Анатомия и физиология органов женской репродуктивной системы Walter

Анатомия и физиология органов женской репродуктивной системы Walter F. Boron/ Emile L. Boulpaep – Medical Physiology – Fig 54 -1

Когда аменоррея требует Эндокринного обследования? 4 категории пациенток 1. Аменорея с отсутствием или плохо развитыми вторичными половыми признаками 2. Аменорея у нормально развитых женщин 3. Аменорея с признаками гиперандрогенизации 4. Аменорея с аномалиями или отсутствием вагины 5. Физиологическая аменорея

Овариальный цикл Разрыв фолликула- овуляция. Желтое тело лютеинезация Рост фолликула Желтое тело, регенерация Foyes Principles of Medicinal Chemistry – Fig. 29. 2

Игра слов или смысл происходящего? ПРОГЕСТЕРОН ПРО=FOR ГЕСТЕРО Н = GESTATION -Нобелевская премия 1939 года Адольф Фридрих Иоганн Бутенандт – единое стеариновое ядро половых гормонов

Пути синтеза эстрогенов, тестостерона, минералокортикоидов, глюкокортикоидов. • Пища (ЛПНП) 3β –гидроксистероид дегидрогеназа St. AR • Ацетил коэнзим А Митохондрии клетки дигидроэпиандростерон

Основные влияния половых гормонов Эстрогены и прогестерон на экстрагенитальную систему: Пролиферация слизистой уретры, мочевого пузыря, костно-мышечной системы, уменьшение секреции сальных желез; антидиуретический эффект антиатерогенное действие; антиандрогенное действие; На распределение жировой ткани; Улучшение функциональной активности ЦНС; протективное действие на сосуды; Норолизация нейротрансмисивных связей. Эстрогены - на репродуктивные органы: пролиферация эндометрия и миометрия, эпителия ; Секреция слизи в цервикальном эпителии; Рост протоков молочных желез. Прогестерон - на репродуктивные органы: Секреторная трансформация эндометрия; миорелаксирующий эффект; пролиферация альвеолярного эпителия; Антиминералокортикоидное действие; антиэстрогенное действие

Изменение психофизиологических показателей в зависимости от фазы менструального цикла. Доказано отрицательное влияние ранней постовуляторной и лютеиновой фаз цикла на функциональное и эмоциональное состояние, повышается ситуативная тревожность, снижается внимание. К 26 -22 дню цикла накапливается максимальное количество гликогена в мышцах ( прибавка до 22%), что хорошо для тренировок на выносливость…, а в менструальную и предменструальную фазы целесообразно развитие гибкости. Доказано, что у спортсменок выше уровень гормона THP (Аллопрегнанолона), нейростероида, метаболита прогестерона, который обычно выделяется в ответ на стресс и тревогу. Для лучшей коррекции нарушений менструального цикла очень важно самостоятельное ведение дневника и отбор факторов, ухудшающих состояние.

ИНСУЛИНРЕЗИСТЕНТНОСТЬ СНИЖЕНИЕ ЛИБИДО ДИСЛИПИДЕМИЯ Частые сопутствующие симптомы гинекологическим заболеваниям НАРУШЕНИЕ СНА СНИЖЕНИЕ МЫШЕЧНОЙ МАССЫ ОЖИРЕНИЕ НАРУШЕНИЕ САМОЧУВСТВИЯ И НАСТРОЕНИЯ ИММУНОЕ СТАРЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ С МОТОРИКОЙ ЖКТ ВЕГЕТОСОСУДИСТЫЕ РАСТРОЙСТВА СЕКСУАЛЬНАЯ ДИСФУКЦИЯ РЕВМАТОИДНЫЙ СИНДРОМ Кардиоваскулярная патология ОСТЕОПОРОЗ Синдром хронической усталости

Повреждающие гормоны Общий стресс, гормоны угрозы безопасности, финансовый стресс, Пищевой стресс, Эмоциональный, Токсические вещества, грязный воздух, ELM загрязнения, Нарушенный сон, Навязчивые мысли, Слова, Дела Упражнения > или

качество жизни ? Ми ом а ма тк и оз и тр е ом д Эн пролиферативные заболевания в гинекологии СИНДРОМ или БОЛЕЗНЬ? ия аз я пл ри ер ет ип ом Г д эн Ма Имеют сходную клиническую картину и молекулярно-биологические особенности. сто па ти я

