Аллергология Аллергены Стадии аллергической реакции ГНТ формы механизмы

Аллергология. Аллергены. Стадии аллергической реакции. ГНТ: формы, механизмы. ГЗТ. Инфекционная, контактная, лекарственная, пищевая аллергия. Понятие об экологической аллергологии и иммунологии.

Аллергология – наука, изучающая особенности и закономерности функционирования иммунной системы при аллергических заболеваниях, механизмы развития гиперчувствительности, вопросы диагностики, профилактики и терапии аллергических заболеваний. Термин “аллергия” (allos-иной, ergon- действие) предложен Клеменсом фон Пирке в 1906 г. Аллергия – тип иммунного ответа, при котором повторное поступление антигенов в сенсибилизированный организм сопровождается развитием воспаления, повреждением клеток и тканей, дисфункцией органов и систем.

Аллерген –определенного типа антиген, способный вызвать сенсибилизацию у чувствительного к нему индивидуума. Свойства аллергена: • Малая молекулярная масса • Наличие ферментативной активности • Гомология с эндогенными белками • Тривиальность (обычность) – иммунная система хорошо справляется с опасными микробными АГ и плохо – с тривиальными

Классификация аллергенов Эндогенные - аутоантигены белковой, липо- и нуклео- протеидной природы, а также комплексные аллергены. АГ из забарьерных органов могут попадать в кровоток при повреждении (тиреоглобулин щитовидной железы, миелин мышечных волокон, белки нервных волокон, хрусталика глаза, спермы). Экзогенные: 1. Инфекционные: • бактериальные (УПМ); • вирусные; • грибковые (споры плесневых и дрожжевых грибов); • протозойные; • гельминтные (глисты и их токсины).

2. Неинфекционные: Бытовые: 1. Домашняя пыль (домашние клещи рода дерматофагоидов - 50% случаев бронхиальной астмы). 2. Пыль животного, растительного, микробного происхождения (шерсть, шелк). Сухой корм для рыб - высоко аллергенен. 3. Косметические средства (лак д/волос, дезодоранты, крема) 4. Моющие средства (особенно - порошки). Порошки БИО - содержат энзимы и биодобавки - опасны для кожи детей. Эпидермальные аллергены (шерсть различных животных – кошек, собак, лошадей).

Пищевые - в 5 -50% является причиной пищевой аллергии. Основной контингент – дети (повышена проницаемость кишечнопеченочного барьера). 1. Коровье молоко (25 аллергенов). Главный аллерген – казеин (в коровьем молоке казеина -80%, в грудном - 40%). Цельное молоко вызывает аллергию чаще, чем кисломолочные продукты. 2. Куриные яйца: Белок - яичные аллергены видоспецифичны, поэтому аллергия будет часто и к утиным и к гусиным яйцам. Желток - менее активен, активность снижается при варке. 3. Овощи и фрукты - цитрусовые, шоколад, кофе, мед, орехи – облигатные. сахар, яблоки, морковь - менее активные. Те, которые имеют желтую, оранжевую или красную окраску. 4. Рыба и ракообразные Речная рыба не утрачивает своих аллергенных свойств даже при варке. 5. Зерна злаковых, др.

Пыльцевые - 30% случаев бронхиальной астмы. Часто зависит от климата (на юге - сорняки (главным образом амброзия), при умеренном климате - пыльца злаковых (тимофеевка, овсяница), кустарников. Пыльца тимофеевки содержит 30 аллергенов. Инсектные (яд пчел, комаров, продукты жизнедеятельности насекомых); Промышленные (лаки, краски, эпоксидные смолы, никель, хром, титан, кобальт, пестициды); Лекарственные (антибиотики, сульфаниламиды, анальгетики, нейролептики, вакцины, сыворотки).

Стадии аллергических реакций: 1. Сенсибилизация - переход от нормальной реактивности к повышенной. Развивается в ответ на первичное воздействие аллергена. 2. Разрешение - проявления в результате повторного попадания аллергена в организм. Эта стадия может развиваться быстро, от нескольких секунд до 6 часов (гиперчувствительность немедленного типа - ГНТ), или медленно, в течение 24 -48 часов (гиперчувствительность замедленного типа - ГЗТ). 3. Десенсибилизация - возврат к нормальному реагированию. Возможно при длительном отсутствии контакта и элиминации из окружения аллергена или при лечении.

