АЛЛЕРГОЛОГИЯ АЛЕРГИЯ АЛЛЕРГЕНЫ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ

АЛЛЕРГОЛОГИЯ АЛЕРГИЯ. АЛЛЕРГЕНЫ. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Л. П. Титов

ГИПОТЕЗЫ АЛЛЕРГЕННОСТИ Свойства аллергена Ø малая молекулярная масса Ø ферментативная активность Ø гомология с эндогенными белками Ø тривиальность (обычность) аллергена (иммунная система хорошо справляется с опасными микробными антигенами и плохо с тривиальными) Л. П. Титов

ГЛАВНЫЕ АСПЕКТЫ АЛЛЕРГЕННОСТИ Ø Стимуляция иммунной системы и развитие Ig. E-зависимого ответа Ø Сенсибилизация тучных клеток - Ig. E Ø Активация сенсибилизированных тучных клеток аллергенов Л. П. Титов

АЛЛЕРГЕНЫ И НЕ-АЛЛЕРГЕНЫ Полные и неполные аллергены Полный аллерген - определенный аллерген, вызывающий сенсибилизацию организма индивидуума; ---//---- аллерген - точно соответствующий (аналогичный) по структуре аллергену, вызвавшему сенсибилизацию Неполный аллерген - близкий по структуре, перекрестнореагирующий, менее соответствует Перекрестная реактивность аллергенов наблюдается в конкретном случае при гомологии структуры 50 -75% Идентификация полного аллергена является главной задачей для эффективной специфической иммунотерапии (СИТ) Л. П. Титов

СВОЙСТВА ПОЛНЫХ АЛЛЕРГЕНОВ n Сенсибилизация организма n Индукция биосинтеза аллергенспецифических Ig. E n Связывание аллергенспецифических Ig. E n Индукция противовоспалительных Т-клеток n Активация сенсибилизированных тучных клеток Л. П. Титов

АЛЛЕРГЕНЫ - естественные адъюванты (часто суперантигены) l Протеазы l Продукты бактерий Продукты вирусов Продукты грибов Продукты гельминтов Частицы, проникающие в слизистые и кожу Продукты тучных клеток l l l Л. П. Титов

НЕ-АЛЛЕРГЕНЫ l Достаточность воздействия (экспозиция) l Отсутствие предварительного поступления в желудочно-кишечный тракт n Отсутствие микробной колонизации Л. П. Титов

ЧТО ДЕЛАЕТ АНТИГЕН АЛЛЕРГЕНОМ ? 1. 2. Аллергены не имеют характерных структурных особенностей иных чем те, которые позволяют им стимулировать иммунный ответ; Несмотря на эти ограничения многие белки потенциально аллергенные, особенно если они неспособны стимулировать супрессивные механизмы (CD 8+, Th 1 - клеток) Л. П. Титов

КЛАССИФИКАЦИЯ АЛЛЕРГЕНОВ n n По пути введения: Ø оральные Ø воздушные Ø парентеральные Структурная классификация l нет структурной перекрестной реактивности без структурного подобия l структурные связи не подразумевают наличие перекрестной реактивности Л. П. Титов

СЕМЕЙСТВО АЛЛЕРГЕНОВ n n n n n Профилин PR-< 0 Lipocalin - calycin Lipid transfer protein - LTP Cysteine protease Aspartate protease Tryptic protease Tropomyosin EF - hand protein - Calcium binding proteins Etc Л. П. Титов

НАИБОЛЕЕ ВАЖНЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ Л. П. Титов

Иерархия иммунологической реактивности организма на аллергены u Нет ответа - игнорирование аллергена u Ответ только Т-клеток - стимуляция или супрессия в отношении В-клеток u Ответ Т-лимфоцитов и продукция Ig. G (Ig. E-) u Ответ Т-лимфоцитов и продукция Ig. G и Ig. E Л. П. Титов

ЭПИТОПЫ АЛЛЕРГЕНОВ n n n Участки связывания Ig. E на поверхности молекулы аллергена Непрерывный фрагмент последовательностей аминокислот (пептид) в структуре молекулы аллергена Пептиды часто могут частично менять структуру эпитопов (часто с утратой аффинности) Имеются эпитопы не пептидной природы (гликопротеазы, содержащие углеводные детерминанты) Т- и В-клеточные эпитопы Л. П. Титов

ВСЕ ЭПИТОПЫ БЕЛКОВ КОНФОРМАЦИОННЫЕ n Некоторые аллергенспецифические антитела имеют низкую аффинность к малым пептидам с линейной структурой; n Низкая аффинность малых пептидов обусловлена тем, что: - пептид - это только часть эпитопа; - пептид имеет малую внутреннюю структуру и не имеет достаточной энергии для связывания антител. Л. П. Титов

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СУПЕРАНТИГЕНОВ (СА) n n n СА стимулируют сильный первичный Т-клеточный иммунный ответ; В(Бета) цепь Т-клеточного рецептора вовлечена в процесс распознавания СА Т-лимфоцитами; Распознавание СА рецептором Т-клеток не рестриктировано по молекулам ГКГ; СА связываются с молекулами I класса распознавания без предшествующего процессинга антигена; Активация Т-клеток и макрофагов сопровождается секрецией цитокинов. Цитокиновый «шторм» Стимулируются обе популяции Т-клеток (CD 4+ и CD 8+) Л. П. Титов

