Алтайский краевой центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями Новикова Ольга Александровна, Заведующая лечебным отделом КГБУЗ «Алтайский краевой центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями» г. Барнаул, октябрь 2016 г.
АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ ВИЧИНФЕКЦИЕЙ, В Т. Ч. ОСОБЫХ КАТЕГОРИЙ ПАЦИЕНТОВ
• На 01. 10. 2016 г. В Алтайском крае состоит на «Д» -учете 14 018 больных ВИЧ-инфекцией, что составляет 82, 8% от подлежащих наблюдению (16 911 чел. ). • Нуждаются в назначении АРВТ 3 857 больных ВИЧ-инфекцией. • Получают АРВТ 3 197 больных (23% от состоящих на учете), из них 217 детей.
Цели АРТ: - снижение контагиозности пациента, что приводит к снижению риска передачи ВИЧ-инфекции (при половых контактах; от ВИЧ-инфицированной женщины ребенку; от ВИЧ-инфицированного пациента мед. работникам при аварийной ситуации) - уменьшение финансовых затрат, связанных с госпитализацией, лечением вторичных заболеваний, нетрудоспособностью пациента - Снижение демографических потерь, связанных со снижением репродуктивной способности и сокращением репродуктивного периода жизни.
Задачи АРВТ 1. Снижение вирусной нагрузки до неопределяемого уровня, что позволяет остановить прогрессирование болезни, а также снизить возможность развития лекарственной устойчивости. 2. Восстановление иммунитета. Прогрессирование болезни и летальные исходы связаны со снижением клеточного иммунного ответа. Основной показатель восстановления иммунитета – рост числа CD 4+клеток. Восстановление числа CD 4+клеток обычно происходит со скоростью примерно 100 кл/мкл в год. Параллельно уменьшается возможность развития оппортунистических поражений и снижается и даже отпадает необходимость их профилактики. 3. Повышение качества жизни, что также связано, в первую очередь, с восстановлением параметров иммунитета и максимальным снижением риска развития оппортунистических поражений.
Российские критерии начала ВААРТ • Пациентам с количеством СD 4 ниже 350 кл. , независимо от стадии и фазы болезни • Пациентам со стадией заболевания 2 В, 4 и 5 независимо от количества СD 4 и ВН • Количество CD 4 лимфоцитов 350 -500 кл. : • если уровень РНК ВИЧ более 100 000 коп/мл; • возраст пациента более 50 лет; • больным ХГС
• Независимо от стадии заболевания, количества CD 4 и РНК ВИЧ : • больным ХГВ • больным с хроническими заболеваниями почек • больным туберкулезом • при наличии выраженной анемии и тромбоцитопении, если они являются проявлениями ВИЧ-инфекции • при наличии заболеваний, требующих длительного применения терапии, угнетающей иммунитет(цитостатики, лучевая терапия, кортикостероиды). • беременным
По эпидемиологическим показаниям АРВТ рекомендуется назначать также: - Инфицированному ВИЧ партнеру в дискордантной паре. - При подготовке ВИЧ-инфицированного пациента к применению вспомогательных репродуктивных технологий.
• Если у пациента с уровнем СD 4 от 350 до 500 клеток повышение вирусной нагрузки выше 100 000 коп. в мл выявлено впервые, для решения вопроса о назначении АРВТ рекомендуется повторное исследование через 3 месяца и при сохранении такого уровня вирусной нагрузки начать терапию.
В России разрешено к применению 25 АРВпрепаратов : 8 -НИОТ(абакавир, диданозин, зидовудин, ставудин, фосфазид, тенофовир, эмтрицитабин) ламивудин, 4 -ННИОТ(невирапин, рилпивирин, этравирин , эфавиренц) 9 -ИП ВИЧ(атазанавир, дарунавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, типранавир, фосампренавир) 1 - ингибитор слияния( фузеон), 2 -ИИ ВИЧ (ралтегравир, долутегравир) 1 - ингибитор ССR 5 -рецепторов (маравирок)
Схемы противоретровирусной терапии Схемы первого ряда – применяются у пациентов, ранее не получавших АРТ. Схемы второго ряда – при неэффективности схем первого ряда. Резервные схемы ( «схемы спасения» , «схемы отчаянья» ) при неэффективности схем второго ряда.
Схемы противоретровирусной терапии Кроме того, схемы первого и второго ряда подразделяются на основные и альтернативные. В качестве основной рекомендуется схема, оптимальная по параметрам: эффективность, безопасность, переносимость, удобство приема, экономичность. Альтернативные применяются при невозможности использования у данного больного основных схем.