Классификация аллергических реакций по Кумбсу и Джеллу (1968) Тип 1. Анафилактический, медиаторный, реагиновый. Аллергены: • чаще - белки (пыль, пыльца растений), лекарственные препараты, пищевые аллергены, гаптены и др. • обладают протеазной активностью • активны в очень низких дозах • способны легко диффундировать сквозь слой кожи или слизистую оболочку.

Стадия сенсибилизации: 1. Аллергены поступают в организм через респираторный, желудочно-кишечный тракт и кожу. 2. АПК захватывают Ал. Г, перерабатывают и представляют доминантные эпитопы наивным Т-клеткам (Th 0). 3. У лиц с атопией при этом происходит стимуляция их дифференцировки в Th 2 -типа, которые затем секретируют ИЛ-4 и ИЛ-13, стимулируют В-лимфоциты к продукции аллергенспецифических антител (преимущественно Ig. E). 4. Ig. E посредством Fс-рецепторов фиксируются на поверхности тучных клеток, базофилов, эозинофилов. Процесс регулируется балансом CD 4+ и CD 8+ Тлимфоцитов и синтезом цитокинов Th 2 типа (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10).

Стадия разрешения - развивается вследствие повторного поступления аллергена в организм. Протекает в три фазы: 1. Иммунологическая. Ал. Г связывается с Ig. E на поверхности тучных клеток. Замыкание молекулой Ал. Г двух Fаb - фрагментов Ig. E-антител сопровождается формированием мембранного активационного сигнала, проведением его в ядро клетки. 2. Патохимическая. В течение нескольких минут происходит дегрануляция эффекторных клеток, в результате чего содержимое цитоплазматических гранул (серотонин, гистамин, гепарин, хондроитинсульфат, триптаза, химаза, пероксидаза и др. ) высвобождается в межклеточное пространство и кровь. 3. Патофизиологическая. Биологически активные амины связываются с рецепторами клеток-мишеней (эндотелия, гладких мышц, лейкоцитов, тромбоцитов, клеток ЦНС) и активируют их. Данная фаза проявляется повышением проницаемости капилляров, развитием отечного синдрома, спазмом гладкой мускулатуры (бронхоспазмом), инфильтрацией слизистых оболочек.

Примеры - анафилактический шок, атопические заболевания (аллергический ринит, бронхиальная астма, поллиноз, крапивница) Атопия – клинические проявления ГНТ I типа у генетически предрасположенных лиц. Около 25 -30% населения имеют генетическую предрасположенность к аллергии. Провоцирующие факторы: внутриутробный период - воздействие аллергенов, характер питания, курение и инфекции у матери (стимуляции Тх2 у плода, стимуляция В-клеток к продукции Ig. E) после рождения - факторы окружающей среды

ИММУНОГЛОБУЛИНЫ Е (Ig. E) — иммуноглобулины с массой до 190 к. Да и высокой цитофильностью. Находятся в мономерной форме. • Эпсилон-цепь ммуноглобулинов (молекулярная масса 72 к. Да) полипептидная, состоит из 550 аминокислот, одного вариабельного (VH) и четырех константных(СН 1, СН 2, СН 3, СН 4) доменов. Константная область молекулы состоит из 428 аминокислот. • Составляют менее 1 % суммарной концентрации иммуноглобулинов. В норме их содержание в сыворотке крови невысокое (примерно 0, 25 мг/л). • Период полураспада Ig. E 2, 5 дня. • Они также играют существенную роль в противопаразитарной защите организма.

