Анаболическая терапия остеопороза: возможности применения препарата Форстео Материал подготовлен при поддержке и представлен от лица компании Эли Лилли OP-PM-965 -301013 LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Содержание Ø Анатомия и физиология костной ткани Ø Определение и клинические проявления остеопороза Ø Эпидемиология остеопороза Ø Бремя остеопороза Ø Диагностика остеопороза Ø Подходы к терапии остеопороза LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Строение и типы костной ткани Распределение губчатой (трабекулярной) и кортикальной кости в скелете Кортикальная кость Губчатая кость Грудной отдел позвоночника >75% губчатая 1/3 дистального отдела лучевой кости Поясничный отдел позвоночника >95% кортикальная >66% губчатая Самый дистальный отдел лучевой кости 75% кортикальная Шейка бедренной кости 75% кортикальная 25% губчатая LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY. 25% губчатая Вертел 50% кортикальная 50% губчатая
Костная ткань – постоянное обновление Кость представляет собой постоянно обновляющуюся ткань Ø Скелет взрослого человека полностью обновляется каждые 10 лет Ø 3 -4 миллиона единиц костного ремоделирования появляются каждый год Ø 1 миллион единиц активно участвует в ремоделировании в каждый момент времени Ø Интервал между процессами ремоделирования в одном участке составляет от 2 до 5 лет LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Костное ремоделирование – сопряженный процесс Ø Постоянный процесс, в ходе которого поврежденная или старая кость удаляется и замещается новой костью Ø Помогает поддерживать механическую прочность кости Ø Играет ключевую роль в поддержании минерального гомеостаза LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Остеокласты разрушают старую и поврежденную костную ткань Ø Крупные многоядерные клетки Ø Основная функция – рассасывание костной ткани за счет лизосомальных ферментов LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Остеобласты формируют новую костную ткань Ø Синтезируют остеоид — белковый компонент костной ткани и затем регулируют его минерализацию Ø Ежедневно откладывается 1 -2 мкм новообразованной костной ткани, через 8 -9 дней – 12 мкм. После 10 -дневного созревания начинается минерализация Ø После формирования кости развивается апоптоз 50 -70% остеобластов, остальные встраиваются в костный матрикс и становятся остеоцитами LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Остеоциты –дифференцированные остеобласты, заключенные в кость Ø Наиболее многочисленные и долго живущие клетки костной ткани Ø Дифференцированные остеобласты заключаются в лакуны в костном матриксе в ходе формирования новой кости Ø Взаимодействуют друг с другом и служат механическими датчиками, которые обнаруживают повреждения, механические деформации и инициируют необходимое ремоделирование LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Единица костного ремоделирования в губчатой кости Ø Костное ремоделирование – высоко координированный процесс Ø После активации остеокласты резорбируют старую или поврежденную кость Ø В ходе фазы реверсии поверхность кости подготавливается для опосредованного остеобластами формирования кости Ø Остеобласты синтезируют органический матрикс и регулируют его минерализацию Ø Остеоциты организуют ремоделирование кости за счет регуляции активности остеокластов и остеобластов LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Чем определяется прочность костной ткани? Прочность костной ткани = Минеральная плотность костной ткани + a. BMD (поверхностная) = г/см 2 v. BMD (объемная) = г/см 3 NIH Consensus Panel. JAMA. 2001; 285(6): 785 -795. Bouxsein ML. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2005; 19(6): 897 -911. LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY. Качество костной ткани Ø Микроархитектоника Ø Геометрия Ø Скорость ремоделирования Ø Накопление повреждений Ø Степень минерализации Ø Свойства коллагена/минерального матрикса
Макро- и микроархитектоника костной ткани определяют прочность кости Размер, геометрия кости и распределение костной массы определяют прочность кости Сопротивление изгибающим и скручивающим нагрузкам Нормальная кость LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY. Костная ткань при остеопорозе
Накопление микроповреждений со временем может ослабить кость Микротрещины Ø Микроповреждения накапливаются в костях с возрастом и при многократных повторяющихся нагрузках LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Остеопороз: характеристика костной ткани *Системное заболевание скелета, характеризуемое низкой костной массой и микронарушениями в архитектонике костной ткани, приводящее к увеличению хрупкости костей и возможности их переломов» . *Определение группы экспертов ВОЗ (1994), LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Остеопороз: классификация Первичный 85% • Постменопаузальный • Сенильный • Ювенильный • Идиопатический LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY. Вторичный • При приеме глюкокортикоидных препаратов • При заболеваниях эндокринной системы, почек, ЖКТ, крови, аутоиммунных заболеваниях
Патогенез остеопороза Менопауза Дефицит эстрогенов Снижение формирования кости Увеличение количества ОК и длины их жизни Нарушение ремоделирования кости Повышенная резорбция кости Потеря костной массы LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Нарушение соотношения резорбции и костеобразования С высоким костным С низким костным обменом Ø Высокая резорбция не Ø Скорость резорбции компенсируется кости нормальная или формированием костной сниженная, а темп ткани костеобразования замедлен Постменопаузальный остеопороз Изменения структуры кости: Ø Распад органического и минерального компонентов костного матрикса Ø Потеря трабекулярной костной ткани (ранние этапы) – утрата трабекулярных связей Ø Потеря кортикальной костной ткани (поздние этапы) – порозность кости LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Остеопороз: клинические проявления Переломы при минимальной травме (низкоэнергетические) – спонтанно, при падении с высоты не более собственного роста, при кашле, резких