ANESTETICO LOCALE Una sostanza che posta a contatto

ANESTETICO LOCALE Una sostanza che posta a contatto con una fibra nervosa ne altera reversibilmente la capacita’ di attivare e condurre un potenziale d’azione. . .

Cosa ci interessa di un anestetico locale? ü Onset time ü Durata del blocco ü Potenza del farmaco ü Tossicita’ del farmaco

Cosa dobbiamo conoscere? üMeccanismo d’azione üStruttura molecolare ü Proprietà chimico-fisiche üFarmacocinetica

Meccanismo d’azione Na+ ASSONE K+ ANESTETICO LOCALE K+ Na+

R R

Aminoesteri n Cocaina n Benzocaina 1884 1900 H 2 N CO O C 2 H 5 n Procaina 1905 H 2 N CO O CH 2 N C 2 H 5 n Tetracaina n Clorprocaina 1930 1955

Amino-esteri n Procaina: breve durata d’azione (vasodilatante) alto potere allergenico n Clorprocaina: onset rapido, bassa tossicità, breve durata d’azione. Per via subaracnoidea danni neurologici da metabisolfito usato come conservante in passato. Attualmente EDTA come conservante ma è vietato l’uso spinale. Valido per blocchi nervosi periferici e an. epidurale di 30 -60 min n Tetracaina: lunga durata d’azione, onset lento, alta tossicità. Usata per anestesia topica oftalmica e cutanea n Benzocaina : gel per uso odontoiatrico

CH 3 N H CH 3 C N CH 2 O C 2 H 5 Lidocaina CH 3 N Mepivacaina C 3 H 7 N C 4 H 9 Ropivacaina N Bupivacaina

Proprieta’ chimico-fisiche üLiposolubilita’ üLegame proteico üCostante di dissociazione üStereoisomeria

Lido Bupi Ropi Levo PM 234 288 274 288 PKa 7, 7 8, 1 Lipo solubilità 4 30 2, 8 30 Leg proteine 65% 94% 95% 0, 75% 0, 5% Conc equipotente 2%

COSTANTE DI DISSOCIAZIONE ONSET DEL BLOCCO

COSTANTE DI DISSOCIAZIONE RNH = RN [RN-] [H+] Ka = [RNH] R = porzione non aminica Ka = costante di dissociazione + + H

COSTANTE DI DISSOCIAZIONE p. H = p. Ka + log R = porzione non aminica Ka = costante di dissociazione p. Ka = log. di Ka p. H = log. di [H+] -] [RNH] più il p. Ka è basso, più a p. H fisiologico aumenta la quota non ionizzata liposolubile di anestetico che diffonde velocemente verso i recettori di membrana

p. Ka % non ionizzata a p. H 7. 4 Lidocaina 7. 9 24% Mepivacaina 7. 7 39% Bupivacaina 8. 1 17% Levobupivacaina 8. 1 17% Ropivacaina 17% 8. 0

COSTANTE DI DISSOCIAZIONE L = Lidocaine B = Bupivacaine A = Amethocaine P = Procaine

PER MODIFICARE L’ONSET üriscaldamento: modifica il p. Ka üaggiunta di NAHCO 3: migliora l’onset variando il ph della soluzione

l’aggiunta di Bicarbonato di sodio aumentando il p. H della soluzione, aumenta la quota non ionizzata e liposolubile dell’anestetico e accorcia l’onset a causa del p. Ka elevato l’aggiunta di bicarbonato rischia di farli precipitare L’acidosi nei tessuti infiammati determina aumento della quota ionizzata non diffusibile di anestetico e ritarda l’onset

F Diffusibilità (maggiore idrosolubilità agevola diffusione in mezzo acquoso) FDose utilizzata FConcentrazione FDove e come l’anestetico viene iniettato SPINALE > EPIDURALE > PLESSICO

LEGAME PROTEICO DURATA DEL BLOCCO BG Covino. Pharmacology of local anaesthetic agents. Br J Anaesth 1986; 58: 701 -16

legame proteine (%) Durata (min) Lidocaina 65% 100 Mepivacaina 74% 100 Bupivacaina 95% 175 Levobupivacaina 95% 175 Ropivacaina 94% 150

a 1 -glicoproteina acida = Alta affinità, bassa capacità Albumina = Bassa affinità, alta capacità