При выборе оптимальной схемы терапии для конкретного больного принимается во внимание: Эффективность и токсичность препаратов, возможность их сочетания между собой. Возможная переносимость препаратов пациентом с учетом спектра их побочных эффектов и имеющихся у него сопутствующих заболеваний и отклонений в лабораторных показателях (биохимических, гематологических). Удобство приема препаратов – кратность приема, количество таблеток или капсул на прием, связь с приемом пищи. Сочетание противоретровирусных препаратов с препаратами, которые применяются (или возможно будут применяться) для лечения имеющихся у пациента вторичных и сопутствующих заболеваний.
Обычно в схему противоретровирусной терапии включают два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы, один из которых является производным тимидина (зидовудин, ставудин, фосфазид), а второй производное какого либо другого нуклеозида (диданозин, абакавир, ламивудин). Кроме этого, в схему включается ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ифавиренц или невирапин) или ингибитор протеазы (лопинавир/ритонавир, реатаз, презиста, телзир и др. ).
Компонент № 1 Ингибиторы обратной транскриптиазы ВИЧ, нуклеозидные аналоги производные тимидина Зидовудин (AZT) Фосфазид (никавир) Ставудин (зерит)
Компонент № 2 Ингибиторы обратной транскриптиазы ВИЧ, нуклеозидные аналоги не производные тимидина Диданозин (видекс) Ламивудин (ЗТС, эпивир) Абакавир (Зиаген)
Компонент № 3 Ингибиторы протеазы ВИЧ Нельфинавир (Вирасепт) Саквинавир +Ритонавир Атазанавир (Реатаз) Лопинавир/Ритонавир (Калетра) Презиста (Дарунавир) +Ритонавир Фосампренавир (Телзир) +Ритонавир Ненуклеозидные ингибиторы транскриптиазы ВИЧ Невирапин (Вирамун) Ифавиренц (Стокрин) Интеленс (Этравирин) обратной
Начинать антиретровирусную терапию у большинства пациентов рекомендуется со схем, содержащих, помимо двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы. Однако, если у пациента ВИЧ-инфекция в стадии 4 В (фаза прогрессирования) или уровень CD 4 лимфоцитов менее 50 кл /мкл или количество РНК ВИЧ более 1 000 коп/мл начинать терапию рекомендуется со схем, содержащих два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы и ингибитор протеазы.
Некоторым контингентам больных стандартная схема противоретровирусной терапии не может быть назначена (в первую очередь, из-за спектра побочных эффектов входящих в нее препаратов). К таким особым категориям относятся: 1. Пациенты с анемией или гранулоцитопенией. 2. Женщины детородного возраста, не исключающие рождение ребенка на фоне АРВТ. 3. Беременные. 4. Пациенты с очень низким уровнем CD 4 -лимфоцитов (менее 50 клеток) 5. Пациенты старшего (старше 50 лет) возраста или имеющие нарушения липидного или углеводного обмена. 6. Пациенты с ХГ или имеющие повышенный уровень аминотрансфераз. 7. Пациенты с туберкулезом.
Пациенты с анемией или гранулоцитопенией • При умеренной анемии или гранулоцитопении (уровень Нb более 95 г/л или нейтрофилов более 1000/мкл) : вместо AZT-никавир , абакавир или тенофовир • При более выраженной анемии или гранулоцитопении( уровень Нb менее 95 г/л или нейтрофилов менее 1000/мкл) : вместо AZT-абакавир или тенофовир • При невозможности использования вышеперечисленных препаратов- зерит или видекс
Женщины детородного возраста, не исключающие рождение ребенка на фоне АРВТ. • При уровне СD 4 от 50 до 250 кл и нормальном уровне АЛТ или АСТ: Невирапин в сочетании с Комбивиром • При любом уровне СD 4 : ATV/r или LPV/r в сочетании с Комбивиром. • Избегать назначение Стокрина. • Альтернативными препаратами в порядке приоритетности являются: презиста/ритонавир, инвираза/ритонавир и др. ИП
Беременные. • Рекомендуемая схема: Комбивир+Калетра (с 3 -го триместра доза Калетры повышается до 3 таб. *2 раза в сутки. ) • При непереносимости Калетры можно использовать(в порядке приоритетности) : ATV/r, DRV/r, инвираза/r, невирапин (при уровне СD 4 менее 250 кл и нормальном уровне АЛТ или АСТ) , вирасепт. • Назначение Стокрина не рекомендуется, особенно в 1 триместре(токсическое действие на плод) • Не рекомендуется назначение небустированных ИП
Пациенты с исходно низким уровнем CD 4 -лимфоцитов(менее 50 клеток) • ATV/r, DRV/r или LPV/r в сочетании с ABC/3 TC(Кивекса) или TDF+3 TC(Тенофовир+Ламивудин).
