Анемия в онкологии пути коррекции эритропоэтины и препараты

Анемия в онкологии: пути коррекции, эритропоэтины и препараты железа - эффективность и безопасность. И. А Зайцева, врач-клинический фармаколог БУЗ ВО ВОКОД, 2014

Анемия – снижение количества эритроцитов или гемоглобина в результате кровопотери, нарушенного образования эритроцитов, их усиленной деструкции или какого-либо сочетания этих причин. Согласно критериям ВОЗ анемии соответствуют значения Hb у взрослых: • Менее 120 гл для женщин • Менее 130 гл у мужчин

Причины развития анемии у онкологических пациентов Миелосупрессия на фоне лучевойи/или химиотерапии Гемолиз Только опухоль Инфильтрация костного мозга АНЕМИЯ Кровопотери Нарушение Почечная метаболизма недостаточность железа Нарушения питания (железо/ витамин B 12/фолиевая кислота) Beguin. Leuk Lymphoma 1995; 18: 413– 21 Ludwig & Fritz. Semin Oncol 1998; 25 (Suppl 7): 2– 6 Ludwig et al. Hematol J 2002; 3: 121– 30 Wood & Hrushesky. J Clin Invest 1995; 95: 1650– 9 Mercadente et al. Cancer Treat Rev 2000; 26: 303– 11

Патофизиологические механизмы в развитии анемии при злокачественных новообразованиях Укорочение периода жизни эритроцитов. Нарушение утилизации железа костным мозгом. Ингибирование эритроидных предшественников. Неадекватная степени анемии продукция эритропоэтина.

Частота анемии, развивающейся в процессе химиотерапии % больных с Hb <110 г/л 60 Яичко Яичники 50 Легкое 40 Все 30 20 Молочная жел. 10 0 1 2 3 4 5 6 Курсы химиотерапии Barrett-Lee PJ et al. Br J Cancer 2000; 82: 93– 7

Признаки и симптомы анемии v v v Слабость и снижение работоспособности, хроническая усталость, одышка Нарушение концентрации внимания, депрессия Повышенная предрасположенность к инфекциям Снижение эффективности противоопухолевого лечения Повышение агрессивности опухоли Осложнения коррекции гемоглобина

Анемия снижает выживаемость онкологических больных Медиана увеличения риска смерти (%) 150 125 100 75 75% 50 65% 67% 25 0 47% 19% Лёгкие Простата Лимфома Системный обзор 60 исследований Голова & Шея Всего Caro et al. Cancer 2001; 91: 2214– 21

Методы коррекции анемии • Трансфузии эритроцитарной массы. • Витамины и препараты железа. • Стимуляция эритропоэза.

Осложнения после трансфузий эритроцитарной массы ü переливание некорректных компонентов крови - до 50% от всех осложнений ü трансфузионные реакции (лихорадка, кожный зуд, посттрансфузионная пурпура) ü реакции несовместимости типа «трансплантант против хозяина» ü вирусные инфекции (ВИЧ, гепатит В и С, цитомегаловирус и др. ) ü нестабильность уровня Нв, требующая повторных гемотрансфузий; ü угнетение выработки эндогенного эритропоэтина; ü увеличение риска развития коронарной недостаточности у пожилых больных

ЭРИТРОПОЭТИН • Это гормон, который эндогенно продуцируется в почках (90%) и печени (10%) в ответ на анемию и снижение парциального давления кислорода в крови. • Эритропоэтин селективно стимулирует ранние предшественники эритроцитов в костном мозге и повышает его пролиферативную активность. • В ответ на это восстанавливается доставка кислорода к тканям и исчезают характерные для анемии симптомы. • Повышение уровня гемоглобина при лечении эритропоэтином отмечается у 50– 60% больных.

