Анальгетики преимущественно центрального действия Наркотические анальгетики Ноцицептивная

Анальгетики преимущественно центрального действия. Наркотические анальгетики

Ноцицептивная система воспринимает, проводит болевые импульсы и формирует реакцию на боль.

Ноцицепторы n воспринимают боль n возбуждаются – сильными механическими и – термическими раздражениями; – химическими веществами – гистамином, серотонином, ацетилхолином, простагландинами гр. Е, лейкотриенами, цитокинами, брадикинином, ионами К и Н.

Ноцицептивная система n Импульсы от ноцицепторов по Аδ или С волокнам поступают в задние рога спинного мозга и по спино-таламическому, спиноретикулярному и спиномезенцефалическому тракту в структуры головного мозга.

Ноцицептивная система n Таламус выполняет роль коллектора, где собирается и анализируется сенсорная информация, из таламуса импульсы поступают в соматосенсорные области КБП, где осуществляется оценка локализации боли.

Медиаторы боли в ЦНС: n полипептиды – тахикинины (субстанция Р, нейрокинин А) n нейротензины n холецистокинин n соматостатин n глутаминовая кислота

Антиноцицептивная система n нарушает восприятие боли, проведение болевых импульсов и формирование реакции на боль.

Антиноцицептивная система представлена нейронами центрального серого вещества головного мозга, аксоны которого образуют пути к коре больших полушарий, лимбической системе, полосатому телу, таламусу, гипоталамусу, РФ, продолговатому и спинному мозгу.

Антиноцицептивная система Болевые импульсы возбуждают нейроны антиноцицептивной системы, что приводит к угнетению передачи болевых импульсов.

Медиаторы антиноцицептивной системы: лейэнкефалины n метэнкефалины n динорфин А n β-эндорфин n

Опиатные рецепторы n n взаимодействуют с опиоидными пептидами и наркотическими анальгетиками. Типы: – µ – мю – κ – каппа – δ – дельта

Опиатные рецепторы В синапсах, передающих болевые импульсы, опиатные рецепторы локализованы на пресинаптической и постсинаптической мембранах. n Возбуждение пресинаптических рецепторов приводит к снижению выделения медиаторов ноцицептивных сигналов. n Постсинаптические рецепторы вызывают гиперполяризацию нейронов, что блокирует проведение импульсов в ноцицептивной системе.

Анальгетики – n лекарственные вещества, которые при резорбтивном действии устраняют избирательно болевую чувствительность, не нарушают сознания, рефлекторной возбудимости и двигательной активности.

Классификация болеутоляющих средств: I. Анальгетики преимущественно центрального действия II. Анальгетики преимущественно периферического действия

Классификация болеутоляющих средств: I. Анальгетики преимущественно центрального действия 1. наркотические (опиоидные) анальгетики 2. неопиоидные препараты с анальгетической активностью 3. препараты смешанного действия (опиоидного и неопиоидного)

Наркотические анальгетики n Наркотическими анальгетиками называются лекарственные средства, блокирующие или ослабляющие передачу болевых импульсов на различных уровнях ЦНС, в том числе и в коре больших полушарий, изменяющие эмоциональную окраску боли и реакции на нее, не нарушающие сознания, рефлекторной возбудимости и двигательной активности.

История n Фридрих-Вильгельм Сертюрнер (17831841) – в 1804 году выделил из снотворного мака алкалоид морфин. – Это был первый алкалоид, выделенный в чистом виде.

Наркотические анальгетики Природный источник – опий – высохший млечный сок снотворного мака. В состав опия входят: n Алкалоиды – производные фенантрена (морфин, кодеин) и изохинолона (папаверин). n Балластные вещества

Классификация n По действию на опиат-рецепторы опиоды делятся на три группы: агонисты (морфин, кодеин, фентанил); n частичные агонисты (бупренорфин); n агонисты-антагонисты (налбуфин, пентазоцин, буторфанол). n полные

Механизм действия наркотических анальгетиков угнетают проведение болевых импульсов и нарушают восприятие боли, действуя на центральные звенья ноцицептивной системы 2. возбуждают опиатные рецепторы подобно эндогенным опиоидам, потенцируя функциональную активность антиноцицептивной системы 1.

Механизм действия наркотических анальгетиков 3. нарушают передачу болевых импульсов с аксона первого нейрона на второй на задних рогах спинного мозга, усиливают нисходящий тормозный контроль за деятельностью спинного мозга, реализуемый через систему вставочных нейронов (медиаторы: норадреналин, серотонин, глицин)

Механизм действия наркотических анальгетиков 4. подавляют суммацию болевых импульсов в таламусе, уменьшают активацию эмоциональных и вегетативных центров гипоталамуса, лимбической системы, коры больших полушарий, ослабляют отрицательную эмоциональную и психическую оценку боли

Фармакологические эффекта НА СНОТВОРНЫЙ ЭФФЕКТ Морфин и другие наркотические анальгетики в больших дозах вызывают снотворный эффект. (Особенно ярко это проявляется у больных измученных болью). n Сон при этом, как правило не глубокий, чуткий к внешним воздействиям. n n Наркотические анальгетики угнетают парадоксальную фазу сна и увеличивают латентный период ее возникновения. n Малые и средние дозы морфина, если они применяются без боли могут не только не вызывать сна, но и вызывать бессонницу.