ИНТЕРЛЕЙКИН-4 — регулятор роста и дифференциации Влимфоцитов (молекулярная масса 19 к. Да). • Продуцируется активированными CD 4+ Т-лимфоцитами (Th 2), тучными клетками, эозинофилами. • Кодируется хромосомой 5 q. З 1. 1(b), 11(4 экзона, 3 интрона). • Стимулирует рост В- и Т-лимфоцитов, тучных клеток. Оказывает существенное влияние на процессы продуцирования Ig. G 1, переключения генов иммуноглобулинов, активацию Th 2 типа, накопление эозинофилов, экспрессию на В-лимфоцитах и тучных клетках низкоаффинного рецептора для Ig. Е (CD 23). • Является антагонистом процесса дифференциации CD 4+ Тh 1 типа и продуцирования ими цитокинов, усиливает пролиферацию и дифференцировку предшественников ЦТЛ. Подавляет активность макрофагов и процесс биосинтеза ими цитокинов— ИЛ-1, ФНО, ИЛ-6, т. е. оказывает противовоспалительное воздействие. Глюкокортикостероиды повышают синтез ИЛ-4, а циклоспорин А, гамма-интерферон и интерлейкин-12— подавляют.

ИНТЕРЛЕЙКИН-5 — полипептид, молекулярная масса 20 к. Да. • Синтезируется активированными CD 4+ Т-лимфоцитами (Тh 2), тучными клетками, эозинофилами. • Кодируется хромосомой 5 q 31. 1(h), 11(m). Ген ИЛ-5 имеет 4 экзона, 3 интрона. • Является ключевым регулятором процессов дифференциации Влимфоцитов, роста эозинофилов и базофилов. Поддерживает процессы пролиферации и дифференциации В-лимфоцитов, превращение их в плазматические клетки. Участвует в процессах биосинтеза антител изотипов Ig. A, Ig. G 1, Ig. E. Повышенный уровень ИЛ-5 ассоциируется с эозинофилией при паразитарных инвазиях и привлечением лимфоцитов в ткани дыхательных путей больных бронхиальной астмой. • Антитела к ИЛ-5 и его рецептору используются для предотвращения эозинофилии, при аллергических заболеваниях глаз, дерматитах, астме, болезни Крона. • Его биосинтез подавляется гамма-интерфероном, циклоспорином А, рапамицином, ИЛ-10, глюкокортикостероидами.

• ИНТЕРЛЕЙКИН-13 — регуляторный полипептид с молекулярной массой 13 к. Да, мономер. • Кодируется хромосомой 5 g 31(h), 11(т). Ген имеет 4 зкзона и 3 интрона. • Синтезируется CD 4+ и CD 8+ Т-лимфоцитами, а также базофилами. Является фактором роста Влимфоцитов. Клетками-мишенями являются моноциты, макрофаги, В-клетки, гематопоэтические предшественники. • Оказывает стимулирующее влияние на биосинтез Ig. E, на экспрессию адгезивных молекул — VСАМ. Снижает биосинтез интерферона гамма, ИЛ-12. • Высокий уровень ассоциирован с астмой, а низкий — с остеоартритами.

КЛЕТКИ ТУЧНЫЕ - основные эффекторные клетки тканей, определяющие Ig. E-зависимый аллергический ответ. Рассматриваются как тканевые аналоги базофилов. • Присутствуют в большинстве тканей (примыкают к кровеносным сосудам). Распространены в соединительной ткани, крови, в лимфатических сосудах, вблизи окончаний нервов, а также в слизистой желудочнокишечного и респираторного трактов, в коже. • В норме не циркулируют в крови. • Содержат большое количество цитоплазматических гранул (30 -120), включающих биогенные амины (гистамин, серотонин, фактор активации тромбоцитов, гепарин, протеиназы, триптазу, химазу, эйкозаноиды). • Высвобождение из КТ гранул с медиаторами регулируется анафилатоксинами (СЗа, С 5 а) или перекрестным связыванием комплекса АГ-Ig. E с мембранным рецептором Fce. RI. • КТ экспрессируют на мембране многочисленные рецепторы, специфичные к Ig. E, синтезируют цитокины ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ 13, КСФ-ГМ, ФНО, простагландины, лейкотриены. • У сенсибилизированного индивидуума на мембране одной клетки может быть фиксировано от 5000 до 500 000 молекул аллергенспецифических Ig. E.

