АМИЛОИДОЗ ПОЧЕК ДИАГНОСТИКА ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ Профессор Л Н

АМИЛОИДОЗ ПОЧЕК: ДИАГНОСТИКА, ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ Профессор Л. Н. ЕЛИСЕЕВА Зав. кафедрой факультетской терапии КГМУ

АМИЛОИДОЗ группа заболеваний, с отложением в тканях патологического фибриллярного белка - амилоида Широко распространен в природе

FSF - наследственная лихорадка у китайских шар-пеев Амилоид в органах старых собак, уток, хомяков, мышей, норок, оленей, морских свинок • • • приступы необъяснимой лихорадки с t 39, 4 - 41, 7 С (редко выше). Начало - 18 месяцев жизни (или позже), Лихорадки урежается с возрастом. Приступ лихорадки 24 -36 часов заканчиваются без лечения. ~ у 53% собак одновременно синдром отека скакательных суставов Приступ лихорадки сопровождается: - Опухание суставов (воспаление подкожной клетчатки) с/без артритом - Поражаются скакательные суставы - Иногда болезненное опухание морды. - Боль в животе, нежелание двигаться, выгнутая спина, слабая рвота или диарея, частое поверхностное дыхание. • Аномально высокий уровень цитокина интерлейкин-6 (IL-6) Интерлейкин-6 управляет иммунным ответом (проявляющимся лихорадкой), запускает продукцию протеинов острой фазы предшествует амилоидозу АА.

ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ АМИЛОИДОЗА • XVII век Bonett сообщил о больном с абсцессом печени и громадной селезенкой, содержащей множество белых камней (саговая селезенка) • 1842 г Карл Рокитанский описал «сальную» или «холестериновую» болезнь у больных туберкулезом, сифилисом, риккетсиозами. • 1854 г Рудольф Вирхов ввел термин "амилоид" (от греческого "amylon" - крахмал) • 1856 г -Wilks, 1886 г - Wild первичный амилоидоз ВИРХОВ, РУДОЛЬФ ЛЮДВИГ КАРЛ (1821– 1902) немецкий патологоанатом, антрополог, археолог и политический деятель

ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ АМИЛОИДОЗА (2) • 1865 М. М. Руднев и Кюне впервые применили термин «амилоид» • 1922 Bennhold - окраска амилоида Конго красным, • 1927 Диври описал зеленое свечение амилоида в поляризационном свете • 1928 Waldenstrom рекомендовал биопсию тканей • 1929 Lubarsch первичный амилоидоз • 1931 -1952 Magnus-Levy предположил участие миеломных (плазматических) клеток без опухолевой метаплазии • 1959 Аlan S. Cohen описал фибриллярную структуру амилоида Аlan S. Cohen

ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ АМИЛОИДОЗА (3) • 60 -е годы ХХ в- третий этап • 1966 – открыт Р-компонент амилоида • Сalkins E, Cohen A – эл. микроскопия фибриллярная структура амилоида, • уточнение природы амилоидных фибрилл Е. М. Тареев И. Е. Тареева

АМИЛОИДОЗ - системное заболевание, с внеклеточным выпадением в тканях амилоида (сложного белковополисахаридного комплекса), вызывающего нарушение функций органов. Фибриллярный белок амилоида имеет свойства, аналогичные иммуноглобулинам, или антигенное сродство с сывороточным белком предшественником.

Амилоидоз = дефект механизма расщепления протеинов острой фазы или неспособность их элиминировать Амилоидный белок откладывается в тканях вокруг коллагеновых волокон (периколлагеновый амилоидоз), на базальных мембранах или вокруг ретикулярных волокон (периретикулярный амилоидоз) Амилоид не удаляется из организма

Теории патогенеза амилоидоза Иммунологическая: амилоид - продукт реакции антиген-антитело (не объясняет идиопатический, семейный и старческий амилоидоз). Клеточного локального синтеза - амилоид продукт секреции РЭС = «мезенхимальная болезнь» . Объясняет образование белков амилоидного вещества, но не раскрывает молекулярный механизм синтеза аномального белка клетками РЭС, и механизмы генетического , первичного и старческого амилоидозов). Мутационная - ? Универсальна ? для всех известных форм амилоидоза

общие свойства амилоида способность окрашиваться Конгокрасным и двойное лучепреломление в поляризованном свете, обусловленные кросс-бетаскладчатой структурой амилоидной фибриллы