Важен баланс эстрогены/прогестерон

Преовуляторная Овуляторная Фолликулярная Мульти Фоликулярное развитие Лютеиновая с 7 дня созревание доминантного фолликула Желтое тело ФСГ Дегенерация, белое тело И A Э и П 36 часов

Fertilization process www. jillstanek. com

Estrogen secretion throughout the sexual life of the female human being Menopause Puberty Estrogens excreted in urine (µg/24 hr) 400 300 200 100 0 0 -----12 13 ------40 Age (yr) 50 60 Guyton & Hall – Textbook of Medical Physiology – fig 81. 10

Сложный цикл лютеинезации (развитие и инактивация желтого тела) Corpus Luteum Corpus Albican

Синтез прогестерона. В Тека –клетках есть необходимые ферменты для преобразования холестерина в андрогены, но нет ферментов для преобразования андрогенов в эстрадиол и наоборот – гранулезные клетки производят прогестерон, но не в состоянии преобразовать прогестерон в андрогены, ЛГ Продолженная ароматизация андрогенов, полученных из тека -клеток Лютеинизация гранулезных клеток (прогестерон и ингибин)

Стероидогенез перед пиком ЛГ. FSH A GL A 2 Arom Ch. P 450 scc P 3 b-HSD E 2 BM TI Ch. P 450 scc. P 3 b-HSD 17 a-HSD A 2 E 2 TE Влияние ЛГ A: Antrum; GL: Granulosas; BM; Basement Memb TI: Theca Int. TE: T Ext. ; C: Capillaries Ch: Cholesterol; P: Progesterone; A 2: Endrogen; E 2: Estradi

Формирование новой эндокринной железы Пик ЛГ

Желтое тело является эфемерной железой внутренней секреции с самым коротким жизненным циклом. Progesterone Estrogen 7 дней

Стероидогенез лютеинезациии или синтез прогестерона после пика ЛГ. Блольшая лютеиновая клетка Ch. P 450 scc P 3 b-HSD Ch. P 450 scc A 2 17 a-HSD P 17 a-HSD (Some Species) Arom A 2 E 2 Arom E 2 3 b-HSD Малая лютеиновая клетка Ch: Cholesterol; P: Progesterone; A 2: Endrogen; E 2: Estradiol

Структурные изменения в процессе лютеинизации LC TC A BV GC O

Основные эндокринные эффекты прогестерона Угнетает ЛГ и ФСГ секрецию развитие лобуло/ альвеолярного отдела МЖ сокращение и секреция реснитчатого эпителия Дифференцировка железистых клеток и секреция Как долго держится влияние желтого тела или секреты прогестерона?

Прогестерон в физиологичном цикле üОбеспечивает секреторную трансформацию эндометрия üГотовит эндометрий к имплантации üзащищает от гиперплазии

Новое начало…. Нужно дать новый шанс для беременности…. Прогестерон ингибирует секрецию ЛГ и ФСГ Кто несет ответственность за это снижением функции желтого тела ?

Активация простогландинов PGF 2 a и лютеолитический эффект Pate & Keyes 2001

прогестерон Метаболиты а таз к 5α у ед -р PGF 2 a 20 a-dihydroprogesterone 20 a-HSD NADPH NADP 17 или 21 гидро ксила зы Progesterone metabolizing enzyme pathways and primary metabolites affected by altered gene expression in breast carcinoma tissue. (3αHP: 4 -pregnen-3α-ol-20 -one; 20αDHP: 4 -pregnen-20α-ol-3 -one; 5αP: 5α-pregnane-3, 20 -dione). Lewis et al. BMC Cancer 2004 4: 27 doi: 10. 1186/1471 -2407 -4 -27

Факторы прогноза для диагностики прогестероновой недостаточности • • Возраст женщины, Бесплодие и его тип, Уровень ФСГ, ЛГ, УЗИ - состояние яичников, матки, Симптомы перед менструацией, Состояние эндометрия, эктоцервикса, Развитие и состояние молочных желез, Базальная температура. [van Loendersloot et al. Hum Reprod Update 2010]

Если происходит беременность, то стимуляцию синтеза прогестерона продолжает в I триместре ХГ.

