АНАЛЬГЕТИКИ, КО-АНАЛЬГЕТИКИ,

АНАЛЬГЕТИКИ, КО-АНАЛЬГЕТИКИ, АДЪЮВАНТЫ А. Е. Карелов КАФЕДРА АНЕСТЕЗИОЛОГИИ И РЕАНИМАТОЛОГИИ им. В. Л. ВАНЕВСКОГО СЕВЕРО-ЗАПАДНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им. И. И. МЕЧНИКОВА САНКТ-ПЕТЕРБУРГ

ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ Достижение понимания возможностей лечения хронической боли на современном этапе развития медицины 2

ЗАДАЧИ ЗАНЯТИЯ 4 Получить представление о существующих направлениях лечения хронической боли 4 Показать современные подходы к лечению хронической боли 3

ОПИОИДНЫЕ АГОНИСТЫ 4 Опиоиды – агонисты опиоидных рецепторов 4 Опиаты – агонисты опиоидных рецепторов естественного происхождения 4 Рецепторы: – - – - 4

ОПИОИДНЫЕ АГОНИСТЫ -рецепторы 4 Обезболивание (супраспинальное) 4 Гиперальгезия 4 Депрессия дыхания 4 Седация 4 Тошнота 4 Угнетение кашлевого рефлекса 4 Мышечная слабость 4 Отеки/Прибавка массы тела 4 Гипотензия 4 Ингибирование гипофизарной секреции 5

ОПИОИДНЫЕ АГОНИСТЫ -рецепторы 4 Физическая зависимость 4 Эйфория 4 Психоз/Галлюцинации 4 Бессонница 4 Стимулирование секреции дофамина и ацетилхолина 4 Зуд 4 Спазм сфинктеров 4 Задержка мочи 4 Сухость кожи 6

ОПИОИДНЫЕ АГОНИСТЫ -рецепторы 4 Обезболивание (спинальное) 4 Дисфория/Депрессия 4 Нарушение моторики ЖКТ и запор 4 Снижение аппетита 4 Стимуляция диуреза 4 Ортостатическая гипотензия 4 Миоз 7

ОПИОИДНЫЕ АГОНИСТЫ 4 Активация -рецепторов 4 Высвобождение тормозных нейромедиаторов 4 Формирование нисходящих ингибирующих потоков 4 Высвобождение тормозных нейромедиаторов 8

ОПИОИДНЫЕ АГОНИСТЫ 4 Полные агонисты опиоидных рецепторов 4 Частичные (парциальные) агонисты опиоидных рецепторов 4 Агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов 4 Антагонисты опиоидных рецепторов 9

ПОЛНЫЕ ОПИОИДНЫЕ АГОНИСТЫ 4 Морфин 4 Тримеперидин (промедол) 4 Фентанилы 4 Кодеин 4 Омнопон 4 Леворфанол 4 Метадон 4 Мепередин 10

ПОЛНЫЕ ОПИОИДНЫЕ АГОНИСТЫ 4 Основной класс анальгетических препаратов, используемых в клинике 4 Самые эффективные при ноцицептивной боли 4 Часто встречаются побочные эффекты 11

ПОЛНЫЕ ОПИОИДНЫЕ АГОНИСТЫ Побочные эффекты 4 Обладают высоким наркогенным потенциалом 4 Угнетают дыхательный центр 4 Потенцируют тошноту и рвоту 4 Вызывают спазм гладкой мускулатуры 4 Вызывают обстипацию 4 Парасимпатотоники 4 В высоких дозах вызывают судороги 12

МОРФИН 4 Выделен в 1803 году из опийного мака (3 -23%) 4 Терапевтический индекс (ЛД 50/ЕД 50) - 71 4 Липофобен 4 Анальгетический эффект развивается при 30 нг мл-1 в плазме 4 В печени метаболизируется в морфин-6 -глюкуронид, который в 10 раз мощнее морфина 13

МОРФИН 4 Ингибирует базальную активность симпатического отдела 4 Вызывает бронхоконстрикцию 4 Обладает антидиуретическим эффектом 4 Снижает температуру тела 4 Период полувыведения 100 мин: продукты метаболизма выводится в основном почками 4 Высшая суточная доза для взрослых – 50 мг; для инкурабельных онкологических пациентов – 1 г 14

МОРФИН При длительном использовании привыкание появляется в отношении: 4 эйфории 4 обезболивания 4 седации 4 респираторной депрессии 4 тошноты 4 кардио-сосудистых эффектов Привыкание не касается: 4 миоза 4 обстипации 15

