АЛЛЕРГИЯ ( -иной, - действую)
АЛЛЕРГИЯ Собирательное название группы ТПП, развивающихся в сенсибилизированном организме в режиме вторичного иммунного ответа при контакте с антигеном, вызвавшим сенсибилизацию.
Аллергия – проблема организма, который генетически предрасположен к необычной реакции на обычный для многих других индивидов антиген.
Причина «сплошной» выявляемости аллергии – многократно возросшая антигенная и гаптенная нагрузка.
ДВЕ СТОРОНЫ ВОЗРОСШЕЙ АНТИГЕННОЙ И ГАПТЕННОЙ НАГРУЗКИ 1. «ЭКОЛОГИЯ» (ВОЗРАСТАНИЕ КОЛИЧЕСТВА КОНТАКТОВ С САМЫМИ РАЗНООБРАЗНЫМИ АНТИГЕНАМИ) 2. «РЕАКТИВНОСТЬ» (МАССОВАЯ ИММУНИЗАЦИЯ, ВАКЦИНО- И СЕРОПРОФИЛАКТИКА ИЗМЕНИЛИ РЕАКТИВНОСТЬ)
«ЭКОЛОГИЯ» Непищевые вещества: Консерванты. Антиоксиданты. Вкусовые добавки. Лекарства. Нитрофенолы (провоцируют перекрестный имм. ответ против Аг мозга, собственных Ат и белков МНС).
«РЕАКТИВНОСТЬ» Активная иммунизация: оспа, полиомиелит, корь, свинка, краснуха, коклюш, дифтерия, столбняк, tbc, брюшной тиф, холера, желтая лихорадка. . Пассивная иммунизация: антидифтерийная, антистолбнячная сыворотки, антигепатитный гамма-глобулин. . Введение парэтерально различных антигенных препаратов, не проходящих инактивацию и обезличивание в ЖКТ.
ЭТАПЫ ИСТОРИИ ВАКЦИНАЦИИ 1
ДВА ЗВЕНА ИММУННОЙ СИСТЕМЫ Гуморальный и клеточный варианты иммунного ответа: гуморальный клеточный (antibodies are a key component) (cell-mediated immunity)
КАК ЗАЩИЩАЕТ ИММУННАЯ СИСТЕМА (ГУМОРАЛЬНЫЙ, АНТИТЕЛЬНЫЙ ВАРИАНТ)
В – ЛИМФОЦИТ И ЕГО РЕЦЕПТОР
АКТИВАЦИЯ В-ЛИМФОЦИТА В-лимфоцит после встречи с АГ поглощает и переваривает его, а затем фрагменты АГ предствляет в ПМ вместе с белком МНС. Далее требуется помощь Т- хелпера, цитокины которого превращают Влимфоцит в бласты, заставляют бласты делиться и дифференцироваться в плазматические клетки, секретирующие антитела. Антитела связывают антиген, а ИК уничтожаются комплементом в печени или в селезенке.
АКТИВАЦИЯ Т-ЛИМФОЦИТА Т-лимфоцит мобилизуется, когда встретится с дендритной клеткой или Вклеткой, переварившей антиген, и высвечивающей фрагменты антигена вместе . с белком МНС Комплекс антиген – МНС белок активирует рецептор Т-клетки и Т-клетка секретирует цитокины. Одни Т-клетки становятся хелперами и секретируют цитокины, вызывающие бласт-трансформацию, размножение и дифференцировку бластов, привлекающие новые макрофаги, нейтрофилы и лимфоциты. Другие Т-клетки становятся цитотоксическими. Некоторые цитокины стимулируют размножение и Т-, и В-клеток.
РЕЦЕПТОР Т-ЛИМФОЦИТОВ (TСR) • i
МНС – ГЕНЫ И МОЛЕКУЛЫ А. Гены и молекулы комплекса HLA (короткое плечо хромосомы 6). В. По строению MHC I и MHC II гомологичны, хотя организация субъединиц и происхождение пептида в щели, где представлен эпитоп, различны. LT – лимфотоксин, TNF – фактор некроза опухолей.
Аллергия (ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ) ♥ ТПП, ♥ развивающийся в сенсибилизированном организме ♥ в ответ на повторную встречу с аллергеном (в режиме вторичного иммунного ответа), ♥ имеющий своим итогом иммунологическое повреждение и, как результат, ♥ гиперергическое воспаление
Об аллергии говорят, когда чрезмерно сильная или качественно необычная иммунная реакция имеет патологические последствия.
Результат первичного чрезмерно сильного или необычного иммунного ответа на аллерген называется в аллергологии сенсибилизацией.
Соответственно двум формам иммунного ответа иммунопатологические реакции могут быть преимущественно гуморального типа – АТОИП и преимущественно клеточного типа – КОИП.
Реакции АТОИП после окончания сенсибилизации при повторном контакте с антигеном возникают быстро (мин – до 4 ч). Период сенсибилизации длится 7 – 12 сут.