Finchè l’anestetico trova siti proteici a cui legarsi, il livello plasmatico aumenta lentamente. n Quando i siti proteici sono saturi, si ha un rapido incremento dell’anestetico libero in circolo con severi effetti tossici senza segni premonitori. n Condizione simile si ha per la caduta del p. H plasmatico che causa dissociazione dell’anestetico dalle proteine n

Raj PP. Clincal Practice of Regional Anesthesia. 1991: 73 -105

Reazione di fase acuta (infezione, stress chirurgico) a 1 -glicoproteina acida

Riduzione del ph plasmatico Capacita’ legante delle proteine plasmatiche

Gravidanza [α 1 -glicoproteina acida]

Durata dell’effetto Dipende anche da n Dosaggio e concentrazione n Riassorbimento dal tessuto al sangue (↑↑con aggiunta di vasocostrittori ma non per Levobupivacaina e Ropivacaina)

Levobupivacaina a basse concentrazioni (0, 0625) ha un’azione vasocostrittrice che ne prolunga l’effetto D. J. Newton. Vasoactive characteristics of bupivacaine and levobupivacaine with and without epinephrine in peripheral human skin. Br. J. of Anaesth 2005, 94; 5: 662 -7

LIPOSOLUBILITA’ Potenza Valutata con la Concentrazione minima efficace (Cm): la concentrazione minima di anestetico in grado di determinare entro 5 min una riduzione del 50%del potenziale d’azione di una fibra nervosa immersa in una soluzione a p. H 7, 4 e stimolata con frequenza di 30 cicli al secondo BG Covino. Pharmacology of local anaesthetic agents. Br J Anaesth 1986; 58: 701 -16

Potenza comparativa degli anestetici locali Liposolubilità Concentrazione equipotente Lidocaina 4 2% Bupivacaina 30 0, 5% Levobupivacaina 30 0, 5% Ropivacaina 2, 8 0, 75%

Occorre differenziare tra potenza anestetica ed efficacia clinica % risposta 100 50 0

Indice clinico di potenza MLAC (minimum local analgesic concentration) concentrazione efficace nel 50% della popolazione in studio (EC 50) Ropivacaine MLAC 0. 089%

Levobupivacaine MLAC 0. 087%

Minimum Local Anaesthetic Dose (MLAD) of intrathecal levobupivacaine and ropivacaine for caesarean section. The MLAD 50 of levobupivacaine for caesarean section was 11. 10 mg (C. I. 95%: 10. 65 -11. 56) The MLAD 50 of ropivacaine for caesarean section was 14. 22 mg (C. I. 95%: 13. 67 -14. 77) Potency ratio spinal levobupivacaine/ropivacaine: 1. 28 (C. I. 95%: 1. 20 -1. 36)

Stereoisomeria s-Bupivacaina e s-Ropivacaina TOSSICITA’ rispetto a Bupivacaina R 1 C C H H R 2 Left isomer R 3 Right isomer R 2

Tossicità degli a. locali Tossicità Locale Sistemica

Tossicità locale (in vitro) Tutti gli a. locali hanno potenziale neurotossico diretto in vitro § Dosi impiegate § Durata dell’esposizione

Transient radicular irritation S. Cauda equina Lesioni nervose permanenti Soluzioni iperbariche - elevate [ ] di a. locale Maldistribuzione Errata somministrazione (iniezione intraneuronale)

ü Assorbimento sistemico ü Presenza in circolo di anestetico attivo cioè non legato alle proteine Si verifica per Dosi > di quelle consigliate ü Somministrazione accidentale in vaso sanguigno ü

Gravità degli effetti dipende da: ü Tossicità del farmaco ü Lipofilia mepivacaina < lidocaina < ropivacaina

La gravidanza aumenta la cardiotossicità della bupivacaina probabilmente a causa della maggior disponibilità di bupivacaina libera nel plasma da ridotto legame proteico plasmatico

Farmacocinetica INIEZIONE A. L. BLOCCO ANESTETICO COMPARTIMENTO CENTRALE (PERIFERICO O CENTRALE) ELIMINAZIONE COMPARTIMENTO PERIFERICO

Assorbimento plasmatico (diverso nei vari distretti anatomici) Intrapleurico intercostale caudale epidurale plesso brachiale sciatico-femorale