КОДЕИН 4 Анальгетическая сила в 10 раз меньше, чем у морфина 4 Фармакокинетика близка к таковой морфина (метаболизируется до морфина, затем до морфина-6 глюкоронида) 4 Удобен при пероральном приеме 16

ОКСИКОДОН 4 Клиническое применение с 1917 г. 4 Пероральный прием: 10 мг оксикодона эквивалентно 20 мг морфина сульфата 4 Продолжительность действия – 3 -6 ч 17

ФЕНТАНИЛ 4 Анальгетический потенциал в 80 -100 (400) раз выше, чем у морфина 4 Продолжительность анальгезии не превышает 30 мин(!) 4 Метаболизируется в печени, метаболиты выводятся почками 4 Вызывает ригидность мышц грудной клетки 4 Дозировка: индукция анестезии: 2 -8 (100) мкг кг-1, поддержание: 0, 02 -0, 09 мкг кг-1 мин-1 18

ТРИМЕПЕРИДИН 4 В 5 -6 раз менее активен, чем морфин 4 У детей до 2 лет не использовать(!) 4 Фармакокинетика аналогична морфину 4 Продолжительность действия – 3 -4 -6 ч 4 Высшая разовая доза: перорально – 50 мг, внутримышечно – 40 мг 4 Высшая суточная доза: перорально – 200 мг, внутримышечно – 160 мг 19

АГОНИСТЫ-АНТАГОНИСТЫ 4 Пентазоцин (лексир, фортрал, талвин) 4 Буторфанол (морадол, стадол) 4 Налбуфин (нубаин) 4 Пиритрамид (дипидолор) 4 Налорфин 20

ЧАСТИЧНЫЙ ОПИОИДНЫЙ АГОНИСТ 4 Бупренорфин (норфин, анфин, темгесик, торгесик) 21

ОПИОИДНЫЕ АНТАГОНИСТЫ 4 Налоксон 4 Налтрексон 22

НАЛОКСОН 4 Соотношение доз для полной блокады: - : - – 1 : 3 -6 : 10 4 Длительность действия не превышает 20 -30 мин. 4 Разовая доза: 0, 4 мг; суточная – 50 мг 23

24

ТРАНСДЕРСАЛЬНЫЕ ФОРМЫ 4 Фендивия (фентанил), Дюрогезик (фентанил) – 12, 5 мкг/ч – 25 мкг/ч – 50 мкг/ч – 75 мкг/ч – 100 мкг/ч 4 Транстек (бупренорфин) 25

ПРОЛОНГИРОВАННЫЕ ФОРМЫ 4 МСТ Континус (морфин) – 10 мг – 30 мг – 60 мг – 100 мг 4 Интервал времени между приемами – 12 ч 4 Фармакокинетические и фармакодинамические параметры – см. слайд «Морфин» 26

ПРОЛОНГИРОВАННЫЕ ФОРМЫ 4 Таргин (оксикодон + налоксон) – 5 + 2, 5 мг – 10 + 5 мг – 20 + 10 мг – 40 + 20 мг 4 Оксикодон обеспечивает обезболивание 4 Налоксон снижает выраженность обстипации 4 Максимальная суточная доза – 80/40 мг в 2 приема 27

КО-АНАЛЬГЕТИКИ И АДЪЮВАНТЫ 4 Антиконвульсанты 4 Антидепрессанты 4 Блокаторы NMDA-рецепторов 4 Глюкокортикоиды 4 Центральные релаксанты 28

СХЕМА ОБРАЗОВАНИЯ ПРОСТАГЛАНДИНОВ Фосфолипиды Простагландины Фосфолипаза А 2 Циклооксигеназа Арахидоновая кислота 29

ИЗОФОРМЫ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ 4 ЦОГ-1: обеспечивает физиологический уровень простагландинов в тканях 4 ЦОГ-2: участвует в развитии процесса воспаления 30

ФУНКЦИИ ПРОСТАГЛАНДИНОВ Управляют микроциркуляторным звеном системы кровообращения, в частности, в: 4 Малом круге кровообращения 4 Слизистой желудка 4 Приносящих артериолах клубочков 4 Угнетают секрецию соляной кислоты 4 Способствуют восстановлению десквамированного эпителия 4 Усиливают образование слизи и бикарбонатов 4 Управляют скоростью клубочковой фильтрации 4 Участвуют в синтезе и высвобождении ренина 4 Регулируют процессы реабсорбции воды и выведения ионов натрия и калия 31 4 Нарушают терморегуляцию