Реакции АТОИП могут пассивно переноситься сывороткой и вызываются иммуноглобулинами (антителами). Антитела комплементарны клеточным и растворимым антигенам как экзо- так и эндогенным (в том числе и аутоантигенам).
Реакции КОИП после окончания сенсибилизации при повторном контакте с антигеном возникают позднее (48 – 72 ч). Период сенсибилизации длится 3 – 6 сут.
Реакции КОИП могут пассивно переноситься «цельной кровью» , лимфоцитами (адоптивно, от англ. to adopt – усыновлять) и вызываются сенсибилизированными Т – лимфоцитами.
Реакции КОИП включают некоторые бактериальные, грибковые, паразитарные аллергии, аутоаллергии и позднюю реакцию отторжения трансплантата… Общая черта всех этих реакций – длительное персистирование аллергена в АПК, в результате чего аллергены КОИП презентируются как эндоцеллюлярные.
Классификации гиперчувствительности Gell (1975) Roitt et al. (1994) 1. Анафилактические АТОИП 2. Цитотоксические 1. Анафилактические 3. Иммунокомплексные 2. Цитотоксические 4. КОИП 3. Иммунокомплексные 5. Антирецепторные антитела КОИП ( Контактная, (стимуляция или блокада) Туберкулиновая, Гранулематозная) 6. АЗКЦ
ЭТИОЛОГИЯ АЛЛЕРГИИ Причинный фактор (антиген) в ходе аномального взаимодействия с иммунной системой организма становится причиной. Имеет значение: Вид антигена Путь внедрения Доза при первом контакте Доза при повторном контакте Состояние иммунной системы Индивидуальная реакция на конкретный антиген
За избыточную и плохо отрегулированную реакцию иммунной системы на данный антиген ответственны особенности реактивности организма.
ПАТОГЕНЕЗ АЛЛЕРГИИ включает 3 стадии: иммунологическая, патохимическая, патофизиологическая.
Иммунологическая: специфическая стадия, повторная встреча аллергена со специфическим иммуноглобулином (АТОИП) или с сенсибилизированным Т-лимфоцитом (КОИП).
Патохимическая: освобождение, активация и синтез медиаторов аллергии. Далее к действию медиаторов аллергии (первичные медиаторы) присоединяются медиаторы воспаления (вторичные медиаторы).
Патофизиологическая: результат действия медиаторов – иммунологическое повреждение гиперергическое воспаление.
АЛЛЕРГОИД иммунологическая стадия отсутствует (!!!) Неиммунологические триггеры вызывают дегрануляцию мастоцитов и базофилов (e. g. , изоцианаты синтетических клеев и эмалей дегранулируют мастоциты через простагландиновый рецептор аллергоидный астматический бронхит; АКТГ, кодеин, морфин способны активировать мастоциты)
Неиммунологические активаторы сторожевой полисистемы белков плазмы (e. g. , LPS ) активируют комплемент, кинины, коагуляцию и фибринолиз альтернативным путем. Важна роль особенностей реактивности индивида
Салицилатный аллергоидный синдром Индивиды с конституционально сниженной активностью простагландинсинтетазы имеют сниженный уровень продукции PG Е 2. Прием блокаторов простагландинсинтетазы (аспирин, индометацин, салициловая кислота – содержащие препараты…) смещает арахидоновое равновесие в сторону гиперпродукции бронхоспастических LT → бронхоспазм, астмоподобный кашель с экспираторной одышкой.
Суперантигены – причина клиники пищевых отравлений и токсического шока Стафилококковые энтеротоксины, коклюшный токсин и др. , попадая в системный кровоток, могут стать причиной клиники пищевого отравления или токсического шока. Суперантигены в обход специфичности связываются снаружи с белком МНС II на АПК и вариабельной частью бета цепи рецептора Т-лимфоцита. Происходит неспецифическая активация большого количества Т – лимфоцитов с последующим выделением в системный кровоток большого количества лимфокинов.
I ТИП (АНАФИЛАКСИЯ)
ПРИЧИНА АЛЛЕРГИИ К «ДОМАШНЕЙ ПЫЛИ»
ПЫЛЬЦА РАСТЕНИЙ
Особенности сенсибилизации при анафилаксии Образование большого количества Т-хелперов 2 - го типа (выделяют и IL 2, и факторы переключения – IL 4, 5, 10) и недостаточное количество Т - хелперов 1 го типа, выделяющих INF gamma, тормозящий продукцию Ig. E
Образование плазмацитов, секретирующих Ig. E и Ig G 4, образование и активация эозинофилов (IL 5), стимуляция иммунного ответа по гиперергическому пути (IL 10)
Ig E, Ig. G 4 в отсутствие антигена выходят из крови в рыхлую соединительную ткань (кожа, ВДП, бронхи, ЖКТ), где прочно через Fc-фрагменты связываются с мастоцитами, а в крови - с гранулоцитами (базофилы, эозинофилы) и тромбоцитами.