Eliminazione (Diversa nelle due classi di A. L. ) Aminoamidi: Aminoesteri: Metabolismo epatico Idrolisi plasmatica dalle pseudocolinesterasi (procaina) Idrolisi + metabolismo epatico (cocaina)

Clearance epatica (aminoamidi) A. L. ad elevata estrazione epatica (lidocaina) Cl. E VE A. L. a bassa estrazione epatica (mepivacaina, bupivacaina) Cl. E Vmax Al free

Tossicità Meccanismo: Blocco persistente dei canali del sodio Blocco della fosforilazione ossidativa nei mitocondri Marc Van de Velte atti ESRA 2007 Valencia

I sintomi sopraggiungono n Immediatamente dopo iniezione di anestetico (iniez intravascolare) n Entro i primi 15 min (overdose)

La velocità di raggiungimento di livelli tossici plasmatici condiziona il tipo e la gravità dei sintomi Insorgenza lenta SNC Sintomi eccitatori da blocco della via inibitrice GABA recettoriale Depressione neuronale e coma

n 1ª fase di stimolazione simpatica n 2 ª fase di depressione miocardica Può manifestarsi precocemente senza altri sintomi (iniezione intravascolare di overdose) bradicardia, slargamento QRS, allungamento PR, blocchi conduzione, aritmie e fibrillazione ventricolare

SNC Formicolio alle labbra parestesie alla lingua intorpidimento periorale tinnito, sapore metallico ansietà irrequietezza tremori movimenti coreici movimenti tonicoclonici [ midriasi, vomito coma arresto respiratorio Cardiovascolari Palpitazioni tachicardia tachipnea bocca secca aritmia cianosi pallore bradicardia crollo PA scompenso cardiaco fibrillazione ventricolare arresto cardiocircolatorio refrattario

Piccole dosi di benzodiazepine o propofol ai primi segni di tossicità (SNC) n Ossigenazione e ventilazione adeguata n Adrenalina o vasopressina* in caso di * ipotensione e bradicardia n Amiodarone per le aritmie ventricolari n Pacing atriale ed isoproterenolo per il torsade de pointe n * non in commercio in Italia

Se l’anestetico è Bupivacaina fattori favorenti le manovre rianimatorie sono somministrazione di : n Propofol n Glucosio + insulina + potassio n Intralipid 20% 1, 5 ml in bolo + 0, 5 ml/kg/min

Tossicità: prevenzione Tecniche accurate di blocco anestetico n Aspirazione prima di iniettare n Dose test n Dosi frazionate n Intervallo adeguato tra dosi successive n Conoscenza dei dosaggi max per le varie tecniche n Uso degli anestetici a ridotta tossicità n

Ridotta tossicità degli anestetici levogiri Test sui ratti : No differenze % di sopravvissuti tra Levo e Ropi Dose tossica totale 88± 27 mg/Kg Ropivacaina 57± 8 mg/Kg Levobupivacaina

Anesthesia Analgesia 2003; 97: 412 -16 Stewart J. The central nervous system and cardiovascular effects of levobupivacaine and ropivacaine in healthy volunteers. Levobupivacaina e Ropivacaina : infusione ev. a volontari sani e valutazione primi segni di tossicità sul SNC e cardiovascolare no differenze per dose, concentrazione, velocità di somministrazione Dose “tossica” Ropivacaina e Levobupivacaina 25% > Bupivacaina

BLOCCO DIFFERENZIALE (motor-sensitive dissociation) Il blocco differenziale sensitivo-motorio è evidenziabile soprattutto con gli anestetici locali con p. Ka più elevato come Bupivacaina Levobupivacaina e Ropivacaina

Il blocco differenziale DIAMETER BLOCK ONSET INTERNODAL DISTANCE Ab A A B C MOTOR MIELINIZATION Aa EPICRI tatto press PROPRIO CETTIVA THERM PAIN. SIMPAT vasocost THERM PAIN. ++++ ++ + + 0 12– 30 5 - 12 5 – 10 1– 4 1 -3 0, 5 - 1 5° 4° 3° 2° 1, 2 0, 8 0, 5 0, 2 0, 1 Ness. DEPENDS ON Mielinization Internodal distance Fibers Diameter Na+ channels density