ФУНКЦИИ ПРОСТАГЛАНДИНОВ Играют ведущую роль в процессе развития воспалительной реакции, опосредуя: 4 отек 4 вазодилатацию 4 периферическую сенситизацию 32

ИНГИБИТОРЫ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ 4 Неселективные ингибиторы циклооксигеназы (и. ЦОГ) или нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) 4 Селективные ингибиторы циклооксигеназы (си. ЦОГ-2) 4 Ингибитор циклооксигеназы 3 типа 33

НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ и. ЦОГ Побочные эффекты 4 Ульцерогенное действие на слизистой ЖКТ, ведущее к кровопотере и перфорации, зависящее от дозы и длительности приема (через 3 месяца) 4 Острая почечная недостаточность (нарушение кровоснабжения клубочков, азвитие острого интерстициального нефрита) 4 Пробронхоконстрикторное действие 4 Снижают эффективность антигипертензивной терапии 34

НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ и. ЦОГ 4 Кеторолак 4 Диклофенак 4 Ибупрофен 4 Кетопрофен 4 Ацетилсалициловая кислота 4 Метамизол 35

СЕЛЕКТИВНЫЕ и. ЦОГ 2 ТИПА 4 Анальгетический и противовоспалительный эффект 4 Побочные эффекты – сердечно-сосудистая система 36

СЕЛЕКТИВНЫЕ и. ЦОГ 2 ТИПА 4 Мелоксикам 4 Целекоксиб 4 Рофекоксиб 4 Эторикоксиб 4 Эдотолак 4 Нимесулид 4 Набуметон 4 Анальгетический и противовоспалительный эффект 4 Побочные эффекты – сердечно-сосудистая система 37

ПАРАЦЕТАМОЛ-АЦЕТОАМИНОФЕН 4 Перфалган, калпол, альдолор, эффералган 4 Солпадеин плюс 4 Доза – до 4000 мг/сут в 4 приема (10 -15 мг/кг) 4 С 3 мес – 24 -120 мг 4 Гепатотоксичность – фульминантная печеночная недостаточность (антидот – N-ацетилцистеин) 4 Риск развития бронхиальной астмы 4 Центральный анальгетик: ингибирование циклооксигеназы 3 типа и стимуляция серотонинергического компонента антиноцицептивной системы Pickering G. , 2006 38

lumiracoxib Повышение гастроинтестинальной etoricoxib токсичности rofecoxib valdecoxib ЦОГ-2 селективность > 50 celecoxib etodolac nimesulide meloxicam diclofenac ЦОГ-2 селективность 5 -50 ibuprofen ЦОГ-2 селективность < 5 fenoprofen tolmetin naproxen Повышение кардиоваскулярной aspirin токсичности indomethacin ketoprofen flurbiprofen ketorolac -3 -2 -1 0 1 2 3 Увеличение ЦОГ-2 селективности Увеличение ЦОГ-1 селективности Распределение препаратов по степени селективности в 39 отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (log 10 IC 50 COX-2/COX-1) Warner R. , 2004

АНТИКОНВУЛЬСАНТЫ 4 Габапентин – до 3600 мг/сут в 3 приема 4 Прегабалин – до 600 мг/сут в 2 приема 4 Карбамазепин – до 1200 мг/сут в 3 приема 4 Фенитоин 4 Ламотриджин 4 Топиромат 4 Вальпроевая кислота 4 Препараты лития 40

АНТИДЕПРЕССАНТЫ 4 Трициклические антидепрессанты – амитриптилин 4 Четырехциклические антидепрессанты – миансерин 4 Ингибиторы моноаминооксидазы 4 Ингибиторы обратного захвата серотонина – сертралин, эсциталопрам, кломипрамин 4 Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина – дулоксетин, венлафаксин 4 Атипичные антидепрессанты – тразодон 41

ДРУГИЕ АДЪЮВАНТЫ 4 Противовоспалительные препараты 4 Анальгетики центрального действия 4 Висцеральные анальгетики 4 Прочие препараты 42

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ 4 Глюкокортикоиды 4 Неклассифицируемые НПВС 4 Интестинальные салицилаты 4 Блокаторы гистаминовых рецепторов 43

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ Для системного применения: 4 Дексаметазон 4 Преднизолон 4 Метилпреднизолон 4 Гидрокортизон Фармакологическая эффективность – 5 : 4 : 1 44

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ Для местного применения 4 Метилпреднизолон (депо-медрол – 40 мг) 4 Триамцинолон (кеналог – 40 мг) 4 Бетаметазон (дипроспан – 2+5 мг) 45