СВОЙСТВА ИММУНОГЛОБУЛИНОВ (Ig. E и Ig. G) Ig E • ЦИТОФИЛЬНЫ • НЕ СПОСОБНЫ АКТИВИРОВАТЬ СИСТЕМУ КОМПЛЕМЕНТА • НЕ СПОСОБНЫ ПРОХОДИТЬ ЧЕРЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕМБРАНЫ Ig G • НЕ ЦИТОФИЛЬНЫ • СПОСОБНЫ АКТИВИРОВАТЬ СИСТЕМУ КОМПЛЕМЕНТА • СПОСОБНЫ ПЕРЕХОДИТЬ ЧЕРЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕМБРАНЫ
ПАТОГЕНЕЗ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ I ТИПА Специфическое связывание аллергена с двумя соседними Ig. E (иммунологическая стадия) развитие комплекса событий в ПМ и гиалоплазме клетки дегрануляция МС (патохимическая стадия клиника (патофизиологическая стадия). Схема реакций I типа (по Male et al. , 2006)
АНАФИЛАКСИЯ И КРАПИВНИЦА (1) Анафилаксия на пчелиный яд. (2) Диффузные уртикарии у больного с тяжелой хронической крапивницей. Повреждения почти всегда разрешаются в течение 12 часов, не оставляя на коже следов.
АКТИВАЦИЯ МАСТОЦИТА Специфическое взаимодействие Ag и двух соседних Ig E обусловливает: ¢ Дегрануляцию мастоцита ¢ Активацию образования и секреции цитокинов ¢ Активацию фосфолипазы А 2
ОСВОБОЖДЕНИЕ МЕДИАТОРОВ ИЗ МАСТОЦИТА В ответ на связывание антигена с Ig E на мембране мастоцита немедленно освобождаются преформированные медиаторы, тогда как метаболиты арахидоновой кислоты (LT и PG) освобождаются позже. Дегрануляцию могут запустить опиаты, контрастные вещества, ванкомицин и компоненты системы комплемента C 3 a и C 5 a. Базофилы также выделяют медиаторы, включая гистамин, TNF alpha, IL 4. Гистамин, освобожденный мастоцитами можно измерить в сыворотке при анафилаксии и крапивнице, но он имеет период «полужизни» , измеряемый минутами. Напротив, триптазу можно определить в сыворотке много часов спустя после анафилактической реакции.
ДЕГРАНУЛЯЦИЯ МАСТОЦИТА (СЭМ) (1) Нормальный MС и (2) Дегрануляция МС
ДЕГРАНУЛЯЦИЯ МАСТОЦИТА (ПЭМ) Гранулированный мастоцит слева, после дегрануляции – справа.
ВОЗМОЖНЫЕ СИСТЕМНЫЕ РЕАКЦИИ ПОСЛЕ УКУСА ПЧЕЛЫ
Медиаторы ранней фазы анафилаксии простагландины D 2, E 2, F 2 , I 2 (простациклин) и тромбоксан А 2 Смесь лейкотриенов C 4, E 4, D 4 (МРСА) ФАТ Триптаза Химаза Мастоцитарно-базофильная эстераза (ТАМЭ) Гепарин Гистамин ФХЭ
Патогенез бронхита при аллергической бронхиальной астме МС выделяют факторы, способные вызвать бронхоспазм (лейкотриены, гистамин, ФАТ, ТАМЭ), особенно мощный на фоне разрушения ВИП триптазой и химазой – маркерами мастоцита. Одновременно выделяются и факторы, способные вызвать хемотаксис (IL 5, IL 8, TNF alpha, LT B 4, ФХЭ). Хемотаткические факторы обусловливают появление из сосудов эозинофилов, нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов. Эти клетки способны вызвать хронические изменения в легких с гиперплазией бокаловидных и гладкомышечных клеток, отложением частиц коллагена под БМ. Кроме того эти клетки и их продукты вызывают хронический бронхоспазм с элементами гиперсекреции, воспалительного утолщения стенок мелких бронхов и спазмом гладкой мускулатуры бронхиол. 1 -нейтрофилы, 2 -базофилы, 3 -эозинофилы, 4 -моноциты; С – клетки, М – слизь, SM – гладкая мышца.
РАННЯЯ И ПОЗДНЯЯ СТАДИИ АЛЛЕРГИЧЕСКОЙ АСТМЫ А. События запускает контакт аллергена с Ig. E на МС слизистой. Выделившиеся медиаторы разрушают межклеточные контакты , что позволяет антигену достичь Ig. Е на МС рыхлой соединительной ткани. Выделившиеся из соединительнотканных МС медиаторы обусловливают развитие ранней фазы. В. Поздняя стадия анафилаксии ( после 4 час ) в значительной степени обусловлена эффектами эозинофилов, пришедших из кровотока в результате влияний ФХЭ. Медиаторы эозинофилов могут оказывать как амелиоративные, так и альтеративные воздействия на окружающие бронх ткани.