ЭОЗИНОФИЛЫ — тип лейкоцитов (гранулоцитов), участвующих в патогенезе аллергических заболеваний и в противопаразитарном иммунитете. • Составляют от 0, 5 до 5 % всей их популяции. В крови циркулируют непродолжительное время. • В тканях период их полужизни примерно 12 суток. • В цитоплазме эозинофилов имеются крупные эозинофильные гранулы, содержащие эозинофильный катионный белок (ЕСР), главный основной белок {МБР), эозинофильный нейротоксин (EDN), а также липидные тельца. Эозинофилы продуцируют ряд цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13), экспрессируют рецепторы для Ig. G (Fc-gamma RI, Fc-gamma RII), Ig. A (Fca. R), а также лиганды, связывающие селектины Е и Р, интегрины, HLA-DR. • На мембране эозинофилов имеется несколько типов белков, способных связывать Ig. E— лектины S-типа, галектин-3, а также рецепторы для Ig. E — Fce. RI — высокоаффинный и Fсe RII (CD 23) —низкоаффинный. Рецептор эозинофилов для Ig. A более эффективно связывает молекулы иммуноглобулина А секреторного. Эозинофилы имеют рецепторы для комплемента — СЗb/С 4 b (CR 1), i. C 3 b(CR 3) и С 5 а, цитокинов - ИЛ-2 -5, ИЛ-16, интерферона-альфа и ГМ-КСФ; обладают слабой фагоцитарной активностью, участвуют в аллергических реакциях, в формировании противопаразитарного иммунитета. Катионные белки эозинофилов обладают фибриногенной активностью.

ФАКТОРЫ, ДЕТЕРМИНИРУЮЩИЕ ДИФФЕРЕНЦИАЦИЮ ТН 1 И ТН 2 ТИПОВ — совокупность факторов, обусловливающих доминирующее направление дифференциации Th 0. Дифференциацию Тh 2 типа определяет высокий уровень IL-4 и низкий уровень гамма-интерферона с участием факторов GATA-3, c-maf, STAT 6, NIP 45, NFATc. Для костимуляции требуются цитокины — IL-A, IL-5, IL-10. Сигналы усиливаются JNK 1. Дендритные клетки II типа оказывают решающее значение.

ГИСТАМИН — биогенный амин. Содержится в гранулах тучных клеток, базофилов. После дегрануляции клеток попадает в межклеточное пространство и вызывает кратковременное расширение сосудов, повышение их проницаемости, сокращение гладкой мускулатуры бронхов и ЖКТ, усиливает секрецию клеток различных типов. Является основным медиатором аллергических реакции немедленного типа. Способен взаимодействовать со специфическими рецепторами (Н 1, Н 2, Н 3) клеток-мишеней и вызывать их активацию. Клинически патофизиологические эффекты гистамина проявляются чиханием, стридорозным дыханием, зудом, кожной сыпью, отеком. Определение содержания гистамина в крови помогает в определении острой и поздней фазы реакций немедленного типа. С этой целью используют радиоиммунный или иммуноферментный методы.

Тип 2. Цитотоксический В основе – феномен цитотоксичности, опосредованной антителами Ig. G, M, которые направлены против антигенов на поверхности клеток организма. Связывании этих антител с АГ приводит к активации комплемента и повреждению клетки. Примеры: 1. Лекарства (пенициллины) – могут пассивно связываться с эритроцитами. Против этих антигенов образуются АТ, которые повреждают эритроциты (гемолитическая анемия). 2. Рождение Rh+ ребенка у Rh- женщины может приводить к образованию в ее организме анти Rh-АТ. При повторной беременности эти АТ повреждают эритроциты плода (гемолитическая болезнь новорожденных). Аналогично – при воздействии ряда бактериальных энзимов, вирусов, др.