движениях. Наиболее частая локализация – грудные и поясничные позвонки, дистальный отдел лучевой кости, проксимальный отдел бедренной кости. Боли спине – грудном, поясничном и крестцовом отделах позвоночника, в области тазобедренных суставов; возможны боли в области голеностопных суставов, ребрах, костях таза. Снижение роста на 2 см и более за 1 -3 года или на 4 см и более по сравнению с возрастом в 25 лет Изменения в позвоночнике – увеличение грудного кифоза, уменьшение расстояния между ребрами и гребнями подвздошных костей, расстояние между затылком и стеной составляет более 5 см LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Что такое низкоэнергетические переломы? Перелом при минимальной травме (падение с высоты собственного роста) LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Компрессионные переломы позвонков Ø В РФ 2, 8 млн новых случаев переломов позвонков в год у женщин, 1 млн – у мужчин* Ø Часто «случайные находки» во время рентгенографии позвоночника Ø Клинически проявляются болью (усиливающейся при движении, в положении стоя), снижением роста, увеличением грудного кифоза, уменьшением расстояния между реберными дугами и гребнями подвздошных костей Ø Госпитализируются пациенты только с самыми тяжелыми случаями переломов позвонков Ø Кифопластика проводится редко *Аудит состояния проблемы остеопороза в странах Восточной Европы и Центральной Азии 2010 LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Перелом шейки бедренной кости Ø 29, 5 на 10 000 населения старше 50 лет Ø В РФ 134 225 случаев в год Ø Система помощи при ППОБ не организована, нет единых стандартов Ø Только 33 -40% пациентов в ППОБ госпитализируются, лишь 13% оперируются Ø Ограниченное финансирование эндопротезов, часто пациенты покупают протезы самостоятельно Ø Смертность достигает 45 -52% в течение первого года Ø Отдаленный прогноз неблагоприятный – лишь 9% пациентов возвращаются к прежнему образу жизни (33% остаются прикованными к постели, 42% - активность ограничена квартирой, 15% - выходят на улицу) Аудит состояния проблемы остеопороза в странах Восточной Европы и Центральной Азии 2010 LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Немая эпидемия остеопороза Ø За первые пять лет после наступления менопаузы потеря костной массы у женщины может составить до 1/3 от костной массы, утраченной за всю жизнь Ø В РФ остеопорозом страдают 14 млн. человек (10% населения страны), еще 20 млн. имеют остеопению. Ø 24% населения РФ (34 млн. ) имеют высокий риск переломов*; остеопорозом страдают 33, 8% женщин и 26, 9% мужчин старше 50 лет** Ø 24% женщин и 13% мужчин 50 лет и старше уже имели хотя бы один перелом* *Аудит состояния проблемы остеопороза в странах Восточной Европы и Центральной Азии 2010 **Михайлов Е. Е. , Беневоленская Л. И. В кн. : Руководство по остеопорозу. Под ред. Л. И. Беневоленской. - М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. - с. 10 -55. LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Эпидемия остеопороза в РФ Каждую минуту происходит 7 переломов позвонков Аудит состояния проблемы остеопороза в странах Восточной Европы и Центральной Азии 2010 LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY. Каждые 5 мин происходит перелом шейки бедра
Диагностирует ся только 1/3 всех переломов позвонков 1/3 IOF. Facts and statistics about osteoporosis and its impact. http: //www. iofbonehealth. org/facts-and-statistics. html. LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Снижение качества костной ткани + Первый перелом Каскад переломов LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Каскад переломов ( «эффект домино» ) Четвертый перелом В 5 раз Третий перелом Второй перелом В 8 раз В 3 раза Первый перелом Kanis JA, et al. Bone 2004; 35: 375– 82; Siris ES, et al. Osteoporos Int 2007; 18(6): 761– 70. LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
«Каскад» переломов Klotzbuecher CM, et al. J Bone Miner Res. 2000; 15(4): 721 -739. LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Риск нового вертебрального перелома в зависимости от степени тяжести перелома на исходном уровне Степень тяжести вертебрального перелома на исходном уровне *p<0, 05 по сравнению с SQ 3 Delmas PD, et al. Bone. 2003; 33(4): 522 -532. LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Низкий объем губчатой кости ведет к увеличению риска тяжелого перелома • Снижение объема губчатой кости ведет к увеличению числа и степени тяжести вертебральных переломов • Степень ухудшения микроархитектоники коррелирует со степенью тяжести перелома (например, вертебральный перелом) • Перелом одного тела позвонка после минимальной травмы может указывать на критическую хрупкость других отделов позвоночника Пациентка с тяжелым вертебральным переломом* *Трехмерная микро-КТ (компьютерная томография) реконструкция результатов биопсии гребня подвздошной кости 75 -летней пациентки с тяжелым вертебральным переломом Genant HK, et al. Osteopor Int 2007; 18: 69– 76. Bone biopsy image from http: //www. springerimages. com/ LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Рост смертности с повышением числа вертебральных переломов 45 40 (на 1000 пациенто-лет) Смертность 35 30 25 20 15 10 5 0 0 1 2 3 4 Количество предшествующих вертебральных переломов P-value of testing no trend <0. 001 Sourced from Kado DM, et al. Arch Intern Med 1999; 159: 1215 -1220 LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY. 5+