Blocco differenziale È un vantaggio per: • Parto analgesia: viene mantenuta la deambulazione che favorisce il decorso del travaglio, le partorienti possono partecipare attivamente alla nascita. • Nel trattamento del dolore post-operatorio: assenza di dolore durante procedure di riabilitazione e fisioterapia che nel post-operatorio possono venir limitate dal dolore. Recupero più rapido Foster RH. Drugs 2000; 59(3): 551 -79

Anestetici aminoamidici a breve durata onset Durata Max dose Uso h singola Lidocaina rapido 1 -2 3 mg/kg Spinale, epidurale, an. infiltrativa, di superficie Mepivacaina rapido 1 -3 4, 5 mg/kg An. infiltrativa, blocchi nervosi periferici* Prilocaina** rapido 2 -3 9 mg/kg An. infiltrativa, blocchi nervosi periferici e centrali *No in ostetricia per lenta eliminaz nel neonato ** Non in commercio in Italia

Bupi 0, 5 lento 4 -12 150 (2 mg/kg) 400 (5, 5 mg/kg) Ropi 0, 75 - 1 0, 5 Intermedio lento 2 -7 300 (4 mg/kg) 800 250 (3 mg/kg) 600 (7 mg/kg) Levobupi 0, 25 -0, 5 Intermedio 4 -12 lento 0, 75 USO: blocchi centrali, periferici, plessici, infiltrazioni Pharmacia Fennica 2002, Finland

Lidocaina 3 mg/kg dose singola massima. La 2° dose dopo almeno 90 min e non > alla metà della 1 ° Onset rapido, blocco motorio e sensitivo discreto Durata medio-breve (1 -2 h a seconda dell’area di applicazione e dosaggio) Tossicità moderata Per via spinale transient radicular irritation Ripetute somministrazioni tachifilassi

Mepivacaina n n n n 4, 5 mg/kg dose singola massima Rapido onset Durata d’azione media (1 -3 h) Non causa vasodilatazione Tossicità bassa No in ostetricia per lenta clearance nel neonato No nei blocchi centrali per azione di blocco motorio prevalente su quella analgesica

Bupivacaina Potenza elevata, lunga durata d’azione, azione analgesica a basso dosaggio n Dose max singola 150 mg. Nelle 24 h 5, 5 mg/kg n Onset lento n Elevata tossicità con basso indice terapeutico (margine tra dose efficace e quella tossica) e stretto margine tra la dose tossica convulsivante e quella letale cardiaca In seguito ad un numero elevato di decessi da accidentale iniezione in vena di bupivacaina nacque l’esigenza di un nuovo anestetico locale…. . n

Bupivacaina: uso attuale J Anestesia spinale: bassi dosaggi iniettati nel liquor (0, 5% iperbarica) K Analgesia epidurale postoperatoria con pompa elettronica (0, 5%plain) L Analgesia epidurale in travaglio di parto in UK ed USA

Ropivacaina CH 3 C O H • Dose singola limite: N N H C 3 H 7 -epidurale 0, 75 -1% 200 mg -blocco di plesso 0, 75 -1% 300 mg -anestesia d’infiltrazione 0, 75% 250 mg • Infusione in continuo: max 40 mg/h nel pz normopeso • Onset: medio • Durata : -an. epidurale 1% 7 h analgesia 4 h blocco motorio -an plesso 0, 75% 9 -17 h -an infiltrativa 0, 75% 7 -12 h Dissociazione sensitivo-motoria a basso dosaggio

Ropivacaina Ä Analgesia Epidurale analgesia postoperatoria e del parto 0, 2%-0, 15% blocco sensitivo = a Bupivacaina blocco motorio < Top up: bolo 20 -40 mg e top up successivi 20 -30 mg Infusione continua 5 -8 ml (lombare) 4 -8 ml (toracica) Infiltrazione delle ferite 100 -175 mg Analgesia perineurale e plessica 0, 2 -0, 4%

Ropivacaina É Anestesia Epidurale 0, 75% 1% 150 -200 mg blocco motorio ~180, 240 min ed analgesico di ~4 -7 h Spinale 0, 5% blocco motorio di 60 min sensitivo di 90, 150 min Plesso 0, 75% durata 9 -17 h