Классификация и номенклатура амилоидоза Подкомитет по номенклатуре ВОЗ. Номенклатура амилоида и амилоидоза Бюлл. ВОЗ. - 1993. - V. 71. -№ 1. -С. 88 -90 Белок амилоида Белок-предшественник Клиническая форма амилоидоза АА SAA Вторичный амилоидоз при хронических воспалительных заболеваниях, в том иисле при периодической болезни, синдроме Макла - Уэллса (и других аутовоспалительных процессах AL Ламбда-, каппа-легкие цепи иммуноглобулинов Амилоидоз при плазмоциторных дискразиях ~ идиопатический, при миеломной болезни и болезни Вольденстрема Транстиретин Семейные формы полиневропатического, кардиопатического и другие варианты амилоидоза, системный старческий амилоидоз Бета 2 -микро глобулин Диализный амилоидоз Гелсолин Финская семейная амилоидная полиневропатия AAрo. Al Аполипопротеин А 1 Амилоидная полиневропатия (III тип, по van Alien, 1956) AFib Фибриноген А-альфа Амилоидная нефропатия А-бета Бета-белок Болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом (голландский тип) APr. PScr Прионовый белок Болезнь Крейтцфельдта - Якоба, болезнь Герстманна - Штраусслера Шейнкера AANF Предсердный натрийуретический фактор Изолированный амилоидоз предсердий AIAPP Амилин Изолированный амилоидоз панкреатических островков при сахарном диабете типа 2, инсулиноме Прокальцитонин Медуллярный рак щитовидной железы с амилоидозом ATTR А-бета 2 -М А-Gel АСal

Клиническая классификация амилоидоза 1. Первичный амилоидоз (AL) • возникающий без явной причины (идиопатический) • ассоциированный с множественной миеломой • макроглобулинемией Вольденстрема 2. Вторичный амилоидоз (AA) • при хронических инфекциях • при РА, ЮРА, АС, БШ, Чарг-Стросс, ССД, смеш. ЗСТ • при онкологических заболеваниях 3. Семейный (наследственный) амилоидоз • при периодической болезни (сефарды, евреи, курды, армяне) АА • синдром Макла – Уэллса Muckle-Wells) – нефропатия, крапивница, глухота (АА) • аутосомно-доминантные формы при которых в Транстиретине изменены аминокислоты (метионин на валин в 30 положении TTR Met 30 и др)

Наследственный амилоидоз A. Нейропатический • - сенсорно/моторная полинейропатия н/конечностей, автономной нейропатией с чередованием запоров и поносов, поражением стекловидного тела и зрачка (португальский, японский, шведский, итальянский, греческий, турецкий) АTTR Met 30 • - с поражением верхних конечностей (карпальный синдром: типы Швейцария, США-Индиана, Германия-Мэриленд ATTR His 58, Ala 58, Tyr 77 Б. Нефропатический • - периодическая болезнь • - лихорадка и боли в животе у шведов и сицилийцев • - сочетание сыпи, глухоты и поражения почек • - поражение почек в сочетании с АГ В. Кардиомиопатический • - датский - прогрессирующая ХСН и аритмии (Met 111) • - мексиканско-американский - СССУ, остановка предсердий Г. Смешанный • - финский: дистрофия роговицы и поражение ЧМ нервов • - мозговые геморрагические инсульты, церебральные ангиопатии со спонтанными кровоизлияниями (Исландия –Cys. Glu 68) (Дания - протеин) 4. Старческий амилоидоз 5. Локальный амилоидоз

клиническая классификация амилоидоза (Серов В. В. 1998) системные формы АА-, AL-, ATTR-, А-бета 2 -М (диализный) локальные формы старческий и нестарческий эндокринные: - амилоидоз островков поджелудочной железы (AIAPP) = диабет II типа, - амилоидоз в эндокринных опухолях - Неэндокринные: предсердный (AANF) церебральный амилоидоз (А ) болезнь Альцгеймера амилоидные опухоли кожи, назофарингеальной области, мочевого пузыря другие редкие виды

Типы амилоида и соответствующие формы амилоидоза Типы амилоида Обозначе ние Белокпредшественник Амилоид эндокринного происхождения AE AEL AEP Кальцитонин и инсулин глюкагон Амилоид при старческом амилоидозе AS ASc ASb Неизвестно Амилоид у больных, находящихся на диализе АН Бета 2 микроглобулин Амилоид К АК Кератин Амилоид при локальном амилоидозе AL Неизвестно Вид амилоидоза Опухоли APUD-системы, выделяющие гормоны или псевдогормоны Старческий амилоидоз, старческая деменция, болезнь Альцгеймера Амилоидоз больных, длительно находящихся на диализе Кожный: пятна, папулы, лихенификация Локальный амилоидоз кожи