Последствия остеопороза и переломов Ø Повышение частоты переломов (снижение прочности кости в сочетании с повышением риска падений) Ø Повышение частоты болевого синдрома Ø Снижение способности к передвижению Ø Снижение качества жизни Ø Снижение физической активности, социальной активности, страх падений Ø Повышение общей заболеваемости Ø Повышение смертности LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Диагностика остеопороза Ø Клинико-анамнестические данные (включая факторы риска) Ø Определение минеральной плотности костной ткани Ø Рентгенографическая диагностика Ø Лабораторная диагностика LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Факторы риска остеопороза* Ø Ø Ø Ø Предшествующие переломы Женский пол Возраст старше 50 лет Низкая минеральная плотность костной ткани Семейный анамнез, отягощенный по остеопорозу Низкая масса тела - ИМТ<20 кг/м 2 и/или вес менее 57 кг Склонность к падениям Курение Злоупотребление алкоголем Недостаточное потребление кальция Дефицит витамина D Некоторые заболевания: СД 2 типа, ревматоидный артрит Прием глюкокортикоидов более 3 мес *Уровень доказательности А LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Методы остеоденситометрии Ø Золотой стандарт – Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DXA) Центральная (аксиальная, поясничный отдел позвоночника L 1 - L 4, шейка бедра и весь проксимальный отдел бедренной кости) Периферическая (средняя треть лучевой кости) Ø Ультразвуковая диагностика (костный ультрасонометр - пяточная кость, фаланги пальцев) Ø Количественная компьютерная томография LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DXA) Ø Неинвазивный метод исследования, определяющий количество косной массы с помощью измерения содержания минералов в пределах просканированного участка ткани минерализованной костной ткани (г/см 2) Ø Облучение очень мало Ø Наиболее точный метод мониторинга терапии Т-критерий – количество стандартных отклонений (SD) от среднего показателя пика костной массы молодых женщин Z-критерий – количество стандартных отклонений (SD) от среднего показателя для лиц аналогичного возраста LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Критерии диагностики постменопаузального остеопороза по величине МПК (ВОЗ) Диагноз Т-критерий МПК: число SD ниже среднего значения у здоровых молодых женщин Норма Не ниже, чем − 1 Остеопения Между − 1 и − 2. 5 Остеопороз − 2. 5 и менее Тяжелый остеопороз − 2. 5 и менее при наличии переломов Ø снижение Т-критерия на 1 SD равносильно снижению МПК на 10%– 12% Ø снижение Т-критерия на 1 SD повышает риск переломов в 1. 5 - 2. 5 раза Adapted from WHO Technical Report Series 921. Geneva: World Health Organization; 2003. LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Клиническая оценка результатов DXA Т-показатель МПК (г/см 2) Норма Низкая костная масса Остеопороз Возраст (лет) 57 -летняя женщина европеоидной расы Рост 164 см Масса тела 68 кг Результаты DXA LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY. Рисунок предоставлен
Лабораторная диагностика костного обмена при остеопорозе Маркеры костного формирования: –P 1 CP, P 1 NP (карбокси- и аминотерминальный пропептиды проколлагена типа I) –Остеокальцин –Костно-специфическая щелочная фосфатаза Маркеры резорбции кости: –NTX, CTX (N- и С-телопептиды коллагена I типа) –Пиридинолин - PYR, DPYR (окси- и дезоксипиридинолины) –Оксипролин –Кислая тартратрезистентная фосфатаза LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
http: //www. shef. ac. uk/FRAX Компьютерная программа FRAX® разработана ВОЗ для оценки риска переломов у человека Ø Основана на индивидуальной для каждого человека модели, включающей клинические факторы риска и минеральную плотность костной ткани (МПК) в шейке бедра Ø Модель FRAX® для определенной страны разработана на основе результатов популяционных исследований Ø Применяется у женщин в постменопаузе и мужчин от 50 лет и старше Ø Позволяет определить вероятность перелома в течение ближайших 10 лет Ø Результатом подсчета являются 10 -летняя вероятность перелома проксимального отдела бедра и 10 -летняя вероятность основных остеопоротических переломов (клинически значимого перелома позвоночника, перелома дистального отдела предплечья, перелома плеча) Kanis J. A. et al. , 2008 LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Надо лечить LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Что делать? Ø Основная цель терапии – не допустить следующего перелома Ø Этого можно достичь за счет: • • выявления пациентов в группе риска; нефармакологических мер; правильного применения фармакологических препаратов; объяснения пациентам риска и важности соблюдения режима терапии. Follin SL, et al. Am J Health Syst Pharm 2003; 60: 883– 901; 2. Kanis JA, et al. Osteoporosis Int 2008; 19: 399– 428. LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Врач и пациент: цели терапии ЦЕЛИ ВРАЧА Предотвратить следующий перелом Добиться повышения МПК ЦЕЛИ “Хочу сохранить “Быть уверенным, что свою препарат работает и ПАЦИЕНТ А независимость ” работает быстро” LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Терапия остеопороза Антирезорбтивная терапия Анаболическая терапия Бисфосфонаты Ø Алендроновая кислота (Фосамакс, Теванат; комбинированный – Фосаванс, Тевабон) Ø Ибандроновая кислота (Бонвива) Ø Золендроновая кислота (Акласта) Ø Ризендроновая кислота (Актонель) Ингибитор лиганда RANK Ø Деноcумаб (Пролиа) Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов Ø Ралоксифен (Эвиста) Заместительная гормональная терапия Препараты «двойного» действия Ø Стронция ранелат (Бивалос) Терипаратид (Форстео) LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Терапия остеопороза Влияние на остеокласты, подавление резорбции: Ø Бисфосфонаты Ø Деносумаб Ø СМЭР Ø ЗГТ Влияние на остеобласты, стимуляция костеобразования Ø Терипаратид Препарат «двойного» действия Ø Стронция ранелат LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Выбор терапии остеопороза СОХРАНЕНИЕ КОСТНОЙ ТКАНИ НА ИМЕЮЩЕМСЯ УРОВНЕ РОСТ КОСТНОЙ ТКАНИ Антирезорбтивная терапия Анаболическая терапия Действие на остеокласты1 Действие на остеобласты5 Замедление процесса деструкции кости 1 Повышение костеобразования 5, 6 Уменьшение порозности кости 1 Повышение объема трабекулярной костной ткани 6 Повышение МПК 1 -3 Повышение МПК 5, 7 Снижение риска переломов 2 -4 Улучшение микроархитектоники губчатой кости 6 Повышение кортикальной плотности и улучшение геометрии кортикальной части кости 6 Снижение риска переломов 5, 7 1. Fleisch H. Endocr Rev. 1998; 19(1): 80 -100; 2. Boivin G, Meunier PJ. J Musculoskel Neuron Interact. 2002; 2(6): 538 -543; 3. