Анемии новорождённых и детей раннего возраста Дифференциальная диагностика

Анемии новорождённых и детей раннего возраста. Дифференциальная диагностика анемических синдромов в педиатрии Проф. Пшеничная К. И. Кафедра педиатрии, неонатологии и эндокринологии ФП и ДПО СПб ГПМУ 2015

Современные проблемы l l l Сложности в трактовке клинического анализа крови Отсутствие стандартизованных возрастных норм Использование различных видов гематологических анализаторов – отсутствие сопоставимых данных Субъективный фактор Ошибки на долабораторном этапе

Пренатальный эритропоэз (доминирует первые 12 недель в/у развития над другими ростками кроветворения) Эмбриональный (примитивный) – с 4 -5 нед. до 8 недель. Эритроциты по началу ядерные, с 6 нед. появляются мегалоциты; гемоглобин эмбриональный Gower 1 и Gower 2, Portlend l Фетальный – печёночный с 6 -8 недель на протяжении 3 -6 месяцев; мегалоциты, гемоглобин преобладает фетальный (Hb. F), l Костномозговой (вторая фаза фетального периода) – с 5 мес. с преобладанием к моменту рождения; сокращается мегалобластический тип эритропоэза, появляется и увеличивается количество Нb. А l

Особенности неонатального эритропоэза l l l Доношенные новорождённые относительно полицитемичны, в первые сутки – ретикулоцитоз, ядросодержащие нормобласты, высокий гематокрит Быстрое снижение скорости эритропоэза на улучшение оксигенации: ЭПО существенно снижен в период 2 -30 день жизни. Прекращается экстрамедулярный гемопоэз Повышен уровень Нв. F до 65% (снижается к 4 -5 месяцам жизни) Продолжительность жизни Эр 60 -70 суток (у недоношенных 35 -50 суток) Ферритин сыворотки высокий, продолжает повышаться в течение первого месяца.

Эритроциты Новорождённый (первые сутки) 5, 2 -6, 7 х 10 12/л l Динамика – снижение до уровня физиологического минимума к 3 мес, возможно – раньше ( в 1 мес 3, 5 -5, 0) – 2, 8 -4, 7 х 10 12/л l После 3 мес постепенное увеличение числа Эр – на первом году в среднем 3, 6 – 5, 0 х 10 12/л l l Старше года до 10 лет – 4, 0 -5, 8 х 10 l Старше 10 лет – девочки 4, 1 -5, 5 х 10 12/л, мальчики – 4, 5 -6, 0 х 10 12/л N. B! Оценка состояния осуществляется только с учётом всего комплекса показателей: Эр, Нв, ретикулоциты, эритроцитарные индексы.

Гемоглобин l l l Новорождённый – 150 -240 г/л Динамика, аналогична динамике Эр: в 1 месяц 105 -140 г/л, снижение до периода физиологического минимума к 3 мес. до 90 -130 г/л с последующим увеличением; на протяжении всего первого года Нв не менее 100 г/л (при условии нормальных остальных показателей не является патологией) В 1 год 105 -130 г/л До 5 лет 110 (105) – 130 г/л Старше 5 лет до пубертата 120 -140 г/л Подростки мальчики 130 -170 г/л, девочки – 120150 г/л

Нормальные показатели клинического анализа крови, выполненного на гематологическом анализаторе WBC – 4, 0 – 9, 0 х 10 9/л RBC – 4, 0 – 6, 5 х 10 12/л HGB – 11. 0 – 17. 0 г/дл (дети 1 -5 лет от 11. 0 г/дл, старшие-от 12. 0 г/дл) HCT – 35, 0 – 55, 0% MCV – 80 – 100 фл (дети до 10 лет: от 70+цифра возраста) MCH – 26, 0 – 34, 0 пг MCHC – 31, 0 – 35, 0 г/дл RDW – 10, 0 – 16, 0% PLT – 150 – 400 х 10 9/л MPV – 6, 0 – 10, 0 фл PCT – 0, 200 – 0, 500% PDW – 8, 0 – 16, 0% RZ – 0, 4 -1, 2%