Пациенты старше 50 лет или имеющие нарушения липидного или углеводного обмена. • При уровне СD 4 от 50 до 250 кл (для жен. )или менее 400 кл. (для муж. ) и нормальном уровне АЛТ или АСТ: Невирапин в сочетании с Комбивиром. • При уровне СD 4 более 250 кл (для жен. )или более 400 кл. (для муж. ), или повышенном уровне АЛТ или АСТ , или непереносимости невирапина- ATV в сочетании с Комбивиром • При уровне СD 4 менее 50 кл- ATV/r, DRV/r в сочетании с Комбивиром или Кивексой
Федеральные Рекомендации по назначению АРВТ взрослым и детям с ко-инфекцией ВИЧ/ТБ • < 100 клеток/мкл – Начинают лечение туберкулёза – АРВТ присоединяют как можно раньше (в течение 2 -3 нед. ) • От 100 до 500 клеток/мкл – Начинают лечение туберкулёза – АРВТ присоединяют как можно раньше (в течение первых 2 мес. ) • > 500 клеток/мкл – Начинают лечение туберкулёза, – проводят контроль количества CD 4+ лимфоцитов – АРВТ назначают вместе с ПТТ, если количество CD 4+ < 500 клеток/мкл или имеет место прогрессирование туберкулёзного процесса. Детям и подросткам с ко-инфекцией ТБ/ВИЧ АРВТ назначается вне зависимости от степени иммуносупрессии Федеральные клинические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению туберкулёза у больных ВИЧ-инфекцией, 2016 INFC-1194390 -0002
Рекомендации по назначению АРВТ взрослым и детям с ко-инфекцией ВИЧ/ТБ • Раннее начало АРВТ снижает смертность у пациентов с количеством CD 4 лимфоцитов < 100 клеток/мкл • Первые недели ПТТ сопровождаются повышенной вероятностью возникновения нежелательных явлений • Необходим тщательный подбор АРВТ и ПТТ с учётом возможных межлекарственных взаимодействий • После завершения терапии туберкулёза АРВТ рекомендуется всем больным ВИЧ-инфекцией с целью профилактики рецидива туберкулёза Федеральные клинические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению туберкулёза у больных ВИЧ-инфекцией, 2016 INFC-1194390 -0002
Пациенты с туберкулезом • При использовании рифампицина рекомендуется предпочтительная схема первой линии (Комбивир + Стокрин ), увеличив дозу стокрина до 800 мг при массе пациента более 60 кг • При уровне РНК ВИЧ менее 100000 коп/мл возможно применение схемы АРВТ, включающей 3 НИОТ(Тризивир). При уровне РНК ВИЧ более 100000 коп/мл , эта схема менее эффективна , чем 2 НИОТ+ ННИОТ • Ралтегравир ( Исентресс ) 0, 8 г (2 таб)*2 раза в день+Комбивир • Фузеон (до 6 мес. )
Совместное применение противотуберкулёзной и антиретровирусной терапии используется достаточно часто и вызывает 3 основных осложнения: • Индукция ферментной системы цитохрома P 450 и гликопротеина Р рифампицином вызывает снижение концентрации препаратов группы ННИОТ и ИП. Это проявляется в снижении их активности и развитии устойчивости к препарату. Замена рифампицина на рифабутин, который не воздействует на концентрацию АРВ препарата, более высока по себестоимости и доступна не всем. • Взаимное усиление токсичности 2 -х групп препаратов развивается очень часто, что вызывает прекращение терапии врачом или отмена её пациентом. • Иммунопатологические реакции, определяемые как «воспалительный синдром, обусловленный восстановлением иммунитета» , также развиваются часто при назначении антиретровирусной терапии у пациентов с ТБС. Mc. Illeron H et al. J Infect Dis 2007; 196: S 63 -S 75.
Развитие гепатотоксичности применении противотуберкулезных и АРВ препаратов • • Гепатит, определенный как повышение уровня трансаминаз до значений, более чем в 5 раз превышающих верхнюю границу нормы, был отмечен у 6% и 18% пациентов, участвующих в 2 клинических исследованиях применения ВААРТ у больных туберкулезом. Риск гепатита выше у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе, что среди ВИЧ-инфицированных – частое явление. Проведенная на здоровых добровольцах фармакокинетическая оценка взаимодействия между рифампицином и 1000 мг саквинавира, усиленного 100 мг ритонавира, 2 раза в день показала, что гепатит развивается у большей части испытуемых. Исследования, проведенные на здоровых добровольцах, свидетельствовали также о частом повышении уровня трансаминаз приеме лопинавира/ритонавира с добавлением ритонавира для преодоления индукции, вызываемой рифампицином. Проведенное в Южной Африке когортное исследование показало, что среди испытуемых, получающих невирапин в сочетании с рифампицином, доля пациентов, нуждающихся в переводе на другую терапию в связи с гепатотоксичностью, не многим более чем среди пациентов, получающих только невирапин.