Клиническая картина амилоидоза определяется поражением основных органов-мишеней • • • Основные органы-мишени AL-амилоидоз: сердце, желудочно-кишечный тракт, почки. АА-амилоидоз: почки, печень, селезенка, кишечник. Семейный амилоидоз (ATTR): периферическая нервная система (сенсорно-моторная невропатия и нарушение вегетативных функций) сердце, желудочно-кишечный тракт, почки. Системный старческий (ATTR) сходен с AL-амилоидозом основные органы-мишени сердце, сосуды, сочетается с атеросклерозом отличается меньшей тяжестью поражения. Диализный амилоидоз: кости, периартикулярные ткани (переломы), синдром карпального канала. Поражение почек: AL-, АА-, AApo. Al- и некоторых других вариантах амилоидоза.

Наследственный АМ. Всем формам свойственно: • • • возникновение преимущественно в раннем детстве; хроническое течение с обострениями и ремиссиями; стереотипность приступов и их доброкачественность (после приступов болей изменения в органах исчезают); единство лабораторных показателей; безуспешность лечения: развитие амилоидоза с преимущественным поражением почек; характерная динамика поражения почек с последовательной сменой стадий (преклинической, протеинурической, нефротической, уремической). 4 типа болезни: абдоминальный, торакальный, суставной, лихорадочный. Больных ошибочно оперируют по поводу аппендицита, холецистита, панкреатита и т. д. Гистологически (после операций и биопсий) - расширенные капилляры с пролиферацией адвентиции, лейко-лимфоцитарная инфильтрация стромы, выпот с большим содержанием фибрина, спайки. Состояние больных хорошее до развития амилоидоза почек. В основе заболевания - нарушение метаболизма катехоламинов - у больных семейной средиземноморской лихорадкой вне приступа и во время него повышен уровень до-фамин-Р-гидроксилазы, а в перитонеальной жидкости снижена концентрация ингибитора С 5 а-фраг-мента комплемента, являющегося фактором хемотаксиса нейтрофилов, что также может играть роль в возникновении воспаления во время приступа периодической болезни.

Вторичный амилоидоз • возникает на фоне хронических длительно текущих воспалительных заболеваний (РА, туберкулез, остеомиелит, НЯК, ЛГМ, некоторых опухолях и т. д. ) • Клиника: поражение почек до ХПН, надпочечники, печень, селезенка, ЖКТ. • Выделяют нефропатический, эпинефропатический, печеночный и смешанный варианты вторичного амилоидоза.

Принципы диагностики амилоидоза • • AL-амилоидоз: - определение моноклональных легких цепей, чаще типа ламбда-VI, в сыворотке крови и моче методом иммунофиксации; - при их отсутствии - в костном мозге клональной популяции плазматических клеток, содержащих ламбда-легкие цепи (иммуногистохимия / иммунофлюоресценция); - биопсия (аспирация подкожной жировой клетчатки, почки, кишечника) с окраской Конго красным и типировонием амилоида с помощью антисывороток к легким, цепям Ig. АА-амилоидоз: - связь с предрасполагающим заболеванием; - преимущественное вовлечение почек; - биопсия (слизистой оболочки кишки, почки, печени) с окраской конго красным, тинкториальные особенности АА-амилоида (исчезновение конгофилии при добавлении щелочного гуанидина); - типирование с антисыворотками к SAA.

Основные синдромы при AL-амилоидозе СИНДРОМ Час Ы тота % Нефротиче 32 ский ХПН 57 ЗСН 23 Ортостатич 14 еская гипотензия Kyle. Карпально R. A. , Greipp P. R. Amyloidosis (AL). Clinical and laboratory features in 229 cases 24 //Mayo Clin. Proc- 1983. - V. 58. - P. 665 -683

Частота клинических проявлений AL -амилоидоза Синдромы (локализация) Протеинурия (поражение почек) Гепатолиенальный синдром Поражение сердца Дисфункция вегетативной НС: Гипотензия ортростаза Моторная диарея Внутрипеченочный холестаз Кожный геморрагический синдром Макроглоссия пестрота симптомов Частота % 100 88, 3 82 65 65 35 54 41, 2

почки и амилоидоз AL-, АА-, AFib-, AApo. Al- и др. вариантs В клубочках амилоид в мезангии > вдоль базальной мембраны > в стенках крупных сосудов, > строме пирамид > капсуле почки. Полного параллелизма между клиническими проявлениями, протеинурией и массивностью отложений амилоида в клубочках нет. Особенность амилоидной нефропатии - НС и большие/нормальные почки при ХПН • • • Больные обращаются из-за отеков, слабости, ХПН, АГ, осложнений (диарея, тромбозы почечных вен с болевым синдромом и анурией). Протеинурия - при всех формах амилоидоза (особенно вторичного), гипопротеинемии (гипоальбуминемия), отеки. Диспротеинемия, СОЭ острофазовые пробы. Гиперлипидемия (ОХС, Р-липопротеиды, ТГ). В осадке мочи - цилиндры, эритроциты, лейкоциты.