Побочные эффекты ЭПО • • • Артериальная гипертензия Венозные тромбозы/тромбоэмболии Гриппоподобная симптоматика (в начале лечения) Аллергические реакции Дозозависимое повышение АД, ухудшение течения артериальной гипертензии (чаще всего у пациентов с ХПН), в отдельных случаях - гипертонический криз, резкое повышение АД с симптомами энцефалопатии (головная боль, спутанность сознания) и генерализованными тонико-клоническими судорогами. • Местные реакции: гиперемия, жжение, слабая или умеренная болезненность в месте введения (чаще возникают при п/к введении). • Иммунные реакции (индукция образования антител), обострение порфирии

Возможные причины негативного влияния ЭСП на ОВ • Тромбозы/тромбоэмболии • Стимуляция ЭПО рецепторов опухоли (прогрессия) и эндотелия (неоангиогенез, прогрессия) • Другие причины (нарушение микроциркуляции при высоких целевых значениях гемоглобина, иммуномодуляторные эффекты)

FDA предупреждение рекомбинантным ЭПО, 3/07 • ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ: увеличение летальности, серьезные сердечнососудистые и тромботические осложнения, прогрессия рака • РАК • ЭПО укорачивают общую/и беспрогрессивную выживаемость у больных с распространенным раком головы и шеи, молочной железы, немелкоклеточным раком легкого и лимфомами при поддержании уровня Hb более 120 г/л • Риск этого действия не исключен при дозировании ЭПО для поддержания Hb менее 120 г/л • Для минимизирования этого риска, а также риска сердечнососудистых осложнений, целесообразно использовать минимальные дозы для снижения потребности в заместительных трансфузиях • Использовать только для лечения анемии вследствие проведения Х/Т • Прекращать ЭПО после окончания Х/Т

30 -50 % больных анемией, вызванной онкологическими заболеваниями, не отвечают на монотерапию препаратами ЭПО, поскольку анемия у этих пациентов имеет многофакторную природу. • Наиболее весомым фактором является дефицит железа. • Одной из причин развития данного состояния может быть нарушение метаболизма и транспорта железа в организме пациента.

Высокая частота дефицита железа у онкологических больных Из 1053 больных с солидными новообразованиями (48% с метастазами): 46% больных имели дефицит железа (НТЖ <20%) и 33% имели анемию (Hb ≤ 12 г/д. Л) Adapted from Ludwig H et al. Haematologica 2011; 96: abstract 982

Типы дефицита железа • Абсолютный дефицит: снижение/отсутствие запасов Fe в печени (низкий уровень ферритина) • Функциональный дефицит: недостаточная мобилизация Fe из депо (низкая степень насыщения трансферрина) • ЭПО увеличивают потребность в железе.

Классификация ЖДА (ВОЗ) • Hb от 110 до 90 г/л - анемия легкой степени тяжести • Hb от 89 до 70 г/л – анемия умеренной степени • Hb менее 69 г/л – тяжелая анемия

Характеристика ЖДА : ü снижение уровня гемоглобина менее 120 г/л ü снижение цветного показателя - 0, 7 -0, 4 ü снижение сывороточного железа менее 9 мкмоль /л ü снижение сывороточного ферритина: при латентном (функциональном) дефиците железа - менее 30 мкг/л (при норм уровне Hb) при анемии – менее 15 мкг/л ü уменьшение уровня насыщения трансферрина менее 10%

Признаки функционального дефицита железа • Недостаточно быстрый прирост гемоглобина при терапии ЭПО. • Уровень ферритина сыворотки <100 нг/мл указывает на недостаточные запасы железа для успешной терапии препаратами ЭПО • Низкая степень насыщения трансферрина железом менее 2025%. Является индикатором функционального дефицита железа. • Содержание гипохромных эритроцитов более 5 -10%. • Концентрация ферритина сыворотки может быть нормальной и даже высокой. • Хороший ответ на внутривенное введение железа.