Поздняя фаза анафилаксии (4 – 48 час после повторного контакта с аллергеном) Определяется действием Эоз, медиаторов второго порядка, противовоспалительных регуляторов. Амелиоративное влияние Эоз тормозят дегрануляцию мастоцитов, фагоцитируют выделяемые мастоцитами секреторные гранулы нейтрализуют гистамин ( гистаминаза), разрушают ФАТ (фосфолипазы В и D) инактивируют МРСА (арилсульфатаза, пероксидаза, перекись водорода)
Секретируемые мастоцитами слизистой и базофилами гепарин и хондроитинсульфаты А, С, D, Е тормозят экссудацию и активность сторожевой полисистемы белков плазмы и связывают гистамин, что способствует быстрому затуханию экссудативного компонента и репарации
Поздняя фаза анафилаксии (4 – 48 час после повторного контакта с аллергеном) Определяется действием Эоз, медиаторов второго порядка, Пролонгированное течение: активированные (Ig E, IL 3, IL 5 и GM-CSF ) Эоз «пониженной плотности» освобождают: (1) ГОБ и КБ; (2) экспрессируют рецепторы для Ig E; (3) выделяют большое количество ФАТ активация всех клеток – участников воспаления гиперергическое воспаление
ЭОЗИНОФИЛЫ В МАЗКЕ ИЗ НОСА Мазок из носа 8 -летнего мальчика с острой астмой. Большинство клеток – эозинофилы. Был аллергичен к клещу пыли и недавно перенес риновирусную инфекцию судя по ПЦР секрета носа. H & E.
Экзема при накожном тесте с клещевым аллергеном Эритематозный и экзематозный ответ на аппликацию 5 микрограмм клещевого аллергена Der p 1 на кожу больного с атопическим дерматитом, у которого было 56 IU/ml Ig E к клещу Dermatophagoides pteronissinus. На биопсии пятна обнаруживается эозинофильная, базофильная и лимфоцитарная инфильтрация.
АТОПИЯ Кожная проба на разведения антигена
АТОПИЯ (АТОПИЧЕСКАЯ ЭКЗЕМА) Атопическая экзема на пищевой антген в подколенной ямке.
ГОБ В КОЖЕ БОЛЬНОГО С АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ Биоптат кожи больного с тяжелым атопическим дерматитом. На срезе, окрашенном H&E (1) – воспалительный инфильтрат, но интактных эозинофилов мало. На этом же срезе при помощи антител в дерме выявляются большие количества депозитов ГОБ, что свидетельствует о дегрануляции эозинофилов в коже.
ГОБ В ЛЕГКОМ ПРИ ТЯЖЕЛОМ ТЕЧЕНИИ АСТМЫ (1) Выраженная эозинофильная инфильтрация субмукозы и участки десквамированного эпителия в просвете бронха (стрелка) H&E. (2) Тот же срез, окрашенный для выявления ГОБ: иммунофлуоресценция в инфильтрирующих эозинофилах. Частицы ГОБ видны и в десквамированном эпителии. (3) В контрольном срезе не видны эозинофилы и легочная ткань, но обнаруживается неспецифическое окрашивание частиц сажи.
НОРМАЛЬНАЯ БРОНХИОЛА И БРОНХИОЛА ПРИ АСТМЕ При астме: Накопление слизи в просвете бронха как следствие нарастания количества бокаловидных клеток Гипертрофия субмукозальных слизистых желез Интенсивное хроническое воспаление, вызываемое эозинофилами, макрофагами и другими клетками – участниками воспаления БМ мукозального эпителия утолщена Имеет место гипертрофия и гиперплазия гладкомышечных клеток
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ( Н 2 / ц. АМФ-зависимые ) эффекты гистамина торможение хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов угнетение реагин-опосредованной дегрануляции мастоцитов кожи и базофилов снижение лимфоцитотоксичности стимуляция супрессорной активности лимфоцитов yгнетение экзоцитоза полиморфонуклеаров
У МНОГИХ ЛИЦ, СТРАДАЮЩИХ АНАФИЛАКСИЕЙ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГИСТАМИНА ОСЛАБЛЕНЫ
СПЕЦИФИЧЕСКАЯ «ДЕСЕНСИБИЛИЗАЦИЯ» ПРИ АНАФИЛАКСИИ (иммунотерапия аллергических ринитов) В ходе десенсибилизации (иммунотерапии) аллергический больной регулярно получает подкожно инъекции аллергена. Иммунологические изменения включают начальный подъем Ig E, а затем подъем в образовании Ig. G и падение уровней Ig. E.
II ТИП (цитотоксические реакции)
ОБЩИЕ СООБРАЖЕНИЯ Реакции гиперчувствительности II типа опосредованы антителами против антигенов клеточных поверхностей (1) или против антигенов, вторично связанных с клеточной поверхностью (2).