Токсичность противотуберкулезной терапии и АРТ • Результаты многих исследований говорят о том, что, по сравнению с пациентами, не инфицированными ВИЧ, у ВИЧ-1 инфицированных нежелательные явления, связанные с противотуберкулезной терапией, развиваются чаще. • Тем не менее, нежелательные эффекты противотуберкулезных и антиретровирусных препартов первой линии схожи между собой, среди них кожная сыпь, повышенная чувствительность желудочно-кишечного тракта, гепатотоксичность, симптомы нарушений со стороны центральной нервной системы, периферическая нейропатия и изменения со стороны крови. • Результаты ретроспективного исследования свидетельствуют о том, что среди пациентов, получающих также антиретровирусные препараты, риск развития нежелательных явлений в 1, 88 раза выше. В результате лекарственной токсичности 16% пациентов, получающих ВААРТ на основе невирапина, требуют замены режимов противотуберкулезной или антиретровирусной терапии.
Исследование STARTMRK: ралтегравир (RAL) в сравнении с эфавирензом (EFV) у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии 48 неделя текущий анализ 96 недель планируемый период наблюдения ВИЧ-инфицированные пациенты, ранее не получавшие АРТ; RAL 400 мг 2 раза в сутки + TDF/FTC титр РНК ВИЧ-1 > 5000 копий/мл (n = 281) отсутствие резистентности к эфавирензу, тенофовиру (TDF) или эмтрицитабину (FTC) (N = 563) EFV 600 мг на ночь + TDF/FTC (n = 282) § Первичная конечная точка: титр РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл на 48 неделе. § Вторичные конечные точки: количество CD 4+ клеток, безопасность и переносимость. § 53 % пациентов исходно имели титр РНК ВИЧ-1 > 105 копий/мл; 47 % количество CD 4+ клеток < 200 клеток/мм 3. Lennox J, et al. CROI 2009. Poster #573 INFC-1194390 -0002
STARTMRK: исходные характеристики пациентов RAL* EFV* N = 281 N = 282 38 лет 37 лет Мужчины 81% 82% Титр РНК ВИЧ-1 >105 копий/мл 55% 51% Среднее количество CD 4 (клеток/мкл) 212 204 CD 4 ≤ 200 клеток/мкл 47% 48% CD 4 ≤ 50 клеток/мкл 10% 11% Количество пациентов Возраст (средний) *В комбинации с тенофовиром и эмтрицитабином Lennox J, et al. CROI 2009. Poster #573 INFC-1194390 -0002
STARTMRK: вирусологическая и иммунологическая эффективность к 48 неделе терапии у наивных пациентов Пациенты с титром РНК ВИЧ < 50 копий/мл, % Ралтегравир Эфавиренз Недели Δ (95 % ДИ): 4 (-2, 10) P < , 001 для отсутствия меньшего эффекта • Достоверно короче время достижения вирусологического ответа при терапии RAL по сравнению с EFV (P < 0, 001) • Достоверно большее повышение количества CD 4+ клеток при терапии RAL по сравнению с EFV + 189 в сравнении с + 163 кл/мм 3; Δ 26 кл/мм 3 к 48 неделе У RAL по сравнению с EFV наблюдалась более низкая частота: • всех нежелательных явлений • серьёзных нежелательных явлений • НЯ со стороны ЦНС Lennox J, et al. CROI 2009. Poster #573 INFC-1194390 -0002
Ралтегравир у больных ко-инфекцией ВИЧ/ТБ Возможные преимущества: – эффективность при низком уровне CD 4+ клеток – быстрое снижение вирусной нагрузки – эффективность при высокой вирусной нагрузке – благоприятный профиль безопасности INFC-1194390 -0002
Пациенты с ХГ или имеющие повышенный уровень аминотрансфераз. • При нормальном уровне АЛТ или АСТ или его повышении не более чем в 2, 5 раза. Стокрин +Комбивир • При уровне АЛТ или АСТ более чем в 2, 5 раза выше ВГН-ATV/r или другой ИП в сочетании с Комбивиром • При непереносимости ННИОТ или ИП возможно назначение Ралтегравира (Исентресса)
Клинические критерии эффективности. АРТ – оценка прогрессирования ВИЧ-инфекции и течения вторичных заболеваний, являются наиболее доступными показателями клинической эффективности лечения для практического врача и, в долгосрочном плане, наиболее объективными. Однако, при краткосрочном наблюдении они недостаточно достоверны из-за характерной для ВИЧинфекции медленной динамики заболевания, невозможности быстрого восстановления угнетенного иммунитета. При этом необходимо исключить синдром восстановления иммунной системы (появление туберкулеза, атипичного микобактериоза, ЦМВ-ретинита и др. ), особенно если до лечения у пациента число CD 4+лимфоцитов было менее 50 клеток/мкл. , а РНК ВИЧ более 100 000 коп/мл. Поэтому прогрессирование имеющегося или появление нового вторичного заболевания у больного ВИЧ-инфекцией на фоне противоретровирусной терапии в течение первых 12 недель ее проведение обычно не рассматривается как признак ее неадекватности.