Прогестерон важен в развитии беременности! Способствует имплантации, децидуализации и плацентации за счет контроля апоптоза. Обладает релаксирующим и иммуносупрессорным действием на матку [Babak Baban, Phillip R. Chandler and Andrew L. Mellor in book Gil Mor Immunology of Pregn , 2006 Springer ]

Имплантация бластоцисты

Прогестерон важен в развитии беременности. Кровь матери Плацента Кровь плода Надпочечники плода

Зачем прогестерон в циклах ЭКО? Два пути стимуляции агонисты или антагонисты…. (Textbook of ART, 2 nd Ed. , 2004; Semin. Reprod. Med. , 2002 )

Стимуляция овуляции и репродуктивные технологии Гранулезные клетки Холестерол ФСГ тека -клетки ЛГ Холестерол клеточная стимуляция Прегненалон Прогестерон Андрогены эстрогены Лютеинизация Гранулезные клетки Прегненалон Дигидроандостендион Холестерол Прегненалон Высокий прогестерон, Снижен эстроген ФСГ + ЛГ стимуляция тека -клетки Холестерол Прегненалон Прогестерон Андрогены эстрогены Андрогены Снижен прогестерон, повышен эстрогены

Аномальная лютеиновая функция после стимуляции яичников в циклах ЭКО - за счет подавления ЛГ яичниковыми стероидами Окно ЛГ Пациенты не рискуют : ХГЧ + вагинальный P 4 У пациенток с риском ГСЯ (Е 2> 3000 пг / мл или фолликулы> 15): обязательно нужен прогестерон и вагинальный путь доставки самый безопасный. (Textbook of ART, 2 nd Ed. , 2004)

Эффект уровня прогестерона на развитие беременности в циклах ЭКО? Что происходит? [Venetis et al. , Hum Reprod Update 2013 Bosch et al. 2008, 2010; Xu et al, 2012; Kolibianakis et al 2012; Venetis et al. 2012; Griesinger et al 2013] ] Уровень Р ng/m. L Fresh Frozen-thawed Donor/recipient 63 studies; N = 55, 199 LBR/OPR Fresh Frozen-thawed Donor/recipient 9 studies; N =7, 229 CPR Fresh Frozenthawed Donor/recipient 8 studies; N = 1, 330 CPR 0, 8 -1, 1 OR: 0, 72 OR: 1, 3 OR: 1, 18 1, 2 -1, 4 OR: 0, 62 OR: 0, 83 OR : 1, 61 1, 5 -1, 75 OR: 0, 64 OR: 1, 13 - 1, 9 -3, 0 OR: 0, 67 OR: 1, 03 OR: 0, 51 • Уровни Прогестерона не связанны с качеством яйцеклетки, эмбриона, оплодотворением и дроблением…. Однако зависят …Количество ооцитов, Уровни эстрадиола, Доза ФСГ и ХГ

Низкий прогестерон в сыворотке в начале беременности свидетельствует плохой лютеиновой функции и рассматривается в около трети женщин с рецидивирующим абортов.

Какой прогестерон предпочтительней? Ø 2012 год Ø 82 страны, 408 центров ЭКО, Ø 284, 600 проведенных циклов ЭКО 10% от пероральной дозы P 4 циркулирует в качестве активного P 4 , из-за эффекта первого прохождения, частые головокружения

Почему репродуктивный срыв? • Эндометриоз, СПКЯ – проблемы наступления беременности; • Первый триместр - выкидыш (часто 6 -7 нед), Уровни прогестерона во время беременности • 60 лет прогестерон применяют для поддержки беременности

Трудности с беременностью – гетерогенные причины…. Хронический стресс, недостаточность 2 -й фазы…

Патогенез предменструального синдрома, дисменореи и заболеваний эндометрия имеет гетерогенные причины. Но наиболее значимым его звеном является повышение эстрогенпрогестеронового соотношения, связанного с недостаточностью лютеиновой фазы менструального цикла, при этом имеется повышение концентрации вазопрессина, окситоцина, брадикинина, простагландина F 2 a, поэтому эти женщины требует разработки плана долговременной и безопасной терапии. [Sadler C, Smith H, Hammond J. , et. al. // Lifestyle factors, hormonal contraception, and premenstrual symptoms: the United Kingdom Southampton Women's Survey. J Womens Health (Larchmt). 2010 Mar; 19(3): 391 -396. ; Taylor D. // Perimenstrual symptoms and syndromes: Guidelines for symptom management and self care. Obstetrics and Gynecology 2005; 5(5): 228 -241]