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2011; 26(3): 530 -537; 4. Bilezikian JP. Am J Med. 2009; 122(2)(suppl): S 14 -S 21; 5. Arlot M, et al. J Bone Miner Res. 2005; 20(7): 1244 -1253; 6. Jiang Y, et al. J Bone Miner Res. 2003; 18(11): 1932 -1941; LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Антирезорбтивная и анаболическая терапия остеопороза Ø Современная антирезорбтивная терапия снижает потерю костной массы, сохраняет микроархитектуру кости и снижает риск переломов Ø Для некоторых пациентов высокий риск перелома сохраняется и после курса антирезорбтивной терапии Ø Терипаратид уменьшает потерю костной массы и снижает риск переломов Ø Терипаратид формирует новую костную ткань и улучшает микроархитектонику Cummings, et al. Am J Med 2002; 112: 281 -9 Seeman, et al. Osteoporos Int 2003; 14: S 2 -8 Reid I. Sem Cells Develop Biol 2008; 19: 473 -8 Neer, et al. N Engl J Med 2001; 344: 1434 -41 Ma, et al. J Bone Min Res 2006; 21: 855 -64 Paschalis, et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 4644 -9 Arlot, et al. J Bone Min Res 2005; 20: 1244 -53 Jiang, et al. J Bone Min Res 2003; 18: 1932 -1941 LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Эффективна ли терапия? Терапия остеопороза эффективна, если: Ø Отсутствуют новые переломы Ø МПК стабильна или отмечается ее прирост Ø Показатели маркеров костной резорбции снижаются на 20% при антирезорбтивной терапии и повышаются маркеры костеобразования – при анаболической терапии Ø Повышается качество жизни пациентов LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Форстео: основная информация Краткая информация для специалистов Регистрационный номер: П N 015927/01 Торговое название препарата: ФОРСТЕО®. МНН: терипаратид. Фармакотерапевтическая группа: паратиреоидного гормона аналог. Форстеo® (рекомбинантный человеческий ПТГ (1 -34)) является активным фрагментом эндогенного человеческого ПТГ. Физиологическое действие ПТГ заключается в стимуляции формирования костной ткани посредством прямого влияния на остеобласты. Ежедневное однократное введение терипаратида стимулирует образование новой костной ткани на трабекулярной и кортикальной поверхностях костей с преимущественной стимуляцией активности остеобластов. Терипаратид снижает риск развития переломов независимо от возраста, исходных показателей костного метаболизма или величины МПКТ (относительное снижение риска возникновения новых переломов составляет 65 %). Показания к применению: лечение остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде, лечение первичного остеопороза или остеопороза, обусловленного гипогонадизмом, у мужчин. Противопоказания: повышенная чувствительность к терипаратиду или вспомогательным веществам препарата, предшествующая гиперкальциемия, тяжелая почечная недостаточность, метаболические заболевания костей, за исключением первичного остеопороза (включая гиперпаратиреоз и болезнь Педжета), повышение активности щелочной фосфатазы неясного генеза, предшествующая лучевая терапия костей скелета, метастазы в кости или опухоли костей в анамнезе, беременность и лактация, возраст до 18 лет. Способ применения и дозы: рекомендованная доза терипаратида составляет 20 мкг, вводится 1 раз в день подкожно в область бедра или живота. Максимальная продолжительность лечения терипаратида составляет 18 месяцев. Терипаратид не должен применяться у детей или подростков. Побочное действие: к числу наиболее частых побочных эффектов (≥ 10 %) относятся боли в конечностях. Реже (от 1 % до 10 %) встречаются головокружение, головная боль, тошнота, рвота, ишиас, анемия, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, ощущение сердцебиения, одышка, диспноэ, спазм мышц нижних конечностей или спины (иногда вскоре после введения первой дозы), слабость, боли в грудной клетке, астения, повышенное потоотделение депрессия. Передозировка: передозировка может проявляться гиперкальциемией и развитием ортостатического коллапса. Также возможны тошнота, рвота, головокружение, головная боль. С осторожностью: у пациентов в стадии обострения мочекаменной болезни или недавно ее перенесших, из-за возможного ухудшения состояния (следует контролировать экскрецию кальция с мочой), у пациентов с умеренными нарушениями функции почек; гиповитаминоз D, клинически значимая гипокальциемия. Форма выпуска: раствор для подкожного введения 250 мкг/мл в шприц-ручке по 2, 4 мл. Срок годности: 2 года. Отпускается по рецепту. Полная информация о препарате представлена в инструкции по медицинскому применению LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
ШПРИЦ-РУЧКА ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ ТЕРИПАРАТИДА Белый колпачок Малый предохранитель иглы Красная полоска Игла Большой колпачок для иглы Желтый стержень Черная кнопка для инъекции Картридж с препаратом LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY. Голубой корпус
ФОРCТЕО® (терипаратид): Лекарственная форма Ø Предзаполненная шприц-ручка ФОРСТЕО для ежедневной подкожной инъекции 20 мкг препарата в бедро или переднюю брюшную стенку Ø Использовать ручку в течение 28 дней после первой инъекции Ø Постоянное хранение в холодильнике при 2º - 8º C Ø Не замораживать; не пользоваться ручкой, если она была заморожена Ø Продолжительность терапии: 18 месяцев, однократно в течение жизни пациента Ø Рекомендуется дополнительное назначение Са и витамина Д, если поступают в недостаточном количестве с пищей LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Форстео (терипаратид): показания • Лечение остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде • Лечение первичного остеопороза или остеопороза, обусловленного гипогонадизмом, у мужчин. Инструкция по медицинскому применению LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
ФОРСТЕО: механизм действия LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
![Паратиреоидный гормон человека 1 -34 [терипаратид] и 1 -84 1 H 2 N](https://present5.com/presentation/63489394_277324862/image-52.jpg "Паратиреоидный гормон человека 1 -34 [терипаратид] и 1 -84 1 H 2 N")
Паратиреоидный гормон человека 1 -34 [терипаратид] и 1 -84 1 H 2 N -Ser 10 Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu 20 Gly Lys Glu Val Arg Glu Met Ser Asn Leu His Arg Lys Leu Gln Asp Val His Asn Phe Trp Leu 30 40 50 60 70 80 - Adapted from Niall, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1974; 71: 384 Adapted from Jin, et al. J Biol Chem 2000; 35: 27238 LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY. COOH ч. ПТГ 1 -84 (кристаллическая структура)