Антитела - Ig G и Ig M – способны связывать комплемент и активно проникать через биомембраны, Ig G и Ig M связываются со специфическими клетками или тканями, поэтому и повреждение ограничено специфическими клетками и тканями, несущими антигены.
По сути реакции II типа – это антитело- опосредованная комплемент зависимая цитотоксичность.
ПАТОГЕНЕЗ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ II ТИПА Fc – фрагменты антител способны сорбировать белки системы комплемента, которые при этом активируются с образованием «комплекса мембранной атаки» . Эффекторные клетки, имеющие CD 16 рецепторы, способны активироваться и повреждать клетки-мишени.
АНТИТЕЛОЗАВИСИМАЯ ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ Эффекторные клетки (К-клетки, пластинки, нейтрофилы, эозинофилы и клетки серии мононуклеарных фагоцитов) – все имеют рецепторы к Fc – фрагменту иммуноглобулина G (CD 16). Активация С 3 компонента системы комплемента может запустить комплемент - опосредованный лизис (через формирование комплекса, атакующего мембрану, МAC), кроме того, через С 3 b, C 3 bi, C 3 d – компоненты системы комплемента могут активироваться фагоциты.
3 механизма АТОИП при II типе гиперчувствительности А. Комплементзависимый. В. АЗКЦ. С. Антирецепторные внтитела (myasthenia gravis).
САМЫЕ ЯРКИЕ ПРИМЕРЫ РЕАКЦИЙ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ II ТИПА Переливание несовместимой крови Гемолитическая болезнь новорожденных Аутоиммунные гемолитические анемии Гаптеновые лекарственные аллергии Болезнь Верльгофа Болезнь Гудпасчера
МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ Механизмы повреждения, опосредованные нейтрофилами, суть отражение их нормального антибактериального эффекта (верхняя схема). Нейтрофил распознает микробы, помеченные антителами, своими CD 16 и С 3 рецепторами (1). Фагоцитирует микроб (2) и разрушает в фаголизосомах (3). В реакциях гиперчувствительности II типа помеченные антителами клетки могут быть фагоцитированы, но если фагоцитоз невозможен (I, объект, БМ, слишком велик), имеет место «фрустрированный» фагоцитоз (II), при котором выбрасываемое содержимое лизосом повреждает близлежащие клетки (III). Внизу, на электронограмме – нейтрофил (N) и три моноцита (М) атакуют БМ (В) капилляра в почке кролика, которому были введены антитела к базальной мембране. Р – подоцит. Х 3500.
MYASTHENIA GRAVIS В норме нервный импульс приходит в моторную бляшку (motor endplate) и вызывает освобождение ацетилхолина (Ach), который связывается с ацетилхолиновыми рецепторами на мышце, что открывает ионные каналы в ПМ миоцита и запускает мышечное сокращение. При myasthenia gravis антирецепторные антитела блокируют связывание ацетилхолина с рецептором.
МОТОРНАЯ БЛЯШКА ПРИ MYASTHENIA GRAVIS Цитохимическое выявление Ig. G и копонента системы комплемента С 9 на уровне электронной микроскопии. 1. На электронограмме – депозиты Ig. G ( G) в виде дискретных частиц на постсинаптической мембране (P). 2. На электронограмме – С 9 компонент системы комплемента (С) в постсинаптической области без нервных терминалей – здесь располагаются «обломки» и дегенерирующие складки (D). На «обломках» сильная реакция, выявившая С 9.
ПРЯМОЙ АНТИГЛОБУЛИНОВЫЙ ТЕСТ (Coomb’s test) Тест Кумбса используют для детекции антител на эритроцитах больного. Если на эритроцитах имеются антитела, при добавлении реактива Кумбса ( «антитела кролика против антител человека» ), происходит агглютинация (верхний рисунок). Если же антител на эритроцитах нет, агглютинации не происходит (нижний рисунок). Однако, чувствительность теста невелика: не менее 500 Ig на поверхности эритроцита для положительного эффекта.
III ТИП (иммунокомплексные реакции)
ОБЩИЕ СООБРАЖЕНИЯ Реакции гиперчувствительности III типа опосредованы иммунными комплексами (ИК). Растворимые ИК оседают на стенке сосуда или в ткани активируют механизмы повреждения васкулит.