Баланс эстрогенов/прогестерона = нет симптомов “Первые ласточки” ПМС, альгодисменорея, эмоциональная истощенность Цикличность эстрогенов/прогестерона в нормальном цикле Снижен прогестерон = нарушение сна/тревога/потливость /приливы Изменение цикличности – доминирование эстрогенов

Эстроген доминирование ? • • • Увеличение и уплотнение МЖ, Отечность пальцев рук и ног, Раздражительность, Незначительные изменения менструального цикла, сдвиги ± 7 дней, Усиление менструальных выделений, появление сгустков. Эндометриоз, Фиброзно-кистозная мастопатия СПКЯ Миома Рак молочной железы

Метаболический синдром и его влияние на половые гормоны Нормальный вес и нормальный цикл Пониженное питание =гипофункциональная аменорея Повышенное питание =гиперандрогенная аменорея “Физиологическая гиперинсулинемия” уменьшает ССБ, что изменяет нормальный синтез половых гормонов. аменорея Ановуляция, гирсутизм

Расстройство…. Усталость Депрессия снижение мотивации Мышечные спазмы и боли Отеки Запоры

В нормальном цикле - доминирование прогестерона, при рассмотрении ответов гормон-рецептор Лютеиновая недостаточность Ановуляция При изменении уровня прогестерона ниже 5 ng/ml или ниже 21 ng/ml на 7 день после овуляции происходят нарушения, приводящие к доминированию эстрогенов Менопауза

Какой прогестерон выбрать? Начались приливы, я старею, плохо выгляжу!!! Плохое засыпание Нарушения цикла Отечность и быстрая утомляемость, раздражительность, паника Не хочу секса Влагалищный дискомфорт Не хочу гормоны!!!! Боюсь рака и прибавить вес !!!! Предпочтение “натуральный прогестерон”

Снижение стероидных гормонов у женщин> мужчины женщины pg/ml DHEA-S 5, 000 pg/ml Cortisol 100, 000 pg/ml

ü Физиологический уровень трудно достигать ü Высокий уровень метаболизации (до 90%) ü Боль от инъекции масляного раствора, бывают “стерильные” ü Циркуляция абсцессы; метаболитов üЭозинофилическая транквилизирующий пневмония; эффект, сонливость ü Возможны аллергические реакции (масляная основа) üНизкая биодоступность ü Затруднено самостоятельное введение (медсестра, родственники) üМаксимальная концентрация в органах – мишенях малого таза и нет общих побочных эффектов üСамостоятельное введение üПролонгированная циркуляция, доза 1, 125 мг = 90 мг прогестерона = 400 600 мг перорального прогестерона

На мировом фармакологическом рынке • • Синтетические Натуральные Микронизированные Provera - Cyclogest - Utrogestan caps Depo-provera - Utrogest caps Norplant - Prontogest - Progestan caps Megestrol acetate - Ellios caps Nomegestrol acetate - Endometrin tab Northinderone - Crinone 8% gel Duphaston

Отличается ли прогестерон от прогестинов? Часто говорят…. • Прогестины имеют лучшую биодоступность при пероральном приеме; • Прогестерон более безопасен для поддержания беременности, в то время как использование прогестинов во время беременности связано с влиянием на плод; • Прогестерон снижает кровяное давление, а прогестины могут повышать; • Прогестерон преобразуется надпочечниками в гормон стрессакортизол, в то время как прогестины нет, • Прогестерон способствует спокойствию и улучшению сна, снимает задержку воды и натрия, в то время как прогестины могут задерживать воду, возникает чувство отечности и по разному влияют на сон….