Парадоксальное действие ПТГ вн еры ое р Неп Резорбция кости тое вис ы рер П Формирование кости Прерывистое поступление – однократная инъекция: динамика влияния ПТГ на OPG и RANKL % от максимального значения OPG RANKL 80 60 40 20 0 120 % от максимального значения 140 120 100 Непрерывная инфузия: Динамика OPG и RANKL в зависимости от дозы ПТГ 100 80 60 40 20 0 1 0 3 6 24 Время после ПТГ (ч) [8 мкг/100 г, подкожно] Плацебо 0, 01 0, 11, 0 2, 0 5, 0 10 паратиреоидэктомия+ПТГ (мкг/100 г/6 ч) OPG – остеопротегерин; RANKL – фактор дифференцировки остеокластов Ma, et al. Endocrinol 2001; 142: 4047 -4054 LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY. OPG RANKL
ПТГ Интермиттирующие дозы Повышение Апоптоза дифференцировки остеобластов и функциональной активности остеобластов Формирования костной ткани Массы кости, прочности LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY. Постоянное введение Количества и функциональной активности остеокластов Резорбция костной ткани
ФОРСТЕО: механизм действия Ø Связывается с рецепторами ПТГ на остеобластах Ø Быстрая и непосредственная стимуляция костеобразующей активности остеобластов Ø Формируется положительный баланс костного ремоделирования за счет выраженного формирования новой костной ткани LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Анаболическая терапия Усиление ремоделирования кости (формирование > резорбция) Возобновление ремоделирования периоста Улучшение геометрии кости Положительный баланс ремоделирования Повышение МПК Губчатая +++ Кортикальная ++ Снижение риска переломов LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY. Восстановление микроструктуры/ возобновление ремоделирования губчатой кости Улучшение архитектуры
Форстео формирует новую костную ткань: метод тетрациклиновых меток терипаратид 6 месяце в 18 месяце в Arlot M, et al. J Bone Miner Res. 2005; 20(7): 1244 -1253. Permission for images from P. Meunier, 2006. LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY. алендронат
Исследование сравнения Форстео и алендроната Тетрациклиновые метки через 6 месяцев терапии – губчатая кость Терипаратид Алендронат 1 1 2 Тетрациклиновые Вновь метки сформировавшаяся кость Meunier, et al. Calcif Tissue Int 2003; 72: 407 Image from ME Arlot, Laboratoire d’Histodynamique Osseuse Lyon, France LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Исследование FACT: сравнение механизма действия Форстео и алендроната (N = 203) Амбулаторные постменопаузальные женщины с МПК поясничного отдела позвоночника или шейки бедренной кости по Tкритерию от – 2. 5 до – 4. 0 р а н д о м и з а ц и я Mc. Clung MR, et al. Arch Intern Med. 2005; 165(16): 1762 -1768. LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY. Форстео 20 мкг+ плацебо (n = 102) Все пациенты получали ежедневно кальций 1000 mg + витамин D 400 -1200 МЕ Конечные точки: • МПК поясничного отдела позвоночника • МПК бедренной кости • Биохимические маркеры Алендронат 10 мг/д + плацебо (n = 101) Длительность лечение 18 мес • Безопасность
Форстео: механизм действия, отличия от бисфосфонатов % изменения от исходного значения (среднее SE) b b b a. P <. 05, b. P <. 001 Mc. Clung MR, et al. Arch Intern Med. 2005; 165(16): 17621768. LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY. b b
Исследование сравнения Форстео и алендроната: МПК поясничного отдела позвоночника (DXA и ККТ) Поясничный отдел позвоночника (DXA) Терипаратид 20 мкг/д (n = 26) Терипаратид 20 мкг/д (n = 96) b 19% 21 21 Алендронат 10 мг/д (n = 23) 18 15 10, 3% 12 b b 9 5, 5% a 6 % Change (mean ± SE) LS % Change (mean ± SE) Алендронат 10 мг/д (n = 91) 18 a 15 12 9 3, 8% 6 3 3 0 0 0 3 6 9 12 15 18 0 3 < 0, 01, b. P < 0, 001 алендронат vs терипаратид DXA – рентгеновская денситометрия ККТ – количественная компьютерная томография Mc. Clung MR, et al. Arch Intern Med. 2005; 165(16): 1762 -1768. LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY. 9 12 15 Месяцы a. P 6 a. P < 0, 05, b. P < 0, 01 алендронат vs терипаратид 18
Сравнительные эффекты терипаратида и стронция ранелата в отношении биопсии кости и биохимических маркеров ремоделирования кости у женщин в постменопаузе с остеопорозом • Robert R. Recker 1, Fernando Marin 2, Sophia Ish-Shalom 3, Rüdiger Möricke 4, Federico Hawkins 5, Georgios Kapetanos 6, María P. de la Peña 7, Jörn Kekow 8, Jordi Farrerons 9, Beatriz Sanz 2, Heide Oertel 2, Jan Stepan 10 • 1 Osteoporosis Research Center, Creighton University, Omaha, USA; 2 Lilly Research Centre, Windlesham, UK; 3 Bone and Mineral Metabolism Unit, Technion Faculty of Medicine, Haifa, Israel; 4 Endocrinology Clinical Research Laboratory, Magdeburg, Germany; 5 Endocrinology, Hospital 12 de Octubre, Madrid, Spain; 6 Orthopedic Surgery, Aristotelion University, Thessaloniki, Greece; 7 Clínica Médica Monraz, Guadalajara, Mexico; 8 Rheumatology, Speciality Hospital, Vogelsang-Gommern, Germany; 9 Internal Medicine, Hospital Sant Pau, Barcelona, Spain; 10 Faculty of Medicine, Charles University, Prague, Czech Republic. J Bone Miner Res (2009); 24(8): 1358 -1368 LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Различия в механизме действия терипаратида и стронция ранелата: КЩФ % медианного изменения по сравнению с исходным уровнем # терипаратид n=39 Sr. R n=39 КЩФ Маркер костного формирования 36 38 месяцы 35 38 *p<0, 0001; **p=0, 005 по сравнению с исходным уровнем Recker RR et al. J Bone Miner Res (2009); 24(8): 1358 -68 #p<0, 001 по сравнению с SR LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY. 32 31
% медианного изменения по сравнению с исходным уровнем Различия в механизме действия терипаратида и стронция ранелата: P 1 NP Маркер костного формирования Месяцы терипаратид *p<0, 0001; **p=0, 005 по сравнению с исходным уровнем Recker RR et al. J Bone Miner Res (2009); 24(8): 1358 -68 #p<0, 001 по сравнению с SR Recker RR et al. J Bone Miner Res (2009); 24(8): 1358 -68 LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