ТРИ КАТЕГОРИИ ИК – БОЛЕЗНЕЙ (по происхождению антигена) Персистирующая инфекция (микробный) Аутоиммунность (собственный) Ингаляционный антиген (плесневый гриб, растительный или животный)
ДВА ВАРИАНТА ИК – реакций (по месту расположения АГ при повторном контакте) Аллергические васкулиты (АГ в просвете сосуда) Диффузные формы Артюс – подобные (АГ вне сосуда) Асептические гломерулонефрита, постинъекционные сывороточная болезнь, инфильтраты, ревматоидный артрит, СКВ, бронхолегочный узелковый периартериит, аспергиллез, дерматомиозит , склеродермия, аллергические альвеолиты аллергические кожные (легкие «птичника» , васкулиты, «фермера» , «пильщика» , криоглобулинемия, «грибовода» , «прачек» , септический эндокардит, «лекарственный» , проказа, хронические «завсегдатая саун» , протозоонозы, хронический «биссиноз» , «бигассоз» и др. ) гепатит и многие другие инфекционные вазопатии
ЭЛИМИНАЦИЯ ИК В НОРМЕ ИК фиксируются на эритроцитах через С 3 b фрагмент комплемента и C 1 R - рецептор эритроцитов, что препятствует их контакту со стенкой сосуда.
В синусоидах печени и селезенки при турбулентном кровотоке макрофаги захватывают эритроциты, нагруженные ИК, через свои CD 16 -рецепторы.
Отщепившиеся от носителей свободные ИК макрофаги захватывают непосредственно.
ИК – реакции У предрасположенных к ИК-реакциям лиц нарушен нормальный клиренс иммунных комплексов.
К ИК-реакциям предрасполагают и их развитию способствуют: Наследственные и приобретенные дефекты в системе клиренса иммунных комплексов (С 3 фрагмента комплемента, CD 16 – рецептора фагоцитов, C 1 R – эритроцитов, Fc – фрагмента Ig)
Не случайно: частота ИК – процессов выше у лиц с наследственным дефицитом С 3. У б-х СКВ и у их близких родственников обнаружены генетические дефекты СD 16 – рецепторов и Fc-фрагментов Ig.
Хронические инфекции с персистированием антигенов (малярия, легочные микозы) Хронические аутоммунные заболевания ( СКВ, ревматоидный артрит…)
ПАТОГЕНЕЗ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ III ТИПА Повреждение обусловлено комплементом ( «формирование комплекса мембранной атаки» ) или нейтрофилами ( «фрустрированный фагоцитоз» ) Справа - схема реакций III типа (по Male et al. , 2006)
ПОТЕНЦИАЛЬНАЯ ПАТОГЕННОСТЬ ИК ОБУСЛОВЛЕНА Размерами ИК (патогенны малые и средние ИК, образовавшиеся при незначительном избытке Аг; они растворимы и могут обладать цитотоксическим эффектом) Классом иммуноглобулина – участника комплекса (Ig А «не связывают комплемент» и не фиксируются к Er, а потому часто образуют значительные депозиты в легких, мозге, почках)
МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПРИ ИК-ВАСКУЛИТАХ Активация комплемента Привлеченные (хемоаттракция) иммунными комплексами макрофаги выделяют монокины, среди которых особенно важен TNF (обусловливает аттракцию PMN, антитела к TNF резко угнетают реакции III типа !!)
«Фрустрированный фагоцитоз» PMN с выбросом протеолитических ферментов (катепсины, коллагеназа, эластаза) Tr, активированные иммунными комплексами, запускают тромбоз, фибринообразование, фиброплазию, пролиферацию, ангиогенез
Растворимые ИК могут возникать либо: в кровотоке ИК васкулит либо: в ткани (АГ – в ткани, Ат – в кровотоке) Артюс-реакция.
ТИПИЧНЫЕ ЗОНЫ ОТЛОЖЕНИЯ ИК КЛУБОЧКИ ПОЧЕК РЕСНИЧНЫЕ ТЕЛА ГЛАЗА ВОРСИНЧАТОЕ СОСУДИСТОЕ СПЛЕТЕНИЕ IV МОЗГОВОГО ЖЕЛУДОЧКА БИФУРКАЦИИ И ИСКРИВЛЕНИЯ АРТЕРИЙ ОКОЛОСУСТАВНЫЕ СОСУДИСТЫЕ СЕТИ
ПАТОГЕНЕЗ ИК – ПОВРЕЖДЕНИЙ ТКАНИ (МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ ЗАКЛЮЧЕНЫ В ПРЯМОУГОЛЬНИКИ)
МОРФОЛОГИЯ ИК - ПОВРЕЖДЕНИЙ некротизирующий васкулит микротромбы ишемический некроз (некротически измененная стенка становится эозинофильной = фибриноидный некроз как результат отложения белка) ИК можно выявить и на уровне ЭМ (fig. A), и при помощи «окрашенных» флюоресцеином антител против Ig G (fig. B)
Фибриноидный некроз в сосуде, где образуется тромб. Узелковый полиартериит.
ВАСКУЛИТЫ
Сывороточная болезнь Особый случай васкулита, обусловленный ИК Развивается через 8 – 10 дней после однократного введения большого количества ксеногенной сыворотки. Проявляется: • Повышением температуры • Увеличением селезенки • Увеличением лимфоузлов • Лейкоцитозом • Снижением активности комплемента.
Симптоматика возникает с появлением в кровотоке антител. Симптомы сохраняются до тех пор, пока в кровотоке находится свободный антиген (область избытка антигена, растворимые ИК).