Внутривенное железо. Гематологический ответ % больных, достигших концентрации Нв более 120 г/л или увеличивших Нв более чем на 20 г/л. Ответившие Не ответившие Ничего Железо п. о. Р< 0, 01 Железо в. в болюсно Железо в. в капельно

Лечение ЖДА препаратами железа для парентерального введения. Показания ü необходимости быстрого увеличения уровна Hb в крови, быстрого восстановления уровня железа в сыворотке крови и запасов железа ü Наличие противопоказаний для гемотрансфузии ü хроническая кровопотеря, не компенсируемая приемом пероральных препаратов железа; ü непереносимость препаратов железа для приема внутрь (тошнота, рвота, запоры, поносы); ü синдром нарушения всасывания железа в кишечнике (острые и хронические энтериты, обширные резекции тонкой кишки); ü эрозивные процессы в желудке и 12 -перстной кишке; ü При лечении препаратами, стимулирующими эритропоэз ü анемии хронического (онкологического) заболевания (блокада всасывания железа в тощей кишке и нарушение выхода железа из клеток ретикуло-эндотелиальной системы).

Современные тенденции • Применение в/в препаратов железа в виде монотерапии или в сочетании с препаратами эритропоэтина рассматривается как реальная альтернатива гемотрансфузиям. Серов В. Н. «Алгоритм диагностики и лечения гинекологических заболеваний» 2008 г

Энергичность и качество жизни (Qo. L) онкологических больных с анемией значительно улучшаются после лечения внутривенным препаратом железа Энергичность Активность Общее Qo. L Изменения в показаниях шкалы LASA от исхода 20 Только ЭПО 15 ЭПО + Жел п/о 10 ЭПО + Жел в/в* 5 0 -5 1 0 * 100 мг в/в болюсно при каждом визите в расчёте на общий дефицит железа LASA линейная аналоговая шкала оценки качества жизни по 5 показателям Qo. L общее качество жизни Reprinted with permission. © (2012) American Society of Clinical Oncology. All rights reserved. Auerbach M et al. Intravenous Iron Optimizes the Response to Recombinant Human Erythropoietin in Cancer Patients With Chemotherapy-Related Anemia: A Multicenter, Open-Label, Randomized Trial J Clin Oncol 2004; 22: 1301;

Руководства по лечению анемии у онкологических больных • NCCN 20121 –. . . Использовать минимальную дозу ЭПО для снижения потребности переливания эрмассы • Только железо в/в при абсолютном ДЖ и добавление к ЭПО железо в/в при функциональном ДЖ • ASCO/ASH 20102 – … минимальное увеличение Нв для исключения трансфузий • Не ответившие на ЭПО исследуются на предмет ДЖ (дефицита железа) • EORTC 20073 – Основной целью назначения ЭПО является исключение или снижение потребности в трансфузиях эрмассы и увеличение Qo. L • Перед терапией ЭПО необходима коррекция ДЖ 1. National Comprehensive Cancer Network; Practice guidelines in oncology V. 2. 2012; 2. Rizzo, Blood 2010; 116(20): 4045; 3. Bokemeyer, EJC 2007; 43: 258

Симптоматическая терапия анемии при отсутствии специфического лечения • трансфузии гемокомпонентов • введение эритропоэтина-альфа • терапию препаратами железа, витамином В 12, фолиевой кислотой • лечение очагов хронической инфекции (антибактериальная терапия).

Выводы: • Анемия частое осложнение течения опухоли и проводимого лечения. • Анемия существенно ухудшает качество жизни онкологических больных и переносимость физической нагрузки • Анемия способствует повышению агрессивности опухоли • Современные методы коррекции анемии не идеальны: трансфузии могут сокращать выживаемость, а эритропоэтины повышают риск тромбозов и не безопасны у больных не получающих химиотерапию • Препараты железа для перорального приема мало эффективны в онкологии из за «блокады железа» • Внутривенные препараты железа повышают эффективность ЭПО и могут быть эффективны в монотерапии • Необходимо сопутствующее лечение очагов хронической инфекции (антибактериальная терапия) у инкурабельных больных

Благодарю за внимание! 64