Условные стадии АМ почек • 1. Доклиническая (латентная, бессимптомная) – (3 -5 и более лет) амилоид присутствует в интермедиарной зоне и по ходу прямых сосудов пирамидок развивается отек и очаги склероза. Преобладают проявления основного заболевания (например, гнойного процесса в легких, туберкулеза, ревматоидного артрита и т. д. ). • 2. Протеинурическая (альбуминурическая) стадия – (10 -13 лет) амилоид появляется в мезангии, петлях капилляров, пирамидах и корковом веществе гломерул, в сосудах. Развиваются склероз и атрофия нефронов, гиперемия и лимфостаз. Почки увеличены и плотны, матово-серо-розового цвета. Протеинурия выражена умеренно или преходящая, затем - стойкая (стадия перемежающейся протеинурии). Выделяют периоды селективной и неселективной протеинурии. • 3. Нефротическая (отечная, отечно-гипотоническая) стадия – (до 6 лет) амилоидно-липоидный нефроз - амилоид во всех отделах нефрона. Имеются склероз и АМ мозгового слоя, но корковый слой без выраженных склеротических изменений. Почки увеличены, плотные (большая сальная почка). Клинически - классический НС: массивная протеинурия (более 3 -5 г/сутки), гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гиперхолестеринемия, липидурия, отеки до анасарки. В мочевом осадке гиалиновые, затем зернистые цилиндры. Возможны микро- и макрогематурия, лейкоцитурия без признаков пиелонефрита.

Амилоидоз сердца Поражение легких у 50% больных: одышка, кровохарканье, геморрагическии инфаркты, рецидивирующие пневмонии, легочная недостаточность, фиброзирующий альвеолит и альвеолярно - капиллярный блок

Амилоидоз печени - часто. увеличение и уплотнение печени, край ровный, безболезнный. Нередко - портальная гипертензия, асцит. Редко боль в правом подреберье, диспепсия, спленомегалия, желтуха, геморрагический синдром. Лабораторные исследования: диспротеинемия, гипербилирубинемия, Ýактивность ЩФ, трансаминаз Диагностика - пункционная биопсия печени. Осложнения: печеночная недостаточность (в 7 %) Амилоидоз тонкой кишки чаще при вторичном (АА). !! при синдроме энтеральной недостаточности у лиц, страдающих остеомиелитом, бронхоэктатической болезнью, РА. Амилоидоз кишки часто сочетается с признаками амилоидоза почек, печени, селезенки, надпочечников.

Амилоидоз кожи 25% больных - поражение кожи. Типичны параорбитальные подконъюнктивальные кровоизлияния, петехии, при малейшем напряжении. Плотные отеки на пальцах рук и др. участков > атрофия мягких тканей (симулирует ССД, РА). Уплотнения, болезненность, атрофия мышц (мышцы, полирадикулиты, полинейропатии…)

ЛЕЧЕНИЕ АМИЛОИДОЗА • Специфического нет ( ? Этиология, ? Патогенез). • Рекомендации по режиму и питанию = как при хроническом гломерулонефрите. • Для прогноза значимы: активность заболевания, адекватность терапии. • В начальных стадиях - 4 -амино-хинолиновые средства (делагил по 0, 25 г 1 раз в день длительно под контролем анализов крови, окулист). Целесообразность ГКС и ЦСТ окончательно не решена. • Эффективность Колхицина доказана при периодической болезни. • Симптоматическая терапия. ДМСО ? ? • Гемодиализ и трансплантация почек изучается. • АНТИЦИТОКИНОВАЯ ТЕРАПИЯ ? ? Ограничение белка до 60 -80 г/сутки, особенно продуктов, богатых казеином (сыр, молоко). Увеличение продуктов, богатых крахмалом (картофель, рис, кукуруза).