Анемия представляет собой патологическое состояние, характеризующееся снижением гемоглобина, часто в сочетании с уменьшением числа эритроцитов в единице объёма крови. Анемия может быть как самостоятельным заболеванием, так и вторичным синдромом, развивающимся при других видах патологии. D. 64. 9

Причины, приводящие к анемии могут быть различными, это кровотечения, кровоизлияния в ткани и полости, токсические состояния, дефекты вскармливания, иммунные конфликты, генетические дефекты и т. д. При всём многообразии причин, патогенетические механизмы снижения числа эритроцитов и гемоглобина в единице объёма крови ограничены, их по существу четыре.

Структура анемий 1. 2. 3. 4. Анемии, вследствие нарушенного кровообразования: апластические, дефицитные. Анемии, вследствие повышенного кроворазрушения: гемолитические. Анемии постгеморрагические. Анемии смешанного генеза – АХБ (анемии хронических заболеваний)

Анемии, вследствие нарушенного кровообразования Апластические: арегенераторные, нормохромные, нормо(макро)цитарные l Железодефицитные: регенераторные, гипохромные, микроцитарные l Фолиево- и В 12 – дефицитные: гипорегенераторные, гиперхромные, мегалоцитарные (сочетаются с тромбоцитопенией, лейкопенией – в динамике развития) l

Анемии, вследствие повышенного кроворазрушения - гемолитические Гиперрегенераторные (более или менее выраженный ретикулоцитоз в зависимости от остроты гемолиза) l Нормохромные, за исключением группы гемоглобинопатий l Различны по величине эритроцитов: микроцитарные (врождённый микросфероцитоз), нормо- и макроцитарные при ферментопатиях эритроцитов и др. l

Анемии постгеморрагические - острые l Регенераторные l Нормоцитарные l Нормохромные

Анемии смешанного генеза – АХБ, анемии воспаления Регенераторные, но в зависимости от остроты и стадии течения основного заболевания количество ретикулоцитов может существенно колебаться: от повышенного до нормального или умерено сниженного (под действием провоспалительных цитокинов) l Нормоцитарные, но при хронических заболеваниях возможен микроцитоз l Нормохромные, но при длительном течении болезни возможна гипохромия из-за вторичного перераспределительного относительного дефицита железа ( «псевдо ЖДС» ) l

Критерии анемии новорождённых (Шабалов Н. П. , 2006) l 1 -2 неделя жизни Эр<4, 5 х 10 9/л, Нв <140 г/л, Ht <38% l 3 -я неделя и позже - Эр <4, 0 х 10 9/л Нв <120 г/л

Анемии в периоде новорождённости Постгеморрагические острые l Постгеморрагические хронические (железодефицитные) l Гемолитические (в том числе ГБН, анемии при ВУИ, врождённые формы гемолитических анемий) l

ЖДА – характеризуется снижением содержания гемоглобина из-за дефицита железа в результате нарушения его поступления, усвоения или патологических его потерь. МКБ-10 D. 50. 0, - ЖДА постгеморрагическая D. 50. 8 - другие уточнённые ЖДА D. 50. 9 - неуточнённые ЖДА

Железодефицитные синдромы (В. Г. Демихов, 2014) Абсолютный дефицит железа: ЛДЖ, ЖДА Функциональный дефицит: повышенные потребности эритрона в Fe превосходят возможность его поступления в эритрон, т. е. имеется депо (при АХБ, лечении фолатами, витамином В 12) l Депонирование Fe: повышена продукция гепцидина, снижается функциональная активность ферропортина, ответственного за всасывание Fe энтероцитом; его интенсивность снижается, Fe накапливается в макрофагах. Уровень гепцидина может служить для диф. диагноза с ЖДС: при абсолютном дефиците он низкий, при синдроме депонирования – высокий. При уровне более 20 мкг/л ожидать эффекта от ферротерапии не следует: в 82% его не будет. l l

