометрия в фолликулярную фазу, с чем связана недостаточная толщина эндометрия и низкая готовность к имплантации Блокада рецепторов Е 2 в цервикальном канале приводит к слабой реакции цервикальной слизи на пик Е 2 в периовуляторный период и снижению проходимости слизи для сперматозоидов В ряде случаев из-за блокады рецепторов Е 2 в периовуляторный период гипоталамо-гипофизарная система может не реагировать пиком ЛГ на подъём Е 2, зрелый фолликул не овулирует и становится фолликулярной кистой, если не ввести триггеры овуляции Применение кломифена цитрата у 10% пациенток сопровождается вазомоторными симптомами дефицита эстрогенов Выводится через печень с желчью, что приводит к обратному всасыванию в кишечнике, этим объясняется длительный период полувыведения – 5 дней
Нежелательные эффекты кломифен цитрата( продолжение) l l l После проведения индукции овуляции в одном цикле, к началу следующего КЦ циркулирует в крови, при каждом повторном назначении возрастает его концентрация в крови и кумулируются нежелательные эффекты Длительным периодом полувыведения и существованием в препарате второго, неактивного транс-изомера, объясняются такие эффекты КЦ , как онкогенность Риск рака яичника увеличивается в несколько раз Не рекомендуется назначать КЦ более 6 циклов за весь период жизни женщины
NB! l Если прогноз эффективности КЦ благоприятный, препарат используют в течении 3 -х циклов стимуляции в дозах от 50 до 100 мг. При кломифенрезистентности или отсутствии беременности после 3 циклов, а также при изначальном прогнозе низкой эффективности КЦ используют Гонал-Ф
Когда использование Гонал-Ф более предпочтительно, чем КЦ l l l l При предполагаемой кломифен-резистентности: - индекс массы тела более 30 кг/кв. м - сниженный овариальный резерв - при СПКЯ , если базальный уровень ЛГ более 15 МЕл Гипоталамо- гипофизарная недостаточность ( ФСГ менее 5 МЕ/л) Предварительное использование агонистов Гн. РГ для десенситизации ГГС, так как КЦ не обеспечит адекватный фолликулогенез При отсутствии беременности после 3 -х циклов КЦ При длительности лечения бесплодия больше 1 года Возраст более 35 лет При подтвержденной кломифен-резистентности
Протоколы стимуляции: l Низкодозовый l Высокодозовый l Понижающий l Повышающий
Низкодозовые протоколы l l l Возраст до 30 лет Низкая масса тела Длинный менструальный цикл ( до 40 дней) или олигоменорея Мультифолликулярные или поликистозные яичники: - объём яичников более 8 куб. см - число антральных фолликулов в каждом яичнике более 10 Уровень ФСГ на 2 -3 -й день цикла меньше 8 МЕ/Л Есть указания на развитие СГЯ при предыдущих стимуляциях
Высокодозовые протоколы l l l l Возраст старше 30 лет Избыточный вес Короткий менструальный цикл Объём яичников менее 8 куб. см Число антральных фолликулов в яичниках менее 5 Уровень ФСГ на 2 -3 -й день цикла 10 МЕ/л и выше, уровень Е 2 менее 100 нг/мл Есть указания на «бедный» ответ при ранее проводимых стимуляциях
Повышающий протокол малыми дозами l l l l 1. Начало индукции овуляции - 2 -3 -й день цикла 2. УЗИ мониторинг перед началом индукции !! 3. Подкожное ежедневное введение р. ФСГ Гонал. Ф в дозе 75 или 150 МЕ в течении 5 -6 дней ( в эти дни происходит селекция фолликулов к дальнейшему росту) 4. ФМ на 4 -5 д. ц. – растут ли фолликулы и сколько их ( обычно обращают внимание на число фолликулов диаметром 10 мм) 5. Если есть растущие фолликулы 10 мм не более 4 -х, продолжить введение гонадотропинов в прежней дозе 6. УЗИ мониторинг ежедневно! С целью ФМ, количества, толщины эндометрия 7. При достижении лидирующим фолликулом диаметра 18 мм и эндометрия 8 мм, считается, что получен зрелый фолликул и эндометрий. В этот день возможны следующие варианты ведения цикла:
Повышающий протокол малыми дозами (продолжение) l l l - Назначение последней дозы гонадотропина и триггера овуляции - Назначение лишь триггера овуляции - Пропуск одного дня ( отсроченное введение триггера овуляции на следующий день, т. к. доминантный фолликул имеет тенденцию к росту без экзогенного ФСГ) В качестве триггера овуляции вводится препарат рекомбинантного ч. ХГ Овитрель в дозе 6500 МЕ Через ~36 часов после введения триггера рекомендуется ВМИ или половой контакт Если рост фолликулов на 4 -5 день не регистрируется, доза увеличивается на 37, 5 МЕ и вводится постоянная новая доза ещё 5 дней На 4 -й день – УЗИ мониторинг Нет ответа – опять повышение дозы и т. д. При регистрации роста фолликулов доза больше не увеличивается, Гонал-Ф вводится ежедневно в постоянной дозе УЗИ мониторинг ежедневно!! При достижении фолликулом и эндометрием критериев зрелости – введение. Овитрель 6500 МЕ(250 мкг)