Сравнительное исследование Uterogestan vs Crinone Ganesh et al, Fertil Steril 2011

Крайнон - уникальная система доставки прогестерона 2 фактора Современная лекарственная основа поликарбофил Минимальное вытекание за счет хорошей адгезии с эпителием Лучший профиль фармакокинетики и фармакодинамики препарат Равномерное поступление препарата Высокая эффективность вне зависимости от влагалищной секреции 59

Крайнон уникальная лекарственная форма с непрерывным контролируемым высвобождением, специально разработанная для целенаправленной доставки прогестерона в орган-мишень – матку, минуя системный кровоток Поликарбофил имитирует действие отрицательно заряженного гликопротеина – муцина, обеспечивая устойчивые связи с влагалищным эпителием вплоть до его отторжения (3 -5 дней) Прогестерон (в системе эмульсии) находится на переносчике Благодаря уникальной системе доставки рекомендуемые дозировки Крайнона в 6 -12 раз меньше, чем у других вагинальных препаратов (капсулы, свечи) и таблетированных форм для приёма внутрь. Непрерывное контролируемое высвобождение. Постоянная концентрация Микронизация прогестерона значительно увеличивает площадь его поверхности и максимально повышает биодоступность препарата. Единственнный препарат прогестерона для интравагинального введения, который назначается

Фармакокинетика Сравнение микронизированного прогестерона 200 мг/сутки и Крайнон нг/моль 35. 00 Bulletti et al. Hum Reprod. 1997; 12: 1073 30. 00 4 часа 25. 00 20. 00 15. 00 10. 00 5. 00 0. 00 1 2 3 4 5 6 7 8 часы 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Comparison of the pharmacokinetics of Crinone 8% administered vaginally versus Prometrium administered orally in postmenopausal women 3☆ Howard Levine (Pharm. D. ) , N Watson, B. Sc. 1999;

Нет действия влагалищного прогестерона на эпителий МЖ при устойчивых сывороточных и тканевых концентрациях в матке, трубах, яичниках Ø не вызывает гирсутизма, акне, себореи, алопеции Ø безопасен при гипертензии и тромбоэмболии в анамнезе Ø не оказывает отрицательного влияния на углеводный и липидный обмен, свертывание крови, артериальное давление и массу тела Ø не способствует развитию депрессии Ø не имеет андрогенной, эстрогенной и кортикоидной активности

Вагинальный прогестерон применяют 65% • http: //www. ivf-worldwide. com/surveyprogesterone-results. html , August 2009

Crinone 8%: первый и единственный утвержденный FDA для поддержки беременности Время полувыведения Низкие колебания значений прогестерона (Textbook of ART, 2 nd Ed. , 2004; Cocrane Rev. , 2004)

Циклы ЭКО профилактика привычного выкидыша вследствие прогестиновой недостаточности Недостаточность лютеиновой фазы Крайнон Удобен, не вытекает, Эффективность не зависит от влагалищной секреции ЗТ Вторичная Аменорея ДМК заместительная гормонотерапия с нефункционирующими (отсутствующими) яичниками

Поддержка лютеиновой фазы в циклах лечения бесплодия. q В настоящее время принят постулат о необходимости поддержки лютеиновой фазы и ранних сроков беременности препаратами прогестерона при проведении контролируемой индукции овуляции в циклах естественной фертильности и программ ЭКО q Препараты прогестерона назначают не позднее дня пункции (ЭКО) или через 24 -72 часа после введения триггера овуляции в циклах естественной фертильности и продолжают их введение до срока беременности 10 -12 недель Способ применения: начиная со дня переноса эмбриона, 90 мг прогестерона (1 аппликатор) ежедневно. При наступлении беременности терапию продолжают до 12 недель или в течение 10 -12 недель с момента подтвержденной беременности. • Возможно после многократного длительного введения Крайнона (до 25% случаев при терапии 180 мг/день) • Обусловлено наличием поликарбофила • “Комообразные, слоистые” выделения от белого до коричневого цвета асептического характера, не сопровождаются местным зудом • Не влияет на абсорбцию следующей дозы Крайнона • Пациенток следует предупреждать о возможности накопления геля для понимания того, что это явление ожидаемо и не наносит вреда в отношении беременности • Профилактика: введение геля утром, механическая санация влагалища тампоном перед введением Крайнона