Предрасположенность к дефициту железа в организме наиболее высока: У детей первых двух лет жизни, вследствие анатомо-физиологических особенностей метаболизма железа l У детей подростков, вследствие более высоких весо-ростовых прибавок в пре- и пубертатном возрасте (железо высоко востребовано в мышечной ткани – в миоглобине, в костной ткани), у девочек также за счёт появившихся физиологических (а тем более, патологических) кровопотерь. l

Факторы, предрасполагающие к ЖДС у детей раннего возраста l l Быстрые темпы роста массы тела – высокие внекостномозговые потребности в железе Истощение пренатальных запасов железа во втором полугодии жизни Ограниченные возможности поступления, обусловленные особенностями возрастной диететики Возрастание гемопоэтической потребности в железе во втором полугодии жизни в связи с активизацией эритропоэза после периода физиологической депрессии (физиологический минимум в 3 месяца – нежелезодефицитное состояние)

Показатели железистого обмена l l l Железо сыворотки крови – 12 – 25 мкмоль/л, у детей первого года нижняя граница 7 мкмоль/л ОЖСС – 45 -69 мкмоль/л Коэффициент насыщения 17 -55% Ферритин сыворотки – 20 -100 нг/мл, при повышенном показателе СРБ нижняя граница 50 нг/мл, на первом году жизни может быть 10 нг/мл и менее Растворимые трансфериновые рецепторы 2 -4 мг/л

Этапы обеднения организма железом l Прелатентный дефицит железа (снижение запасов депо – уровня ферритина сыворотки), клинических проявлений нет, кл. анализ крови в норме, лечения не требует. Эту стадию имеют все дети первого года жизни, а также все пациенты после кровопотерь, операций, родов) l Латентный дефицит железа-70% всех ЖДС (снижение уровня ферритина сыворотки, повышение ОЖСС, снижение уровня железа в сыворотке, повышение уровня РТР белка), кл. анализ крови в норме или с микроцитозом Эр, появляется комплекс сидеропенических симптомов – см. ниже. Требует лечения у детей – курс 8 -10 недель лечебными дозами препаратов железа l Железодефицитная анемия – 30% от ЖДС (изменения клинического анализа крови: снижение уровня гемоглобина – гипохромная микроцитарная регенераторная анемия, все перечисленные при ЛДЖ биохимические нарушения, к симптомам ЛДЖ добавляются общеанемические нарушения)

ЛАТЕНТНЫЙ ДЕФИЦИТ ЖЕЛЕЗА 70 % железодефицитных состояний: у недоношенных, у детей с малым весом при рождении, детей группы риска по ЖДС Состояние, характеризующееся уменьшением тканевых запасов и транспортного фонда железа при нормальном уровне гемоглобина. МКБ-10 Е. 61. 1

ЛАТЕНТНЫЙ ДЕФИЦИТ ЖЕЛЕЗА ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ : l Ферритин меньше 20 нг/мл. l Коэффициент насыщения трансферрина менее 17%. l Железо сыворотки ниже 12 мкмоль/л. l ОЖСС более 69 мкмоль/л. l РТР (STER) более 4 мг/л (N – 2 -4 мг/л)

Анемический синдром l Слабость, утомляемость l Головокружение, синкопальные состояния l Шум в ушах l «Мелькание мушек» перед глазами l Сердцебиение l Одышка при физической нагрузке Воробьев П. А. 2001

Критерии ЖДС (по данным ВОЗ) Железо сыворотки менее 12 мкмоль/л l ОЖСС более 69 мкмоль/л l Коэффициент насыщения менее 17% l l Критерии ЖДА Нв менее возрастной нормы Ферритин сыворотки менее 20 нг/л РТР выше 7 мг/л