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ: М. С. Г. 59 лет, жалобы: выраженная слабость, отеки всего тела, одышка при малейшей физической нагрузке, головокружение, уменьшение количества мочи. анамнез: в конце 2 беременности АГ, отечность н/конечностей. Экстренное родоразрешение (кесарево сечение). Отеки регрессировали, АД не помнит. Не обследовалась. Стойкая АГ ~ 15 лет (160/100). Не обследовалась. Регулярно не лечилась. С 2006 г – одышка, отечность н/конечностей. ОХС 14, 4 ммоль/л, СОЭ – 54 мм/час, Hb– 135 г/л, фибриноген 5. 7 г/л, ОБ сыв 64 г/л > 45 г/л, протеинурия 0, 66 г/л > 1, 65 г/л Д-з: хронический пиелонефрит. АБ, статины, гипотензивные - без эффекта. Повторное обследование ККП: + ВПС: двустворчатый АК (умеренный стеноз и недостаточность АК). ГБ II стадия. Риск III (три) ст. ХСН Iст, III ФК. Данных за ДБСТ не выявлено. По УЗИ подковообразная почка. ОБ - 51, 3 г/л, ОХС 16, 3 ммоль/л, мочевая к-та 427 мкмоль/л, ПУ 2. 2 г/л, СПУ 3, 0 г. Пункционная нефробиопсия (10. 06): 15 клубочков, в 6 - очаговое расширение стенок капилляров за счет накопления конго-позитивного вещества, конгофилия стенок артериол и очаговые отложения в интерстиции вдоль базальной мембраны канальцев. При ИФ: Ig. A, Ig. G, Ig. M – отр. ; лямбда- и каппа- легкие цепи +++; С 3, С 1 q, фибриноген+. Заключение: амилоидоз клубочков, артериол, канальцев. Лямбда и каппа цепи иммуноглобулинов - требуется уточнение иммуногистохимическим методом. В динамике: сохранялась активность НС, кортизола в утренние часы, тяжелая гипокальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия, АД 115 -105/60 Диагноз: первичный системный амилоидоз с поражением почек, надпочечников. Нефротический синдром. Хроническая надпочечниковая недостаточность. Амилоидогенная полинейропатия н/конечностей. Тяжелые электролитные нарушения. Аномалия развития мочевой системы: подковообразная почка. ВПС: двустворчатый АК (умеренный стеноз и недостаточность АК). ХСН- 1 ст. Хронический вирусный гепатит «В» с минимальной степенью активности.

Лечение: ко-ренитек, пентоксифиллин, преднизолон 60 мг/с со снижением дозы, ЦФ (3, 4 г), цефтриаксон, KCl, глюконат Са, церукал, верошпирон, альфакальцидол. Уменьшились отеки, снизился вес (-5 кг), АД 115 -105/60 -70 , K, Na норма, Са ~ нижняя граница. По м/ жит-ва ЦФ в/м 2 раза в неделю (200 мг), преднизолон до 4, 5 табл. /сутки, белковых препаратов. Самостоятельно прекратила лечение Повторная госпитализация в ККБ • белок крови 34 г/л – 34 г/л, альбумин 9, 3 г/л, общий холестерин 18, 64 – 15, 38 ммоль/л, азотовыделительная функция почек - креатинин крови 76 мкмоль/л, мочевина 7, 1 ммоль/л, клубочковая фильтрация 22 мл/мин. , в общем анализе мочи – лейкоциты мочи – 6 -8 -10 в п/з, протеинурия 2, 64 г/л – 7, 84 г/л, суточная потеря белка 4, 5 г, фибриноген крови 7, 95 мг/дл. • УЗИ - свободная жидкость в брюшной полости, плевральных полостях (слева 102 мм, справа – 94 мм); диффузные изменения поджелудочной железы, паренхимы почек, • ЭХОКС - двусторонний гидроторакс, гипертрофии ЛЖ, кальциноза клапанов со стенозом АК и недостаточностью, гидроперикард; • R графия гр. клетки - двусторонний гидроторакс.

Несмотря на лечение – смерть на фоне полиорганной недостаточности • • • Основной диагноз: Первичный системный амилоидоз с преимущественным поражением почек, надпочечников. Нефротический синдром. ХПН-0. Осложнения основного заболевания Хроническая надпочечниковая недостаточность. Полиорганная недостаточность. Острая сердечно-сосудистая недостаточность. Отек легких. Сопутствующий: Аномалия развития мочевой системы: подковообразнвая почка. Врожденный порок сердца: двустворчатый аортальный клапан (умеренный стеноз и недостаточность АК). ХСН I ст. (III ФК по NYHA). Хронический вирусный гепатит «В» (Нвs. Ag+) с минимальной степенью активности. Хроническая приобретенная цитомегаловирусная инфекция, латентное течение. Приобретенная герпетическая инфекция, латентное течение

ПРОБЛЕМЫ АМИЛОИДОЗА ЖДУТ РАЗРЕШЕНИЯ

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