ФОРСТЕО: Влияние на качество костной ткани LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Форстео: качество костной ткани • Из ключевого исследования Fracture Prevention Trial (Neer R. , 2001) у 38 пациентов по результатам биопсии гребня подвздошной кости проводился дополнительный анализ (анализ инфракрасной Фурье спектроскопии (FTIRI)) • Оценивалась структуру и механические свойства образцов кости • Оценивались следующие параметры : • минерализация матрикса • зрелость минеральных кристаллов • перекрестные связи коллагена Paschalis et al. , J Clin Endocrinol Metab 2005 Aug: 90(8): 4644 -49 (Coypright 2005, The Endocrine Society) LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
FTIRI - результаты • У пациентов, получавших терипаратид, наблюдались значимо меньшие показатели минеральной кристаллизации, минерализации матрикса и перекрестных связи коллагена во всех анализируемых анатомических участках по сравнению с плацебо. Форстео стимулирует ремоделирование кости, что приводит к формированию новой кости с клеточным профилем, характерным для более молодой костной ткани FTIRI = снимки, полученные с преобразованием Фурье в инфракрасной области LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Форстео: проверка прочности кости *Компрессия и изгиб: анализ по методу конечных элементов: LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Компрессия Форстео укрепляет костную ткань Через 6 мес Изгиб Исходно Graeff C, et al. J Bone Miner Res. 2009; 24(10): 16721680. LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY. Через 12 мес
Влияние Форстео на костную ткань Клиническое исследование парной биопсии Подгруппа исследования FPT 3 D-реконструкция образцов парной биопсии гребня подвздошной кости пациентки, получавшей 20 мкг терипаратида Ø Стимулирует формирование новой костной ткани Ø Запускает процесс ремоделирования Ø Улучшает структуру кости Ø Повышает объем трабекулярной ткани и связи между трабекулами Ø Повышает толщину кортикального слоя Ø Улучшает архитектонику кости Ø Повышает прочность кости LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Ключевое исследование FPT, исследование Neer Все пациенты получали ежедневно кальций 1000 mg + витамин D 400 -1200 МЕ (N = 1637) Амбулаторные посменопаузальные женщины с >1 средним или ≥ 2 легкими низкоэнергетическими вертебральными переломами р а н д о м и з а ц и я FPT – Fracture Prevention Trial Neer RM, et al. N Engl J Med. 2001; 344(19): 1434 -1441. LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY. Форстео 20 мкг (n = 541) Форстео 40 мкг (n = 552) Конечные точки: • Вертебральные переломы • Невертебральны е переломы • МПК Плацебо (n = 544) Средняя длительность лечение 18 мес • Безопасность
FPT: Форстео повышает МПК поясничного отдела позвоночника и шейки бедренной кости % изменение МПК позвоночника ± SE Placebo плацебо 16 Терипаратид 20 мкг 6 Поясничный отдел позвоночника 14 12 10 4 * 10% 2 * 6 * 1 * 4 2, 8% 3 * 8 Шейка бедренной кости 5 0 2 * -1 0 0 3 6 * -2 12 18 Месяцы 24 0 12 Месяцы *P<0, 001 по сравнению с плацебо Marcus, et al. J Bone Miner Res 2003; 18: 18 -23 LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY. 24
Форстео и бисфосфонаты: влияние на прирост МПК Исследование Прирост МПК на Форстео Прирост МПК на бисфосфонатах 10% n/a FACT 1 10. 3% 5. 5% (алендронат) GHCY 4 7. 8% 2. 6% (ризендронат) FPT 2 LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
FPT: новые переломы позвонков (КМ)* ARR = 9. 6% RRR = 84% P ≤ 0, 001 vs placebo *количественная морфометрия ARR, снижение абсолютного риска; RRR, снижение относительного риска Prevrhal S, et al. Curr Med Res Opin. 2009; 25(4): 921 -928. LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
FPT: средние и тяжелые переломы позвонков* ARR = 8, 5% RRR = 90% P ≤ 0, 001 vs placebo *Полуколичественная оценка ARR, снижение абсолютного риска; RRR, снижение относительного риска Neer RM, et al. N Engl J Med. 2001; 344(19): 1434 -1441. LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
FPT: внепозвоночные переломы* ARR = 2. 9% RRR = 53% P ≤ 0, 05 vs placebo *Полуколичественная оценка ARR, снижение абсолютного риска; RRR, снижение относительного риска Neer RM, et al. N Engl J Med. 2001; 344(19): 1434 -1441. LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Увеличение продолжительности терапии терипаратидом снижает риск низкоэнергетических невертебральных переломов Переломы в виде доли пациентов с риском Исследование FPT 1, 8 Плацебо Терипаратид 20 мкг 1, 6 1, 4 1, 2 1, 0 0, 8 Плацебо=544 0, 6 TPTD 20=541 0, 4 TPTD 40=522 0, 0 0 -6 мес 6 -12 мес 12 -18 мес 18+ мес Месяцы терапии Lindsay et al. Osteoporos Int 2009; 20: 943 -8 LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
FPT: период последующего наблюдения % изменения МПК по сравнению с исходным визитом Начало терапии Проксимальный отдел бедренной кости * * Конечная точка * +6 мес +18 мес * +30 мес % изменения ± SE Поясничный отдел позвоночника Начало терапии * P<0. 01 vs. плацебо P<0. 05 vs. исходные показатели общей группы терапии Плацебо Терипаратид 20 мкг * Конечная точка * * +6 мес +18 мес * P<0. 01 vs. placebo Lindsay, et al. Program & Abstracts, Endocrine Society 84 th Annual Meeting June 19 -22, 2002; #OR 35 -6 Lindsay, et al. Arch Intern Med 2004; 164: 2024 -30 Prince, et al. J Bone Miner Res 2005; 20: 1507 -13 LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY. +30 мес