ТРЕТИЧНАЯ СТРУКТУРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АЛЛЕРГЕННЫХ БЕЛКОВ Ø Ø Ø По структуре подразделяются на 4 семейства. Непараллельные В-структуры. Примером является Ara h 1 (vicilin) из кедровых орехов и соевый ингибитор трипсина. Антипараллельные В-структуры тесно ассоциированные с одной или более -спиралями. Примером являются -лактоглобулин молока и профиллин. + структуры не тесно ассоциированные. Примером являются лизоцим и лактоглобулин. -спиральные структуры. Примером являются параальбумин рыб и 2 S белок из семян. Л. П. Титов

ХИМИЧЕСКИЕ ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ Л. П. Титов

Иммунологические последствия проявления биологических свойств аллергенов Л. П. Титов

ВРЕМЯ И МЕСТО КОНТАКТА С АЛЛЕРГЕНЫ u Что означает эффект предсуществования Ig. G(4) и Ig. E индукции - эффект на переключение прекурсоров В-клеток; - эффект на процессы создания переключения Вклеток на продукцию Ig. E u Локализация в тканях - механизмы антигенпрезентации в ЖКТ и РТ существенно отличаются Л. П. Титов

ЭТАПЫ ВЫЯВЛЕНИЯ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ n n n n Формирование групп риска; Оценка клинических проявлений; Генетический анализ - скрининговый - DNA microarray и другие; Установление локализации актуальных генов и составление генетической карты; Определение наиболее вероятных генов и секвенирование этого варианта (т. е. установление первичной структуры ДНК) Установление ассоциации между частотой этого гена и клиническими формами болезни; Изучение структуры, функции и экспрессии этих генов Л. П. Титов

ГЕНЕТИКА АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ n Углубить понимание наследственного компонента аллергических заболеваний. n Углубить понимание механизмов и путей взаимодействия индивидуума с окружающей средой. Выявить главные патогенетические механизмы аллергических заболеваний. Разработать методы ранней диагностики и профилактики. n n n Разработать на этой основе новые терапевтические подходы. Л. П. Титов

ПРИНЦИПЫ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ n Аллельная гетерогенность. n Этническая вариабельность аллельной частоты в популяции. Индивидуализация иммуносупрессивной и иммуномодулирующей терапии. Традиционная парадигма фенотип генотип n n n Фармакогенетическая парадигма фенотип генотип Л. П. Титов

ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МИШЕНИ n Абсорбция лекарственного препарата. n Распределение лекарственного препарата в тканях. Взаимодействие «лекарство - рецептор» на клетках мишенях. n n Метаболические пути лекарственных препаратов (теофиллин, циклоспорин А и др. ) n Механизмы и скорость выведения Л. П. Титов

ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ АСТМЫ Параметры атопии - результаты кожных тестов на аллерген - общий уровень Ig. E - уровень аллергенспецифических Ig. E - содержание и активность тучных клеток, эозинофилов Гиперчувствительность бронхов - прямая (метахолин, гистамин) - опосредованная (нагрузка, аденозин) Клинический фенотип астмы - клиническое обследование - сопоставление (оценка) лабораторных и клинических данных - тяжесть течения (классификация) - обструкция дыхательных путей Комбинация «атопических» и «астматических» проявлений болезни Л. П. Титов

Предполагаемая хромосомная локализация генов, предрасполагающих к Астме и Аллергии 5 q хромосома: - уровень Ig. E - уровень противовоспалительных цитокинов (ИЛ-3 -5, 9, 13, ГМ-КСФ) - рецепторы: * 2 - адренергический; * Глюкокортикостероидный n 6 р хромосома: - гены иммунного ответа - аллели HLA системы - С 2 и С 4 и фактор В - комплотипы - аллели ФНО n 12 q хромосома: - NO синтетаза n 14 q хромосома - альфа цепь ТКР - иммунный ответ n 16 р хромосома - рецептор ИЛ-4 n 19 q хромосома - трансформирующий фактор бета n Л. П. Титов

Взаимодействие генотипа с окружающей средой ГЕНОТИП - Наследственная предрасположенность к атопии, астме - Гиперотвечаемость бронхов, кожи, ЖКТ - Гены, аллели генов Предболезнь или начальные стадии аллергических заболеваний ОКРУЖАЮЩАЯ СРЕДА (включая производственную) - внутриутробное влияние микроэкологии материнских факторов; - аллергены - экзогенные; - инфекции (вирусные, грибковые, бактериальные, паразитарные) - курение - пищевые аллергены - лекарственные аллергены - производственные Клинический фенотип аллергического заболевания (изменение структуры и функции органа мишени) иммунозависимое воспаление Л. П. Титов

Идентификация генов при аллергических заболеваниях и подходы к диагностике и терапии Секвенирование Клонирование (ПЦР, DNA microarray) Идентификация генов Генодиагностика Экспрессия генов Мишень для скрининга лекарств, поиска новых Изучение ассоциации с клиническими формами Фармакогенетика Л. П. Титов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ n n n Аллергены не имеют структурных особенностей отличающих их по способности индуцировать иммунный ответ; Аллергены отличаются от нормальных экзогенных антигенов тем, что неспособны активировать супрессорные Th 2 -механизмы иммунного ответа (CD 8+ Т-лимфоциты, Th 1 типа); Активация В-лимфоцитов труднее чем тучных клеток; Перекрестная реактивность аллергенов зависит от аффинности и количества эпитопов в молекуле; Для адекватной диагностики специфичность и чувствительность важны Л. П. Титов