Тип 3. Иммунокомплексный Обусловлен повреждением тканей циркулирующими комплексами АГ+АТ (иммунными комплексами), которые способны осаждаться на стенках сосудов, базальной мембране легкого и почек, в суставах. В этих участках индуцируется воспалительный процесс через фрагменты компонентов комплемента С 3 а и С 5 а (анафилотоксины). Примеры : • Феномен Артюса: возникает после повторного введения гетерологичной сыворотки (сывороточная болезнь). Возникает на 6 -12 день после первичного введения сыворотки. • лекарственная и пищевая аллергия, РА, СКВ.

4 тип. ГЗТ - клеточно-опосредованные иммунные реакции. Антигены: • микробы, простейшие, грибы и их споры • гaптeны (лекарства, никель, хром, химические вещества в составе резины) - молекулы с очень низкой мол. массой (часто менее 1 к. Да). Они слишком малы, чтобы самостоятельно являться антигенами, но они способны проникать в эпидермис и связываться с некоторыми белками кожи (носителями).

Фаза сенсибилизации (длится 10 -14 дней): • Ал. Г связываются АПК и переносятся в региональные лимфоузлы, где происходит образование антигенспецифических Тh 1 -клеток. Фаза разрешения (проявления через 24 -72 часа): • При повторном воздействии Ал. Г антигенспецифические Тклетки (Тh 1 -эффекторы ГЗТ) мигрируют в кожу, где происходит их накопление и пролиферация. Они выделяют более 30 различных медиаторов, действующих на различные клетки крови и ткани через соответствующие рецепторы (отеки и локальная воспалительная реакция). Примеры: ü контактный дерматит ü ГЗТ при хронических инфекционных заболеваниях (туберкулез, лепра, склерома), микозах, др.

Лекарственная аллергия Причины: • антибиотики-26% (пенициллин-59, 7%); • вакцины и сыворотки -22. 8%, • анальгетики, сульфанидамиды и салицилаты - 10% Примеры: 1. Лекарственный анафилактический шок - чаще на антибиотики. 2. Синдром Стивенса-Джонсона (острый слизисто-кожно -глазной синдром) - описан в 1922 году. Причина - сульфаниламиды, жаропонижающие (производные салициловой кислоты), АБ. Клиника - высокая температура, жар, герпетические высыпания, обширные эрозии.

3. Синдром Лайелла (синдром обожженной кожи) - описан в 1956 году. Смертность -30 -50%. Начало – через 24 ч. - 21 день с момента попадания лекарства (антибиотики, сульфаниламиды, салицилаты, барбитураты). Часто возникает на фоне ОРВИ. Развивается внезапно - озноб, рвота, понос, лихорадка, на коже - кореподобная сыпь, которая быстро превращается в пузыри, быстро достигающая больших размеров, которые вскрываются и образуют эрозии. М. б. локализованные формы. 4. Сывороточная болезнь - после введения лечебных сывороток и вакцин.

Псевдоаллергические реакции - иммунологическая фаза отсутствует. Причины: 1. Поступление в организм либераторов гистамина с пищевыми продуктами (сыр, шоколад, картофель). 2. Нарушение инактивации гистамина (при заболеваниях печени). 3. Заболевания кишечника, приводящие к расстройствам процессов всасывания крупномолекулярных соединений, обладающих свойствами аллергенов и способностью вызывать неспецифические реакции (дисбактериозы, др. ).

Экологическая иммунология и аллергология - направление, изучающее экологические иммунотропные факторы (ЭИФ), влияние ЭИФ на иммунную систему и на здоровье индивидуума в популяции. Задачи экологической иммунологии • Обнаружение и характеристика ЭИФ • Установление связи между действием ЭИФ и изменениями со стороны иммунной системы • Иммунологический мониторинг – длительное слежение за ЭИФ и состоянием иммунной системы • Устранение вредных факторов и профилактика нарушений иммунной системы

Классификация ЭИФ 1. Природные (естественные) - температура, уровень радиации, УФ, соединения микроэлементов, др. 2. Антропогенные - влияние ТЭС и АЭС, осушение и орошение земель, выбросы промышленных предприятий, применяемые химические соединения, др. По характеру действия: • Мягкие и жесткие • Прямого и опосредованного действия • Регулируемые и нерегулируемые • Локальные и глобальные • Аккумулируемые и неаккумулируемые