После элиминации антигена симптомы исчезают. Остается повышенная чувствительность к несвойственным организму белкам: повторные инъекции могут вызвать анафилактический шок.
СКВ – ПРИМЕР ИК – ПАТОЛОГИИ (симметричные красные отечные высыпания на подверженных свету участках)
СКВ (SLE) - аутоиммунное заболевание кожи и соединительной ткани внутренних органов, обусловленное ИК. Клиника СКВ зависит от того, какая система поражена.
Иммунологический критерий СКВ – высокие титры антиядерных антител к нативной двухцепочечной ДНК.
Обнаруживаются антитела к другим ядерным и органоспецифическим антигенам: рибонуклеопротеиду Смита = SM –антиген ( у 30% б-х) кардиолипину ( у 50% б-х) нейронам (у 25% б-х с поражением ЦНС обнаруживаются антинейрональные антитела).
При СКВ нарушена аутотолерантность и образуются высокие титры аутоантител, перекрестно реагирующих со многими антигенами.
LE - КЛЕТКИ Образования розового цвета, одно из которых фагоцитировано полиморфонуклеаром, - денатурированные ядра.
АРТЮС - РЕАКЦИИ
В 1903 г. Артюс и Бретон обнаружили, что на месте в/к введения антигена сенсибилизированному кролику через 1 -2 часа появляются отек, краснота, которые прогрессируют и формируют своеобразный инфильтрат. При тяжелом течении через 12 часов может развиться геморрагический некроз. Обычно инфильтрат рассасывается за 48 часов.
Классический пример Артюс- реакции у человека – асептические постинъекционные инфильтраты, возникающие при в/к введении медленно резорбирующихся антигенных и гаптенных лекарств или при многократной инъекции антирабической вакцины.
Особенность реакции Артюса – нахождение Аг и. Ат по разные стороны сосудистой стенки. Аг из ткани, а Ат – из просвета сосуда диффундируют навстречу другу, при этом преципитация происходит либо в ткани, в месте введения Аг, либо периваскулярно, либо в самой сосудистой стенке.
АЛЬВЕОЛО-КАПИЛЛЯРНЫЙ КОМПЛЕКС Альвеоло-капиллярный комплекс – основное место альтерации при аллергических альвеолитах. А – альвеолярное пространство. Р – пневмоцит I типа. Е – эндотелий капилляра. BL- базальная мембрана. С – коллаген. EL – эластические волокна. Тk. P – толстая часть. Ув. 33 000 Х. .
IV ТИП
КОИП (ГЗТ, реакции IV типа) Опосредованы сенсибилизированными Т-лимфоцитами (CD 8 – Т-киллеры, CD 4 – Т-киллеры).
КОИП – реакции развиваются, когда возбудитель способен к длительному внутриклеточному персистированию или когда антиген (или гаптен) длительно остается в очаге реакции.
Реакции КОИП особо существенны: при инфекциях, вызванных вирусными, бактериальными и грибковыми возбудителями, персистирующими в фагоцитах;
при реакциях отторжения трансплантата; при аутоиммунных заболеваниях.
ТРИ РАЗНОВИДНОСТИ РЕАКЦИЙ КОИП КОНТАКТНАЯ ТУБЕРКУЛИНОВАЯ ГРАНУЛЕМАТОЗНАЯ
ОСНОВНЫЕ УЧАСТНИКИ РЕАКЦИЙ IV типа Cенсибилизированные Т – киллеры (Т 8 и Т 4) – основные «действующие лица» реакций IV типа.
ПАТОГЕНЕЗ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ IV ТИПА Цитотоксичность обусловлена прежде всего сенсибилизирова н-ными Т – лимфоцитами – киллерами (Т 4 - и Т 8 -) Справа - схема реакций IV типа (по Male et al. , 2006)))
Т - КИЛЛЕРЫ Цитотоксические Т-лимфоциты в атаке на раковую клетку. Соединившись с мишенью они выделяют субстанции, перфорирующие клеточную мембрану.
Mеханизмы клеточной цитотоксичности N Прямое повреждение Порообразование (перфорин) TNFbeta (лимфотоксин) Протеолитические ферменты (серинэстеразы)
Индукция апоптоза через впрыскивание Са++, гранзима В (активатор каспаз) и гранулозина; контакт рецептора FAS-L(CD 178) цитотоксического Т-лимфоцита с «рецептором смерти» FAS(СD 95) на клетке -мишени; этот вариант повреждения особенно характерен для цитотоксических CD 4 лимфоцитов.