Распределение железа в организме 1. Функциональное железо: гемоглобин, миоглобин - 60 -70%, гемовые ферменты, негемовые ферменты -1% 2. Железо запаса: ферритин, гемосидерин – 25 -30% 3. Транспортное железо: трансферрин - 0, 1%

Причины нарушения формирования депо железа у плода: Абсолютные причины: - Недоношенность - Многоплодие - Фетоматеринские и фетоплацентарные кровотечения Относительные причины - Патологическое течение беременности (токсикозы, угроза прерывания, перенашивание, острые и обострения хронических заболеваний) Профвредности Железодефицитная анемия у беременной Решающую роль играют нарушения маточноплацентарного кровотока и функциональный статус плаценты -

Обмен железа в организме включает: Всасывание железа в желудочнокишечном тракте 2. Транспорт железа 3. Участие железа в синтезе гема и железосожержащих ферментов 4. Депонирование железа 1.

Факторы, нарушающие всасывание железа в желудочно-кишечном тракте: 1. Хронические заболевания, синдром мальабсорбции 2. Пищевые и лекарственные вещества 3. Недостаток эритропоэтина 4. Циркадные ритмы 5. Железодефицитные состояния (сидеропеническая энтеропатия) 6. Мутации в гене TMPRSS 6 – избыточный синтез гепсидина (Finberg K. , et al. 2008, цит. По И. С. Тарасовой, В. М. Чернову, 2011).

Этиология ЖДС: 1. Младшие дети – недоношенность, фетоматеринские, фетоплацентарные кровопотери, дети-близнецы, преждевременная отслойка плаценты, ранняя перевязка пуповины, все виды дистрофий, кефалогематомы, рахит II-III, ЗПК, повторные острые заболевания, синдром мальабсорбции, острые кишечные расстройства 2. Старшие дети – кровопотери, хронические (эрозивно-язвенные!) заболевания пищеварительного тракта, гельминтозы, туберкулёз, эндокринные нарушения, быстрые темпы роста на фоне предсуществовавшего ЛДЖ.

Клинические проявления ЖДА 1. Сидеропения (гипосидероз)дефицит железа, необходимого для органов и тканей 2. Анемический синдром – гемическая гипоксия

Диагностика ЖДА 1 Клинико-анамнестический комплекс 2 Лабораторное обследование: -клинический анализ крови: эритроциты, гемоглобин цв. показатель, ретикулоциты, MCV (80 -100), MCH (26 -34), MCHC (31 -33), RDW (10 -16) -Fe сыворотки (12 -25 мкм/мл), ОЖСС (45 -65), коэффициент насыщения (17 -55%), ферритин сыворотки (12 -250 нг/мл) 3 Дополнительные обследования для выявления причины ЖДА

Степени тяжести анемии (по уровню Hb) - легкая (Hb – 90 -110 г/л) - cредняя (Hb – 70 - 90 г/л) - тяжелая (Hb – менее 70 г/л)

Дифференциальный диагноз С гипохромными нежелезодефицитными анемиями: гемоглобинопатиями (талассемиями D. 56. 0 – 56. 3), сидероахрестическими анемиями, сидеробластными анемиями - С анемическим синдромом при соматических и инфекционных заболеваниях, вследствие временного нарушения включения железа в гем (D. 63. 8) - Талассемии Индекс Ментцера MCV : RWC (N более 13)

Когда можно заподозрить малую талассемию? l l l l Наличие в анамнезе затяжной желтухи новорождённых Национальный фактор Желчекаменная болезнь в семейном анамнезе и у ребёнка У ребёнка субиктеричность (иктеричность) при состояниях интоксикации, острых заболеваниях Увеличение селезёнки разной степени выраженности (на фоне заболеваний!), в том числе по УЗИ; ДЖВП В клиническом анализе крови возможен ретикулоцитоз, наличие изменённых форм эритроцитов, гипохромия, микроцитоз (в том числе без анемии, как таковой), изменения эритроцитарных индексов: индекс Ментцера MCV : RWC (N более 13) В биохимическом анализе возможны эпизоды непрямой билирубинемии, снижение гаптоглобина, нормальные или повышенные показатели железистого обмена, генетические исследования.