Вторичная аменорея – прогестерон в поддержании цикличности… Способ применения: 90 мг прогестерона (1 аппликатор) интравагинально через день с 15 по 25 день цикла q ВА – симптом с анатомическими, эндокринными и ятрогенными причинами; q Критерий – нефизиологическое отсутствии менструаций >3 месяцев, q Больные с нормальным или высоким уровнем эстрадиола и аменореей вследствие недостаточности желтого тела имеют повышенный риск гиперплазии эндометрия и рака матки, для профилактики - прогестерон от 10 до 14 дней в цикле. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: Natural vaginal progesterone is associated with minimal psychological side effects: a preliminary study. Shantha S, Brooks-Gunn J, Locke RJ, et. al. Womens Health Gend Based Med. 2001 Dec; 10(10): 991 -7 49 пациенток в возрасте 18 -45 лет с вторичной аменореей, применяли Крайнон 8% вагинально через день с 15 по 25 день цикла в течение 3 х месяцев. На 13 ый, 24 ый день 2 цикла и на 24 день 3 цикла лечения определялся психометрический профиль (The Hopkins Symptom Checklist) Вывод: при использовании Крайнона не отмечались сонливость, депрессия, тревожность, повышение чувствительности, но восстанавливался цикл.

Дисфункциональные маточные кровотечения (ДМК), обусловленные дефицитом прогестерона Способ применения (инструкция): 90 мг прогестерона (1 аппликатор) интравагинально через день с 15 по 25 день цикла q Определяются как длительные или частые кровотечения, не вызванные каким-либо установленным заболеванием органов малого таза или системным заболеванием. q Большинство женщин с ДМК имеют регулярный овариальный цикл. q Иногда кровотечение сопровождается ановуляцией, особенно если оно появляется в начале или в конце репродуктивного возраста q. У женщин с ановуляторными циклами применение прогестерона c 14 -16 по 25 день менструально-подобной реакции вызывает профилактику кровотечения

Преимущество выбора: Пациентками с нарушениями в гепатобилиарной системе, которые ранее уже пробовали принимать гормональные препараты, но были вынуждены отказаться от них, была отмечена хорошая переносимость терапии. За время наблюдения нами не выявлено ни одного случая дополнительной прибавки веса и ухудшения состояния вен. Уменьшение симптомов отметили все пациентки уже через 3 менструальных цикла, сохранение эффекта до 8 -12 месяцев, даже после прекращения терапии. Вывод: Вагинальная форма прогестерона в виде геля (Крайнон® 8%) имеет выраженное антипролиферативное влияние на эндометрий с низкой частотой побочных эффектов, что может быть хорошим вариантом прогестероновой поддержки не только для женщин, не переносящих пероральные прогестины, но для безопасного лечения простой гиперплазии эндометрия.

Заместительная гормональная терапия (в комбинации с эстрогенами) Способ применения: 90 мг прогестерона (1 аппликатор) 2 раза в неделю q ЗГТ способствует уменьшению выраженности абдоминального ожирения, инсулинорезистентности, благоприятно влияет на липидный профиль и уменьшает число эпизодов впервые выявленного сахарного диабета. q МПА и норэтистерона ацетат могут негативно влиять на углеводный обмен и усугублять инсулинорезистентность. q Прогестерон не оказывает* негативного влияния и может быть назначен женщинам с ожирением, инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом и сахарным диабетом, а также тем, кому показана длительная ЗГТ • КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: 69 ПАЦИЕНТОК 67 ПАЦИЕНТОК Vaginal progesterone in menopause: Crinone 4% in cyclical and constant combined regimens. de Ziegler D, Ferriani R, Moraes LA, Bulletti C. Hum Reprod. 2000 Jun; 15 Suppl 1: 149 -58. Крайнон ежедневно с 1 по 10 • Крайнон 2 раза в неделю день каждого месяца + эстрогены в непрерывном режиме • 91, 9% МПР • + эстрогены в непрерывном режиме 80, 6% аменорея через 6 месяцев после начала лечения

Заключение. • Прогестерон является важным элементом для долгой и здоровой жизни. Потребность организма в прогестероне есть в течение всей жизни, от развития яичников, зачатия, профилактике пролиферативных заболеваний, отдаленных эффектов гормональной недостаточности , а также имеет другие преимущества для предотвращения проблем здоровья на всех этапах жизни.

Спасибо за внимание!