Понижающий высокодозовый протокол l l l Индукция овуляции на 2 -3 -й д. ц. сразу с высокой стартовой дозы 150 МЕ и выше Цель – получение результата у пациенток с прогнозируемым сниженным овариальным резервом и слабой вероятностью адекватной эффективности низкодозового протокола Принципы УЗ мониторинга и введения триггеров овуляции те же , что и в низкодозовом протоколе При отсутствии ответа – доза может быть увеличена на 37, 5 МЕ так же, как и в низкодозовом протоколе Если стартовая доза оказалась выше необходимой ( рост более 3 -х фолликулов) – снизить дозу на 37, 5 МЕ или вводить препарат через день. Если к моменту достижения лидирующим фолликулом зрелости присутствуют более 3 -х фолликулов диаметром более 10 мм, следует предпринять меры по профилактике риска многоплодия и СГЯ:
Профилактика СГЯ до начала стимуляции Группы риска Профилактические мероприятия -СПКЯ, мультифолликулярные -Применение низкодозовых яичники ( более 10 фолликулов диаметром 2 -10 мм) -Возраст до 25 лет -Низкая масса тела протоколов КИО, стартовая доза и шаг подбора дозы 37, 5 МЕ -Контроль ответа яичников не позднее 5 дня стимуляции -Избегать применения ЛГ-содержащих ГТ -Коррекция гиперинсулинемии при СПКЯ с инсулинорезистентностью
Меры по предупреждению развития многоплодия и СГЯ l «Снятие» с цикла стимуляции функции яичников l Отказ от введения триггера овуляции l Проведение отсроченного введения триггера овуляции l Переход на проведение программы ЭКО
Критерии выбора стартовой дозы критерии 75 МЕ 150 МЕ возраст <30 лет >30 лет Число антральных фолликулов >5 <5 Общий объём яичников >10 куб. см <10 куб. см Базальный уровень ФСГ <10 МЕ/л > 10 МЕ/л Стимуляция в анамнезе Хороший ответ КЦ -резистентность Патология яичников СПКЯ Резекция яичников Курение Не курит >10 сигарет в день
Триггеры овуляции и поддержка лютеиновой фазы l l l ТО – препараты, вызывающие или имитирующие овуляторный пик ЛГ, что приводит к созреванию ооцита, обеспечивает его готовность к оплодотворению ТО применяются во всех циклах индукции овуляции при любых протоколах стимуляции, так как они точно программируют время овуляции. Старое поколение– мочевой ч. ХГ – Прегнил Новое поколение -Рекомбинантный ч. ХГ – Овитрель в дозе 6500 МЕ однократно в/м за ~ 36 -42 часа до предполагаемой ВМИ или коитуса После введения триггера необходимо обеспечить полноценность гравидарной трансформации эндометрия, периода имплантации в ЛФ Поддержка начинается не раньше, чем через 44 часа после инъекции триггера, Крайнон 8% ежедневно или через день или 1 раз в 3 дня
Принципы УЗИ мониторинга (кратность и цели) l Цели первого УЗИ мониторинга 1. Оценить возможность индукции овуляции - Отсутствие функциональных кист яичника. При наличии ретенционных кист цикл индукции овуляции откладывают, назначают КОКи - Толщина эндометрия не больше 4 мм, отсутствие гиперплазии эндометрия, внутриматочной патологии - Отсутствие беременности 2. Оценить состояние овариального резерва яичников с целью оптимального подбора стартовой дозы ГТ - общий объём яичников - общее число фолликулов диаметром до 10 мм
Цель второго УЗИ ( 4 -5 день стимуляции) – оценить ответ яичников на стартовую дозу, оценить толщину эндометрия Число фолликулов 10 мм и более Доза р. ФСГ - Гонал. Ф Следующее УЗИ отсутствуют Увеличение на 37, 5 МЕ Через 4 -5 дней Не более 3 Сохранить Через 2 дня От 4 до 8 Снизить на 37, 5 МЕ Через 2 дня Более 8 Снизить в 2 раза или введение через день Через 2 дня
Задачи дальнейших УЗ – исследований: l l l Не пропустить время достижения лидирующим фолликулом критериев зрелости – диаметра 18 мм. По достижении данных параметров и достаточной толщине эндометрия вводится Овитрель ( р ч. ХГ) Следить за синхронностью роста фолликулов и толщины эндометрия, которая к моменту развития зрелого фолликула должна быть не менее 8 мм. При недостаточной толщине эндометрия назначают препараты эстрадиола в дозе 2 -4 мг в сутки Не пропустить преждевременную овуляцию и преждевременную лютеинизацию
Классические показатели адекватности фолликулогенеза l l Рост фолликула на 2 мм в сутки Увеличение цервикального числа на 2 балла Увеличение концентрации Е 2 в 1, 5 -2 раза в сутки без изменения дозы препарата Увеличение толщины эндометрия на 2 мм в сутки Указанные изменения происходят в фазу активного фолликулогенеза, которая начинается с 5 – 6 дня стимуляции, продолжается обычно 5 – 6 дней до момента введения триггера овуляции. Первые 5 дней стимуляции расцениваются как латентный период
Спасибо за внимание!
Скачать презентацию Ановуляторное бесплодие Основные моменты диагностики и лечения
Бесплодие.ppt