НЕКЛАССИФИЦИРУЕМЫЕ НПВС 4 Бензидамин 4 Диметилсульфаксид 46

ИНТЕСТИНАЛЬНЫЕ САЛИЦИЛАТЫ 4 Сульфасалазин 4 Месалазин 47

ПРОТИВОГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ 4 Первое поколение – Дифенгидрамин (димедрол) – Прометазин (пипольфен) – Клемастин (тавегил) – Хлоропирамин (супрастин) 4 Второе поколение – Цетиризин (зиртек) – Фексофенадин (телфаст) 48 48

ЦЕНТРАЛЬНЫЕ АНАЛЬГЕТИКИ 4 Нефопам 4 Флюпертин 49

ВИСЦЕРАЛЬНЫЙ АНАЛЬГЕТИК 4 Соматостатин – октреотид 4 Механизм действия: ингибирование секреции гормона роста, серотонина и других биологически активных веществ ЖКТ (субстанции Р, гистамина, ВИП) 4 Доза: 100 мкг 3 р/сут подкожно 50

ПРОТИЕ ПРЕПАРАТЫ 4 Антагонисты NMDA-рецепторов 4 Блокаторы натриевых каналов 4 Центральные агонисты альфа-2 -адренорецепторов 4 Центральные релаксанты 4 Агонисты периферических серотониновых рецепторов 4 Противоостеопоретические препараты 4 Бифосфонаты 51

АНТАГОНИСТЫ NMDA- РЕЦЕПТОРОВ 4 Кетамин 4 Закись азота 4 Ксенон 4 Мемантин (5 до 20 мг/сут утром) 52

БЛОКАТОРЫ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ 4 Лидокаин (2 мг/кг/час) 4 Мексилетин (300 мг 3 р/сут до 1200 мг/сут) 53

ЦЕНТРАЛЬНЫЕ РЕЛАКСАНТЫ Механизм действия: снижают базальный мышечный тонус и могут усиливать супрасегментарный контроль проведения ноцицептивного сигнала 4 Бензодиазепины – диазепам – мидазолам – клоназепам – лоразепам – алпрозолам 4 Баклофен – 5 мг 3 р/сут до 75 мг/сут 4 Толперизон (мидокалм) – 150 мг 3 р/сут до 450 мг/сут (с 1 года 5 мг/кг/сут) 4 Тизанидин (сирдалуд) – 2 -4 мг до 32 мг/сут не более 2 нед 54

АГОНИСТЫ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ 4 Алкалоиды спорыньи 4 Триптаны 55

АЛКАЛОИДЫ СПОРЫНЬИ Механизм действия: активация серотониновых рецепторов § Эрготамин – 1 -2 мг (повтор через 1 час) § Дигидроэрготамин (дитамин) – 2 мг (повтор через 1 час) § Дигидергот – 0, 5 мг – 1 впрыск (повтор через 15 мин до 2 мг) § Кафергот (+ кафеин) § Каффетамин (+ кафеин) 56

ТРИПТАНЫ Механизм действия: активация серотониновых рецепторов § Суматриптан (амигренин, имигран, сумамигрен) – 100 мг (повтор через час) § Золмитриптан (зомиг) – 2, 5 мг (повтор через 2 часа) § Наратриптан (нарамиг) – 2, 5 мг (повтор через 4 часа) 57

ПРОТИВООСТЕОПОРЕТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ 4 Кальцитонин (алостин) – до 32 МЕ/кг/сут 58

БИСФОСФОНАТЫ Механизм действия: противодействуют остекластическим процессам 4 Клодроновая к-та (бонифос) – 800 мг 2 р/сут 4 Ризедроновая к-та (актонель) – 5 мг 1 р/сут 2 мес 4 Алендроновая к-та (алендронат) – 5 -10 -40 мг/сут до 6 мес 4 Памидроновая к-та (аредиа) – 90 мг 1 р/3 -4 нед 4 Ибандроновая к-та (бандронат) – 6 мг в течение 30 - 60 мин через 3 -4 нед 4 Золедроновая к-та (зомета, акласта) – 5 мг в течение 30 -60 мин через 1 раз в год 59

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ! АНАЛЬГЕТИКИ, КО-АНАЛЬГЕТИКИ, АДЪЮВАНТЫ А. Е. Карелов КАФЕДРА АНЕСТЕЗИОЛОГИИ И РЕАНИМАТОЛОГИИ им. В. Л. ВАНЕВСКОГО СЕВЕРО-ЗАПАДНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им. И. И. МЕЧНИКОВА САНКТ-ПЕТЕРБУРГ