Принципы лечения ЖДА: 1 Выбор места лечения (амбулаторно, в стационаре) 2 Путь введения препарата железа 3 Индивидуальный подбор препарата и схема приёма (циркадные ритмы) 4 Дозы для препаратов 2 -х валентного Fe – 3 мг/кг (актиферин, сорбифер, тотема и др. ), 3 -х валентного Fe – 5 мг/кг в сутки (мальтофер, ферумлек, ферлатум); в первые два дня лечения приём половинной дозы препарата 5 Контроль лечения: лабораторный (ретикулоцитарный криз, повышение Нв на 10 г/л в месяц), клинический (улучшение самочувствия на 3 -4 неделе) 6 Достаточная продолжительность курса: 3 -6 месяцев основное лечение + 1 месяц поддерживающее (1/2 дозы) 7 Устранение причины анемии 8. Не назначать ферротерапию во время сопутствующей острой патологии или обострения хронических заболеваний и временно прекратить начатую ранее терапию до выздоравления от сопутствующих заболеваний. 9. В первые 10 -12 дней лечения воздерживаться от назначения любых других средств, кроме препаратов железа и новых пищевых продуктов.

Показания к парентеральной ферротерапии l l l Эрозивно-язвенные поражения ЖКТ Синдром мальабсорбции Подготовка к операции с прогнозируемой кровопотерей Трудности с подбором пероральной терапии из-за побочных эффектов Социальные причины Отсутствие эффекта от пероральной ферротерапии при подтверждённом ЖДС (сидеропеническая энтеропатия)

Парентеральные препараты железа (зарегестрированы в России, 2011 г. ) Для внутримышечного введения: Феррум Лек, Мальтофер, Космофер (не назначается детям!), Ферростат : в 2, 0 раствора - 100 мг. l Для внутривенного введения: Венофер, Ликферр 100: в 5, 0 раствора – 100 мг. Феринжект амп. по 10, 0 -500 мг и 2, 0 -100 мг, разрешён с 14 лет l N. B! Первые две инъекции проводятся в половинной дозе (тест-доза) для всех препаратов, кроме Феринжекта (тест-доза не требуется) l

КОНТРОЛЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ лечения ЖДА препаратами железа • • • Ретикулоцитарная реакция на 10 – 12 день. Лечение эффективно, если прирост Нв составляет в месяц 10 г/л и более Улучшение самочувствия на 2 -3 неделе Исчезновение клинических проявлений заболевания через 1 – 2 месяца. Преодоление тканевой сидеропении через 2 – 3 месяца (ферритин).

Причины отсутствия эффекта от пероральной ферротерапии l Отсутствие истинного дефицита железа (талассемии, АХБ) l Заболевания желудочнон-кишечного тракта, синдром альабсорбции l Сидеропеническая (вторичная) энтеропатия N. B! Мутации в гене TMPRSS 6 – избыточный синтез гепсидина (Finberg K. , et al. 2008, цит. По И. С. Тарасовой, В. М. Чернову, 2011).

Наследственные ЖДС, рефрактерные к лечению препаратами железа (данные НОДГО, 2014 г. ) l l l l IRIDA (Fe-рефрактерная ЖДА, мутация в гене TMPRSS 6) ДМТ-1 мутация Гипотрансферинемия Ферропортиновая болезнь (мутация в гене SLC 40 А 1) Ацерулоплазминемия Наследственная сидеробластная анемия (мутация в гене ALAS 2) Дефицит гемоксигеназы