Влияние на дыхание n Все наркотические анальгетики в той или иной степени угнетают дыхание. n Степень этого угнетения зависит от дозы препарата, пути и скорости введения. Частичные агонисты в меньшей степени угнетают дахание. n Дыхание может не угнетаться у больных с болью, однако, после обезболивания и засыпания степень угнетения дыхания может резко возрасти. n Антагонист опиоидных рецепторов – налоксон снимает эффект снижения чувствительности дыхательного центра к углекислоте.

Противокашлевое действие n У морфина и близких к нему опиатов противокашлевое действие сильно выражено. n Специально с этой целью при сухом кашле используются кодеин и этилморфин. n Действие обусловлено специфическим эффектом на кашлевой центр продолговатого мозга. . Эффект в основном направлен в отношении уменьшения тяжести кашлевых приступов.

Влияние на ССС n Морфин и большинство наркотических анальгетиков расширяют резистивные и емкостные сосуды, что может вызвать развитие ортостатических реакций. n Наиболее выражено расширение сосудов кожи, что вызывает субьективное ощущение тепла. Последнее связано с выделением гистамина. n Сократимость миокарда при адекватной вентиляции даже в больших дозах не угнетается. Морфин, возбуждая центр блуждающего нерва, вызывает брадикардию. Промедол вызывает тахикардию.

Влияние на ЖКТ В ЖКТ находится значительная часть опиоидных рецепторов. Издавно известна способность опия вызывать запоры. Это одно из наиболее распространеннных осложнений.

Рвотный эффект n Опиаты неспосредственно воздействуют на хеморецепторную зону рвотного центра в продолговатом мозге. Морфин активирует тригерную зону рвотного центра (у 40% - тошнота, у 15% - рвота). У других НА действие более слабое. n При этом противорвотные средства не действуют, что говорит о конкурентном взаимодействии с рецепторами рвотного центра с большим аффинитетом к морфину.

Миотический эффект n Миоз – сужение зрачка – постоянный признак большинства наркотических анальгетиков, который связан с их возбуждающим действием на вегетативный сегмент ядра глазодвигательного нерва.

Гормональные эффекты Антидиуретический эффект связывают с увеличением тонуса сфинктеров мочевого пузыря и усилением секреции антидиуретического гормона. n Под влиянием морфина увеличивается уровень пролактина и соматотропного гормона, а при длительном применении уменьшается секреция тестостерона, что у мужчин сопровождается регрессией вторичных половых признаков. n

Влияние на ЦНС Морфин – – вызывает эйфорию чуткий сон седативное действие увеличивает освобождение дофамина в коре, полосатом теле, лимбической системе, гипоталамусе Пентазоцин, налорфин – снижают освобождение дофамина с развитием дисфории Буторфанол, налбуфин – реже вызывают дисфорию

Гладкая мускулатура Морфин – бронхоспазм, спазм сфинктеров желудка (замедляет эвакуацию с 3 -4 до 12 -20 час. ), кишечника, желче- и мочевыводящих путей; кишечник – обстипация. Другие аналгетики: промедол и пентазоцин слабее действуют на сфинктеры § § § Механизм действия: активируют М 2 рецепторы подавляют рефлекс на дефекацию и мочеиспускание

Фармакокинетика НА: Морфин – хорошо всасывается при п/к и в/м введении, приеме внутрь – биодоступность 25%; ⅓ связывается с белком плазмы, медленно проникает через ГЭБ, участвует в энтерогепатической циркуляции n Промедол – биодоступность приеме внутрь 40 -60%, действие слабее морфина в 2 раза, 60% связывается с белком n Фентанил – действие сильное, но короткое, т. к. перераспределяется в жировые депо и быстро метаболизируется n

Фармакокинетика НА: n n Бупренорфин – хорошо всасывается при любых путях введения (внутрь, п/я, п/к, в/м); связь с белком 96%, метаболизм в печени протекает в 2 этапа (алкилирование, конъюгация с глюкуроновой кислотой) Пентазоцин – хорошо всасывается, но биодоступность 20% (подвергается пресистемной элиминации) НА выводятся с желчью и мочой, кумулируют при заболевании печени и почек. Т½ : морфина: 3 -6 часов, фентанила 30 -40 мин, бупренорфина 6 -8 часов.

Анальгетики со смешанным действием (опиоидным + неопиоидным): Трамадол: Механизм действия: n Слабый агонист μ-опиатных рецепторов и влияет на нисходящую моноаминергическую систему, участвующую в регуляции проведения болевых стимулов. Неопиоидный компонент аналгезии связан с уменьшением нейронального захвата серотонина и норадреналина, что усиливает спинальное торможение на межнейронную передачу ноцицептивных импульсов.