Другие механизмы «фрустрированный фагоцитоз» АЗКЦ (осуществляют К-клетки = клетки, имеющие CD 16 рецептор: Тлимфоциты, NK-клетки, микро- и макрофаги, эозинофилы)
ЛИМФОКИНЫ IL 1, 8, TNFalpha & beta INF gamma, alpha, beta ФХН ФХМ ФТМН ФТММ ФАН ФАМ
КОНТАКТНАЯ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ Пример – контактный дерматит. аллерген в минимальном количестве находится в эпидермисе и не преодолевает кожный барьер). Антиген – ядовитый плющ, ядоносный сумах, американский ядовитый дуб), гаптены – никель, хроматы, ПФДА, ртуть и др. ). Итог развития патохимической стадии – формирование везикулы.
ГИСТОЛОГИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПРИ КОНТАКТНОЙ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ Мононуклеары (М) инфильтрируют и дерму, и эпидермис. Эпидермис сдвинут кнаружи и внутри его формируются «микровезикулы» (V) как результат отека (Е). H&E, x 130.
IV ТИП. КОНТАКТНЫЙ ДЕРМАТИТ НА НИКЕЛЬ (в составе ожерелья – слева, в составе сережки – справа)
ТУБЕРКУЛИНОВАЯ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ Классический пример – «реакция Коха» , «Манту» Особенности: Антиген вводится в дерму в минимальном количестве и не преодолевает кожный барьер
Участвуют CD 4 - и СD 8 – сенсибилизированные Т – лимфоциты Итог патохимической стадии - формирование папулы (патофизиологическая стадия)
ТУБЕРКУЛИНОВАЯ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ Реакция Фернандеса на бациллы лепры. Реакция проявляется покраснением и припухлостью кожи с максимумом проявления через 48 -72 часа (1). Гистологически (2) - инфильтрация дермы лейкоцитами. H&E. x 80.
Аллергия туберкулинового типа имеет место при бериллиевом и циркониевом профессиональных дерматитах. При бериллиозе, кроме кожных поражений, бывает аллергический бронхо-альвеолит с участием и ИК- и КОИП- механизмов с исходом с интерстициальный пневмофиброз.
ГРАНУЛЕМАТОЗНАЯ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ исключительно важна в развитии большинства инфекций, сопровождаемых длительным персистированием возбудителя в организме.
Имеет место при диссиминации антигенов и их существовании внутри аллергенпредставляющих клеток (АПК). Вокруг таких клеток и формируется гранулема.
ГРАНУЛЕМАТОЗНАЯ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ Состав гранулемы: АПК Макрофаги Эпителиоидные клетки Гигантские клетки Пирогова – Лангханса Лимфоциты Основной цитокин – TNF. Гранулема = очаг продуктивного воспаления, управляемый медиаторами ГЗТ.
ГРАНУЛЕМАТОЗНАЯ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ Гигантские клетки Пирогова – Лангханса (G) в составе гранулемы.
НЕКОТОРЫЕ МЕХАНИЗМЫ ОТТОРЖЕНИЯ ТРАНСПЛАНТАТА В отторжение вовлечены и клеточный, и АЗКЦ , и гуморальный механизмы
NK- КЛЕТКИ – УЧАСТНИКИ АЗКЦ «Естественные киллеры» , обладающие большим количеством CD 16 – рецепторов в ПМ, уничтожают опухолевые и вирус-инфицированные клетки. При отторжении трансплантата способны стать участниками АЗКЦ.
NK – клетка прикреплена к клетке – мишени. Доля NK – клеток в кровотоке - до 15% лимфоцитов крови. Маркеры NK-клетки CD 16 и CD 56.
МОРФОЛОГИЯ ОСТРОГО ОТТОРЖЕНИЯ А. Острое отторжение почечного трансплантата проявляется диффузной мононуклеарной инфильтрацией и интерстициальным отеком. В. Опосредованное антителами повреждение кровеносного сосуда в аллотрансплантате почки. Сосуд заметно утолщен, просвет закупорен пролиферирующими фибробластами и макрофагами.
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ НА ИММУНЫЙ ОТВЕТ, ВОСПАЛЕНИЕ И АЛЛЕРГИЮ
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ НА ИММУНЫЙ ОТВЕТ, ВОСПАЛЕНИЕ И АЛЛЕРГИЮ Подавление продукции IL-1 и TNF (угнетение экспрессии генов) Угнетение продукции белков МНС (угнетение экспрессии генов) Угнетение освобождения IL-3, GM-CSF, IL- 5, IL-2, и образования IL 4 снижение экспрессии генов эндотелиоцитов, программирующих образование МАК
Угнетение лейкоцитарного прайминга в Эоз и Нейтрофилах Снижение активности гистидиндекарбоксилазы нарушение образования гистамина Повышение активности гистаминазы усиление распада гистамина
Снижение активности 5 - окситриптаминдекарбоксилазы снижение синтеза серотонина. Стимуляция синтеза липокортинов (стимуляция экспресии генов) угнетение синтеза фосфолипазы А 2 предотвращение формирования провоспалительных медиаторорв липидной природы = феномен «стабилизации мембран» .
Скачать презентацию АЛЛЕРГИЯ -иной — действую АЛЛЕРГИЯ Собирательное
ALLERGY plus.ppt