Надо ли назначать что-либо, кроме препарата железа? Витамины: С, В 1, В 2 Витамин В 6 -лечебные дозы 10 -60 мг/сут. Препараты L-карнитина Полноценное питание (белок!), смеси, обогащённые по железу l Mn – марганец зависимый DMT-белок (гены SLCIIAI, SLCIIA 2, дефект в которых приводит к невсасыванию железа); марганец влияет на функции 22 белков, участвующих в гомеостазе железа. l Cu - медь зависимые белки: металлоредуктазы типа STEAP (гены STEAP 1, STEAP 2, STEAP 3, STEAP 4) – восстанавливают трёхвалентное железо в двухвалентное; гефестин (регулирует транспорт железа через ферропортин); супероксид дисмутазы (антиоксидантная защита); цитохром С оксидаза (фермент дыхательной цепи, Cu-Fe зависимый) Таким образом, Fe, Cu, Mn – микроэлементы-синергисты. l Фолиевая кислота некоторым контингентам пациентов (беременные, подростки: после насыщения организма железом – в отдельных случаях, по гематологическим ориентирам) l l

Причины рецидивов ЖДА: недостаточный объем проведенного лечения l не устранена причина ЖДА l данная гипохромная анемия не является железодефицитной, то есть неправильно проведен дифференциальный диагноз. l

Профилактика ЖДА у недоношенных (2013 г) l. С 2 -х месяцев до 1 года ежедневно в дозе, зависящей от веса при рождении – при естественном вскармливании l При искусственном вскармливании – кормление смесями, обогащенными железом.

Назначение препаратов железа с 2 месяцев: МТ при рождении < 1000 г – 4 мг Fe/кг/день • МТ при рождении 1000 – 1500 г – 3 мг Fe/кг/день • МТ при рождении 1500 – 3000 г – 2 мг Fe/кг/день • Самсыгина Г. А. , 2003

Профилактика ЖДА у доношенных детей (Москва, 2013 г. ) Доношенные дети с нормальной массой тела, находящиеся на естественном (и смешанном) вскармливании, должны получать с 4 -5 месяцев профилактическую дозу железа 1 мг/кг ежедневно до введения мясного прикорма. l Доношенные дети, находящиеся на искусственном вскармливании смесями, обогащёнными железом, не требуют дополнительного назначения препаратов железа. l

Анемия недоношенных протекает в 3 фазы (Shulman, 1995) Ранняя – начальное падение уровня Нв 3 -10 неделя; обусловлена снижением активности эритропоэза в условиях постнатальной оксигенации: укорочение сроков жизни Эр, гмодилюция, низкая продукция ЭПО, «переключение» типа Нв с фетального на Нв. А l Промежуточная – поддержание низкого уровня Нв в течение нескольких недель: нормохромная нормоцитарная l Поздняя – продолжающееся снижение Нв при прежнем или повышающемся уровне Эр: микроцитарная гипохромная. l

Лечение ранней анемии недоношенных l l l Трансфузии Эр массы: Нв менее 100 г/л при гематокрите 30% в сочетании с постоянной тахикардией более 180 или брадикардией, тахипное 80/мин; или – Нв менее 80 г/л, гематокрит 27% даже при отсутствии клинических симптомов Фолиевая кислота 1 мг в сутки Витамин Е – 25 мг/сутки «витамины по прописи» Препараты железа 2 мг/кг с 2 -х месяцев ЭПО – см. Протокол (с обязательным дополнением препаратами железа с конца первой недели лечения)

Протокол использования рекомбинантного ЭПО у недоношенных детей l l l Вес при рождении менее 1. 500, гестационный возраст менее 30 недель Противопоказаний нет Перед началом терапии – общий ан. крови с определением Тр, Rz, Ht; на фоне лечения ан. крови не реже 1 раза в неделю. Эритропоэтин вводится п/к 200 МЕ/кг через день в течение 4 -6 недель в зависимости от клиникогематологических показателей. После взятия анализа крови назначаются энтеральные препараты железа 5 мг/кг в сутки и фолиевая кислота 2 мг в сутки.