Катамнестическое наблюдение FPT: Снижение риска вертебральных переломов сохраняется в течение 18 месяцев после курса Форстео % женщин Плацебо Терипаратид 20 мкг ARR=8, 9% RR=67% ARR=7, 7% RR=41%† ARR=12, 9% RR=47%* Последующее Пациенты FPT, от исходного уровня до наблюдение при последующем последующего наблюдения через 18 месяцев наблюдении через 18 месяцев RR = относительный риск по сравнению с плацебо ARR = снижение абсолютного риска *P<0, 001 по сравнению с плацебо †P<0, 01 по сравнению с плацебо FPT = исследование профилактики переломов Lindsay, et al. Program & Abstracts, Endocrine Society 84 th Annual Meeting June 19 -22, 2002; #OR 35 -6 Lindsay, et al. Arch Intern Med 2004; 164: 2024 -30 LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Новая или усилившаяся боль в спине в виде доли пациентов с риском Доля пациентов с новой или усилившейся болью в спине, в зависимости от продолжительности терапии 10% Плацебо Терипаратид 20 мкг 8% 6% 4% 2% 0% 0 - 7 7 - 14 Месяцы терапии 14+ Интервалы представляют примерно равное время наблюдения. Боль в спине/число пациентов без боли в спине на начало интервала - плацебо: 51/544, 41/445, 31/386 (p=0, 75); TPTD 20: 49/541, 25/439, 17/392 (p=0, 01). Lindsay et al. Osteoporos Int. 2009; 20(6): 943 -8 LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Клинические вертебральные переломы в виде доли пациентов с риском Доля пациентов с клиническими вертебральными переломами, в зависимости от продолжительности терапии 3, 5% Плацебо Терипаратид 20 мкг 3, 0% 2, 5% 2, 0% 1, 5% 1, 0% 0, 5% 0, 0% 0 - 7 7 - 14 Месяцы терапии 14+ Интервалы представляют примерно равное время наблюдения. Число пациентов с клиническим вертебральным переломом/число пациентов без клинических вертебральных переломов на начало интервала - плацебо: 8/448, 10/392, 11/350 (p=0, 45); TPTD 20: 4/444, 0/398, 1/361 (p=0, 07). Lindsay et al. Osteoporos Int. 2009; 20(6): 943 -8 LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Исследование EUROFORS Подгруппа 1 (N = 868) Амбулаторные постменопаузальные женщины с МПК в позвоночнике, бедре, или шейки бедра по Т-критерию ≤ – 2. 5 и ≥ 1 вертебральный или невертебральный перелом (не получавшие ранее терапию и получавшие АР терапию) Форстео 20 μg 1 год (n = 634) Все пациенты получали ежедневно кальций 1000 mg + витамин D 400 -1200 МЕ Форстео 20 μg 1 год (n = 234) Подгруппа 2 (неответчики на АР терапию) EUROFORS – European Study of Forsteo 1. Obermayer-Pietsch BM, et al. J Bone Miner Res. 2008; 23(10): 1591 -1600. 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2009; 24(4): 726 -736. LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY. р а н д о м и з а ц и я Форстео 20 мкг 1 год (n = 305) Ралоксифен 60 мг/д 1 год (n = 100) Без активного лечения 1 год( n = 102) Форстео 20 μg 1 год (n = 199)
Форстео: эффективность во всех группах пациентов a. P < 0, 001 vs пациенты, ранее не получавшие лечения < 0, 01 vs пациенты, ранее не получавшие лечения b. P b b a a Obermayer-Pietsch BM, et al. J Bone Miner Res. 2008; 23(10): 1591 -1600. LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY. a b
Наблюдательное исследование EFOS Терапия Форстео в течение 18 мес с последующим наблюдением 18 мес Женщины с постменопаузальны м остеопорозом, начавшие принимать Форстео (N = 1648) Langhdahl BL, et al. Calcif Tissue Int. 2009; 85(6): 484 -493. LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY. Первичные конечные точки: • Переломы позвонков • Внепозвоночные переломы Вторичные конечные точки: • Клинические ветебральные симптомы • Качество жизни • Комплаентность • Безопасность
Длительная терапия Форстео достоверно снижает риск вертебральных и невертебральных переломов Максимальное уменьшение риска переломов достигается через 18 месяцев терапии P < 0, 05 P <0, 05 а a. Плечо, кисть, бедро, нижние конечности, ребра, грудина Langhdahl BL, et al. Calcif Tissue Int. 2009; 85(6): 484 -493. LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
EFOS: сохранение эффекта терипаратида после завершения курса терапии Терприя терипаратидом Период последующего наблюдения n (%) = число пациенток с ≥ 1 переломом Fahrleitner-Pammer A, et al. Osteoporos Int. 2011; 22(10): 2709 -2719. LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Langdahl B. L. Calcif Tissue Int, 2009, 85: 484 -493 LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Форстео помогает пациентам оставаться активными Fahrleitner-Pammer A, et al. Osteoporos Int. 2011; 22(10): 2709 -2719. LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Форстео: фармакокинетика Ø Абсолютная биодоступность – 95% Ø Максимальная концентрация через 30 мин Ø Выводится почками Ø Не накапливается в костях Ø Влияния возраста на ФК и дозировку нет Инструкция по медицинскому применению LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Противопоказания Ø Повышенная чувствительность к терипаратиду или вспомогательным веществам препарата Ø Предшествующая гиперкальциемия Ø Тяжелая почечная недостаточность Ø Метаболические заболевания костей, за исключением первичного остеопороза (включая гиперпаратиреоз и болезнь Педжета) Ø Повышение активности щелочной фосфатазы неясного генеза Ø Предшествующая лучевая терапия костей скелета Ø Метастазы в кости или опухоли костей в анамнезе Ø Беременность и лактация Ø Возраст до 18 лет LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Форстео: лекарственное взаимодействие Ø Клинически значимых взаимодействий с гидрохлортиазидом, фуросемидом, атенололом, а также с препаратами с замедленным высвобождением – дилтиаземом, нифидипином, фелодипином, нисолдипином не отмечалось. Ø Следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим дигоксин – гиперкальциемия является предрасполагающим фактором к развитию интоксикации препаратами дигиталиса LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Форстео: меры предосторожности Ø Безопасность и эффективность терипаратида не оценивали для периода более 2 лет. Следовательно, применение препарата более 2 лет не рекомендовано. В РФ – 18 месяцев Ø С осторожностью применять пациентам: • В стадии обострения мочекаменной болезни или недавно ее перенесших, из-за возможного ухудшения состояния. При этом следует контролировать экскрецию кальция с мочой; • Принимающим препараты дигиталиса. Ø Редко у пациентов наблюдалась симптоматическая преходящая ортостатическая гипотензия, обычно при дозировках выше 20 мкг. Ø Имеется ограниченная информация для оценки безопасности у пациентов с заболеваниями печени, почек и сердца. Инструкция по медицинскому применению LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Форстео: нежелательные явления Нежелательные явления обычно были легкими и не требовали отмены терапии Наиболее частые побочные эффекты ( 10 %): Костно-мышечная система - боли в конечностях Частые побочные эффекты ( 1 %, < 10 %): Ø спазм мышц нижних конечностей