Из лабораторных критериев оценки эффективности лечения наиболее информативными в настоящее время считается определение в крови уровня CD 4 лимфоцитов и особенно «вирусной нагрузки» . При хорошем эффекте АРВТ уже к 4 -8 неделе после начала лечения ожидается снижение уровня РНК-ВИЧ приблизительно в 10 раз, к 12 -16 неделе лечения ниже 400 коп/мл, а через 24 нед. -ниже 50 коп/мл(ниже уровня определения). К этому же сроку (12 -24 неделя) можно ожидать и повышения уровня CD 4 лимфоцитов. В дальнейшем, уровень РНК ВИЧ должен быть ниже уровня определения, но возможны подъемы, не превышающие 1000 копий в мл, ожидается повышение уровня CD 4 -лимфоцитов в среднем на 5 – 10 кл. в 4 недели. По мере повышения уровня CD 4 лимфоцитов происходит регресс вторичных заболеваний (если они были).
Противоретровирусная терапия считается недостаточно эффективной (или потерявшей эффективность) нуждающейся в замене, в случаях если: и Появляются новые или рецидивируют ранее отмечавшиеся вторичные заболевания (не ранее чем через 12 недель после начала лечения). Отсутствует повышение уровня CD 4 -лимфоцитов более чем на 50 кл. в течение года лечения. Снижение уровня CD 4 -лимфоцитов ниже исходного уровня. Снижение уровня CD 4 -лимфоцитов более чем на 50% ниже пикового уровня, достигнутого в ходе лечения. Отсутствие снижения уровня РНК в сыворотке крови ниже 400 копий в мл через 12 -16 недель или 50 копий в мл через 24 недели после начала лечения. Повышение вирусной нагрузки до уровня более 1000 копий / мл в двух повторных исследованиях, если до этого был достигнут неопределяемый уровень.
Вирусная нагрузка считается наиболее, а клиническая динамика - наименее достоверным показателем эффективности противоретровирусной терапии. Если эти критерии не соответствуют другу, надо ориентироваться на результаты исследования вирусной нагрузки, а при отсутствии возможности этого исследования - на изменение уровня CD 4 -лимфоцитов. Уровень CD 4 -лимфоцитов и РНК ВИЧ не учитывается, как достоверный, если эти исследования проведены менее чем через 4 недели после перенесенных инфекционных заболеваний или вакцинации.
При получении лабораторных результатов, свидетельствующих о неэффективности терапии, для их подтверждения исследование следует повторить с интервалом не менее 4 недели. Если неэффективность терапии подтверждается, проводится анализ возможных причин неудачи. Чаще всего она связана с нарушением режима приема препаратов. Поэтому сначала следует исключить причины, не связанные с устойчивостью вируса к принимаемым препаратам.
Смена противоретровирусной терапии при неэффективности Общий принцип: если нет возможности определить устойчивость вируса к противоретровирусным препаратам, рекомендуется смена всех препаратов. Замена одного препарата рекомендуется, если определено, что устойчивость развилась именно к нему.
Заключение • Ни при одном вирусном заболевании нет такого разнообразия и прогресса в создании новых препаратов, как при ВИЧ-инфекции. • АРВТ позволяет добиться контролируемого течения заболевания, т. е. состояния, при котором , несмотря на невозможность полного излечения, удается остановить прогрессирование болезни, предотвратить развитие вторичных заболеваний или добиться их регресса, предотвратить потерю трудоспособности ( или восстановить её), увеличить продолжительность жизни пациента.
БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!
Скачать презентацию Алтайский краевой центр по профилактике и борьбе со
05. Новикова ВААРТ_, Барнаул.ppt