Трамадол Мало влияет на дыхание и функцию ЖКТ, меньше наркогенный эффект n Хорошо всасывается из кишечника, биодоступность 68%, при в/в введении эффект через 5 -10 минут, приеме внутрь через 3040 минут, длительность эффекта 3 -5 часов, метаболизируется через почки n n Применение: – при средних и сильных болях хронического характера – вводят внутрь, ректально, в/в до 4 раз в сутки

Трамадол n Побочные эффекты: – – – головная боль головокружение заторможенность снижение двигательной активности гипотензия потоотделение тахикардия сухость во рту запор судороги (в больших дозах) кожная сыпь

Налоксон Являясь специфическим антагонистом наркотических анальгетиков, вытесняя их из связи с опиатными рецепторами налоксон устраняет практически все их эффекты.

Показания для применения НА: 1. Острые боли (для профилактики болевого шока): – – – травмы, ожоги, инфаркт миокарда, перитонит (после постановки диагноза и решения вопроса об операции) почечная колика (чаще промедол) печеночная колика (бупренорфин, пентазоцин) перед оперативным вмешательством (премедикация) после операции обезболивание родов (промедол, пентазоцин)

Показания для применения НА: 2. Хронические боли при запущенных формах злокачественных опухолей (бупренорфин, буторфанол, налбуфин, пентазоцин – реже зависимость)

Показания для применения НА: 3. Нейролептаналгезия – фентанил с дроперидолом (1: 50); атаралгезия – фентанил с сибазоном 4. Для подавления кашля при угрозе кровотечения, для устранения одышки при отеке легких (ОЛН)

Противопоказания: 1. 2. Абсолютные: – – дети до 1 года при угнетении дыхания черепно-мозговые травмы «острый живот» до постановки диагноза Относительные: – – – истощенные больные кормящие женщины лица старше 60 лет заболевания печени и почек дети до 7 -10 лет

Острое отравление: симптомы При в/в введении средняя терапевтическая доза – 10 мг; средняя токсическая доза – 30 мг; летальная доза – 120 мг n n n кома сужение зрачков (миоз) редкое дыхание (4 -6 в минуту) сохранены сухожильные рефлексы задержка мочеиспускания и дефекации

Острое отравление: помощь Промывание желудка (активированный уголь или 0, 05% раствор перманганата калия) 2. Физиологические антагонисты: 1. неконкурентный – атропин (М-ХБ) 2. конкурентные – налорфин, налоксон, 3. Катетеризация мочевого пузыря, согревание, ингаляция кислорода, ИВЛ, СС средства

Хроническое отравление n Наркомания – психическая, физическая зависимость, привыкание. n Физическая зависимость – при отмене – абстинентный синдром через 5 -7 дней. n Привыкание (толерантность) без признаков отравления переносят дозу 0, 25 -0, 5 морфина.

Коанальгетики n Термин “коанальгетики” объединяет группу препаратов, обладающих, кроме основного действия, эффектами, за счет которых они могут уменьшать боли: n трициклические антидепрессанты, n кортикостероиды, n димедрол, n антиэпилептические препараты. n Эти препараты следует применять на каждом этапе лечения.

Кортикостероиды очень широко применяют в лечении онкологических больных. Их включают почти во все химиотерапевтические протоколы за счет карциностатического эффекта. Еще чаще кортикостероиды применяют для симптоматического лечения за счет мощного противовоспалительного, кальций снижающего и противоотечного эффекта. n Побочные эффекты проявляются при длительном применении, поэтому следует постоянно стремиться к применению минимальных доз. Абсолютные противопоказания – острая язва, неконтролируемая артериальная гипертония, декомпенсированный диабет, острые психические расстройства, неконтролируемые инфекции. n

Антидепрессанты n Антидепрессанты (амитриптилин) - очень часто используются в лечении нейрогенных болей. Существует три механизма действия: потенцирование действия опиоидов, прямое обезболивающее действие, улучшение настроения, независимо от анальгезирующего эффекта.

Антиэпилептические препараты в основном применяют при сильных нейрогенных болях (стреляющих, типа электрических разрядов), в частности, при невралгии тройничного нерва. n Препаратом выбора является карбамазепин. n В сочетании с антидепрессантами хорошо переносится, эффект обычно наступает через 1– 3 дня. При преждевременной отмене (препарат назначают длительно) боли возобновляются. Начальная доза составляет 1 таблетку 2 раза в день, ее постепенно увеличивают до 6 таблеток в день. Обратимая гематологическая токсичность требует осторожности при сочетании с другими препаратами с аналогичной токсичностью. Побочные эффекты (сонливость, сухость во рту, гипотензия, запоры) коррелируют с дозой. n

Спасибо за внимание!