или спины (иногда вскоре после введения первой дозы) Ø головная боль, головокружение Ø тошнота, рвота Ø слабость, боли в грудной клетке Ø анемия Ø гиперхолестеринемия Ø депрессия Ø ощущение сердцебиения Ø одышка, диспноэ Ø повышенное потоотделение Ø астения LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Форстео: нежелательные явления Редкие побочные эффекты ( 0, 1 %, < 1 %): тахикардия, снижение артериального давления эмфизема недержание мочи, полиурия, болезненные позывы к мочеиспусканию гиперкальцемия выше 2, 76 ммоль/л (< 1 %) эритема в месте инъекции, реакция в месте инъекции Очень редкие побочные эффекты: Аллергические реакции – вскоре после инъекции – острая одышка, отек ротовой полости/лица, генерализованная сыпь боли в грудной клетке гиперкальцемия выше 3, 25 ммоль/л выраженные спазмы мышц спины LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Влияние терипаратида на биохимические анализы сыворотки крови и мочи Ø Через 2 ч после введения повышается Са крови с max через 6 ч, возвращается к исходному значению в течение 16 -24 ч Нечасто (≤ 1%) – гиперкальциемия выше 2, 76 ммоль/л Редко (≤ 0, 1%) – гиперкальциемия выше 2, 76 ммоль/л Ø Повышение средней суточной концентрации Са в моче увеличивалась на 0, 76 ммоль/сутки (30 мг/сутки) Ø Средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке увеличивалась на 13 -25% (без клинических симптомов) Ø Изменения были обратимыми после отмены терипаратида Ø Не было отмечено увеличения частоты почечно-каменной болезни или нарушения функции почек LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Форстео в течение 18 месяцев Ø Формирует новую костную ткань До терапии Ø Значительно снижает риск как вертебральных так и невертебральных переломов (до 90%) Ø Помогает пациентам сохранить свою самостоятельность и активность Через 18 мес терапии Форстео 3 D реконструкция образцов парной биопсии гребня подвздошной кости пациентки, получавшей 20 мкг терипаратида в течение 18 мес LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Изменение МПК позвоночника у женщин и мужчин Изменение МПК позвоночника (г/см²) 0, 12 Женщины Мужчины 0, 10 Терипаратид 20 мкг 0, 08 0, 06 0, 04 0, 02 0, 0 0 3 Satterwhite, et al. Arthritis Rheum 2001: 44: S 255 LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY. 6 9 Месяцы 12 15 18
Поясничный отдел позвоночника 12 Все пациенты 12 плацебо Терипаратид 20 мкг 10 8 † 6 † † 4 † † 2 0 % изменение по сравнению с исходным уровнем (± SE) Минеральная плотность костной ткани у мужчин оставалась выше, чем применении плацебо, через 18 и 30 месяцев после отмены терипаратида -2 Бедренная кость 10 8 6 4 * 2 * * 12 18 30 0 -2 0 3 6 12 18 30 Месяцы с момента рандомизации 42 0 Месяцы с момента рандомизации *P<0, 05; †P<0, 01 по сравнению с плацебо LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY. 42
Доля мужчин с новым вертебральным переломом Частота новых вертебральных переломов у мужчин с преимущественно вертебральными переломами От исходного уровня до последующего наблюдения через 18 месяцев (n = 114) 24 20 Плацебо Терипаратид 20 мкг 16 *P<0, 05 12 8 4 0 * n N 9 42 3 39 Все новые переломы Kaufman, et al. Osteoporos Int 2005; 16: 510 -6 LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY. 6 0 42 39 Новые умеренные или тяжелые переломы
Back-up slides LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Ремоделирование: кортикальная и трабекулярная кость Ø За год в результате ремоделирования замещается примерно 25% губчатой кости по сравнению с 2 -3% кортикальной кости. Для костных структур с наибольшим содержанием губчатой кости, таких как позвонки, повышен риск остеопоротических переломов, т. к. в них ремоделирование обычно происходит с более высокой скоростью LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Структура кости обеспечивает ее прочность Кость как армированный бетон • Минеральная составляющая обеспечивает жесткость для выдерживания нагрузок • Коллаген обеспечивает упругость, позволяя кости сгибаться под нагрузкой без перелома LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Остеопороз: немая эпидемия В мире остеопорозом страдают 200 миллионов женщин IOF. Facts and statistics about osteoporosis and its impact. http: //www. iofbonehealth. org/facts-and-statistics. html. LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Остеопороз: немая эпидемия 1 из 3 женщин Osteoporosis is estimated to affect 200 million в возрасте ≥ 50 лет перенесли остеопоротический перелом women worldwide IOF. Facts and statistics about osteoporosis and its impact. http: //www. iofbonehealth. org/facts-and-statistics. html. LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Остеопороз: немая эпидемия Риск остеопоротического перелома в течение жизни у мужчин ≥ 50 лет сравним риском рака простаты 30% IOF. Facts and statistics about osteoporosis and its impact. http: //www. iofbonehealth. org/facts-and-statistics. html. LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Ограничения DXA Ø МПК как отдельный критерий имеет низкую значимость Ø По показателям МПК нельзя выделить пациентов с низкой МПК и с нарушенной микроархитектурой Ø МПК не дает информации о размере кости и распределении кортикальной и губчатой костной ткани Ø Особенности геометрии кости (размер кости, пространственное распределение костной массы) обычно не учитываются при клинической интерпретации МПК Ø Большинство переломов развивается у женщин в постменопаузе с показателями МПК, соответствующими не остеопорозу, а остеопении или даже норме LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Лабораторная диагностика остеопороза Ø Кальций, фосфор, креатинин, общая щелочная фосфатаза (ЩФ) сыворотки крови, Са в суточной моче или Са/креатинин в моче натощак Ø Костная ЩФ, Остеокальцин, N- и С-телопептиды молекул коллагена первого типа в крови и моче (NTX, CTX) Ø Паратиреоидный гормон Ø Витамин D (25 ОН D) Ø Половые гормоны, гормоны щитовидной железы LILLY CONFIDENTIAL. DO NOT COPYRIGHT © 2012. ELI LILLY AND COMPANY.
Скачать презентацию Анаболическая терапия остеопороза возможности применения препарата Форстео Материал
Osteoporosis Forsteo.pptx