Levobupivacaina CH 3 NH CH 3 n CO C 4 H 9 N Dose singola limite: -epidurale 0, 5 -0, 75% 150 mg -blocco di plesso 0, 5 -0, 75% 200 mg -anestesia d’infiltrazione 0, 75% 150 mg Infusione in continuo: 0, 125% 20 ml/h fino a dose max/die 600 mg nel pz normopeso Onset: medio Durata: -an. epid 0, 75% 7 h analgesia 4 h blocco motorio n -an plesso 0, 5% 9 -17 h -an infiltrativa 0, 75% 7 -12 h

Levobupivacaina Anestesia Onset ~ 15 min-20 min Epidurale: ~ 6 -9 h 45 min> Bupivacaina blocco motorio ~ 3 -6 h ≤ Bupivacaina Perineurale e plessica: blocco sensitivo e motorio 17 h Intratecale: blocco motorio ~ 60 -90 min blocco sensitivo ~ 3 -6 h ≤ Bupivacaina 30 -60 min> Bupivacaina

Levobupivacaina Analgesia Epidurale analgesia postoperatoria e del parto 0, 1%-0, 15% blocco sensitivo = a Bupivacaina blocco motorio < Top up: bolo 15 -20 mg e top up successivi 10 -20 mg Infusione continua 5 -8 ml (lombare) 4 -7 ml (toracica) Infiltrazione delle ferite 75 -150 mg Analgesia perineurale e plessica 0, 2%

“Bupivacaine has outlived its usefulness in mode obstetric anaesthesia” (International Journal of Obstetric Anaesthesia 2006) n n Ropivacaina e Levobupivacaina sono più sicuri. A concentrazioni e dosi simili causano minore blocco motorio. Sebbene meno potenti della Bupivacaina, nella pratica clinica alle basse concentrazioni hanno dimostrato la stessa efficacia analgesica Ad alte concentrazioni hanno dimostrato uguale potenza anestetica (Taglio Cesareo)

Benhamou D. Anesthesiology. 2003 Dec; 99(6): 1383 -6 A randomized sequential allocation study to determine the minimum effective analgesic concentration of Levobupivacaine and Ropivacaine in patients receiving epidural analgesia for labor. Minimum local analgesic concentrations for Levo were lower than those for Ropi. Levobupivacaine was 19% more potent than Ropivacaine and provided similar safety results

Gautier P. Comparison of the effects of intrathecal ropivacaine, levobupivacaine and bupivacaine for Caesarean section. Br J. Anaesth 2003; 91: 684 -89 Levo 0, 5% 8 mg vs Bupi 0, 5% 8 mg vs Ropi 0, 5% 12 mg Blocco motorio più lungo con Bupi

MINIMUM LOCAL ANAESTHETIC DOSE di ROPIVACAINA e LEVOBUPIVACAINA NELL’ANESTESIA INTRATECALE PER TC DOSE (mg) ROPIVACAINA RAPPORTO DI POTENZA levobupi/ropi= 1. 28 LEVOBUPIVACAINA MAD ropi levo = = 14. 22 11, 10 mg mg Celleno D, Frigo MG, Parpaglioni R OAA Paris 2004

Levobupivacaine is iso or hyperbaric in the pregnant woman at term ?

Ideale n Nel TC per la caratteristica di isobaricità indipendente dalla posizione della paziente di recente autorizzata

Spinal Ropivacaine for Cesarean Delivery: A Comparison of Hyperbaric and Plain Solutions Kim S. Khaw et al Anesth Analg 2002; 94: 680 -685 Hyperbaric ropivacaine produced more rapid block with faster recovery and less requirement for epidural supplementation compared with plain ropivacaine.

Oppioidi L’associazione di anestetico locale-oppioide è la combinazione farmacologica più efficace che: Riduce l’onset analgesico Prolunga ed intensifica l’analgesia Diminuisce il dosaggio di anestetico locale

Legame con i recettori localizzati a livello SNC A livello Spinale ↓↓ eccitabilità neurone postsinaptico, ↓↓ rilascio di neuromediatori nel neurone presinaptico(sost P, dopamina, noradr) A livello Sovraspinale attivazione delle vie discendenti inibitorie serotoninergiche e noradrenergiche

Oppioidi neurassiali n Analgesia“Selettiva” aumentata n Riduzione degli effetti sistemici indesiderati n Dose-sparing effect (comparato alla somministrazione parenterale)