АЛЛЕРГИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ I ТИП ИММУННОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОРЯДИН

АЛЛЕРГИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ I ТИП ИММУННОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОРЯДИН ГЕННАДИЙ ВАСИЛЬЕВИЧ ЗАВЕДУЮЩИЙ КАФЕДРОЙ ПАТОФИЗИОЛОГИИ ЧЛЕН-КОРРЕСПОНДЕНТ РАМН, ПРОФЕССОР

Аллергические реакции В нормальных условиях иммунная система (иммунный ответ) распознает разнообразные чужеродные патогены (инфекционные, токсические), «защищая» организм посредством лизиса, нейтрализации или элиминации (с помощью фагоцитов) чужеродных веществ, сохраняя при этом постоянство внутренней среды организма и предотвращая болезнь. Однако в ряде случаев неадекватная активация иммунной системы может привести к тяжелым и угрожающим жизни человека заболеваниям. В этом случае развивается тот или иной вид иммунопатологии – патологический процесс или заболевание, основу которого составляет повреждение иммунного ответа (иммунологической реактивности).

Аллергические реакции В настоящее время основываясь на особенностях механизма иммунного повреждения, выделяется пять основных типов иммунного повреждения (иммунопатологических реакций). Джелл, Кумбс, Ройт (классификация реакций повреждения)

Аллергические реакции ТИПЫ ИММУННОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ АГ I тип. Антитела-реагины фиксированы на клетке. Свободный антиген (аллерген). I тип (Ig. E-зависимый, анафилактический) связан с образованием особого типа антител, имеющих высокое сродство (аффинность) к определенным клеткам (тучным, базофилам), так называемые цитотропные антитела. Антиген, вступая во взаимодействие с фиксированными на клетках антителами, приводит к секреции предсуществующие и вновь образующиеся БАВ (медиаторы), которые вызывают повышение проницаемости стенки сосудов, отек ткани, гиперсекрецию слизи из слизистых желез, сокращение гладкой мускулатуры – то есть повреждение.

Аллергические реакции v v v v Типичным примером I типа повреждения являются аллергические реакции. атопическая бронхиальная астма, поллиноз, аллергические риниты, конъюнктивиты, анафилактический шок, аллергическая крапивница, отек Квинке и др.

Аллергические реакции ТИПЫ ИММУННОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ АТ С II тип. Антитела, циркулирующие в крови. Антиген (первичный или вторичный) фиксирован на поверхности клетки. _____________ II тип (цитотоксический или цитолитический). Антигенами служат компоненты естественных клеточных мембран или вещества, сорбированные на клеточной поверхности, к которым образуются антитела. Образующийся на поверхности клеток комплекс антиген-антитело активирует систему комплемента, в результате чего возникает повреждение и лизис клеток.

Аллергические реакции Примерами II типа (цитотоксического) повреждения являются: Аллергические реакции на некоторые лекарственные вещества: q лекарственная тромбоцитопеническая пурпура, q аллергический лекарственный агранулоцитоз (антигеном является лекарственный препарат или продукт его метаболизма, включенный в состав клеточной поверхности); q гемотрансфузионные реакции, возникающие вследствие несовместимости групп крови (антигенами являются естественные клеточные структуры); Аутоиммунные заболевания: q нефротоксический нефрит (аутоантигеном является базальная мембрана почечных клубочков – внеклеточные структуры), q постинфарктный миокардит, q миастения гравис

Аллергические реакции ТИПЫ ИММУННОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ АТ С III тип. Антитела преципитирующие. Антиген в избытке. Образование ЦИК. Реакция протекает без предварительного связывания АГ или АТ на клетке. ______ III тип иммунного повреждения связан с образованием токсических иммунных комплексов (антиген-антитело).

Аллергические реакции Примером III типа (иммунокомплексного) повреждения являются: q q q Аутоиммунные заболевания: ревматоидный артрит, гломерулонефрит, иридоциклит, сывороточный гепатит, СКВ, васкулит, рассеянный склероз, тиреоидит Хашимото, РТПХ) Аллергические реакции: q экзогенный аллергический альвеолит (при попадании ингаляционных антигенов), q сывороточная болезнь, q аллергическая крапивница Феномен Артюса.

Аллергические реакции Феномен (реакция) Артюса. Локализованный некроз тканей (обычно кожи), вызванный иммунными комплексами. В экспериментальных условиях реакция Артюса может быть получена инъекцией антигена иммунизированному животному с высоким уровнем циркулирующих антител. Через 4 -10 часов в месте инъекции на коже появляется красное припухшее поражение. В центре повреждения часто образуется язва. Экспериментальная модель является прототипом многих форм васкулита у человека: кожный васкулит – реакция на лекарственные препараты.

Аллергические реакции ТИПЫ ИММУННОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ IV тип. Сенсибилизированные лимфоциты. Реакция не связана с действием АТ. _____ IV тип иммунного повреждения – клеточно-опосредованный. К IV типу принадлежат: v аллергия, формирующаяся при некоторых инфекционных заболеваниях (туберкулез, проказа, лепра, бруцеллез, сифилис); v аллергический контактный дерматит; v реакция отторжения трансплантата

Аллергические реакции ТИПЫ ИММУННОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ V тип иммунного повреждения (антирецепторный) связан с наличием антител (главным образом Ig. G) к физиологически важным детерминантам клеточной мембраны - рецепторам ( -адренорецепторам, ацетилхолиновым рецепторам, инсулиновым рецепторам, рецепторам для ТТГ). V тип иммунного повреждения играет особую роль при аутоиммунизации. Реакция АГ (рецептор) + АТ может вести либо к стимуляции, либо к блокаде эффекта. V тип иммунного повреждения является ведущим в развитии иммунного типа сахарного диабета, иммунных заболеваний щитовидной железы, гипофиза и др. В развитии бронхиальной астмы, атопического дерматита и некоторых других антирецепторный тип повреждения может быть одним из важных механизмов, осложняющих течение заболевания.

Аллергические реакции Аллергические заболевания и аллергические реакции являются типичным примером I типа повреждения. Что же такое аллергия? Аллергия - это форма иммунного ответа организма на экзогенные вещества антигенной или гаптенной природы, сопровождающаяся повреждением структуры и функции собственных клеток, тканей и органов.

Аллергические реакции Аллергическая реактивность (аллергическая конституция) в значительной мере определяется наследственными особенностями организма. Однако аллергические заболевания не относятся к группе наследственных болезней, передаваемых непосредственно от родителей к потомству. Передаётся только предрасположенность к аллергии.

Аллергические реакции Факторы внешней Среды (социальные факторы), способствующие аллергизации населения: Шширокая обязательная вакцинация населения против многих инфекционных заболеваний (оспа, дифтерия, коклюш и т. д. ). Известно, что коклюшная вакцина повышает чувствительность тканей к гистамину, вызывает блокаду адренергических рецепторов в бронхиальной ткани, играет роль адъюванта для синтеза аллергических антител; Шширокое применение сывороток в лечебных целях, которые сами могут являться аллергенами; Шзначительный рост простых и сложных химических веществ, потенциальных аллергенов, окружающих человека. Это - лекарства, препараты бытовой химии, пестициды и гербициды в сельском хозяйстве, воздух и вода, загрязнённые промышленными отходами. Считается, что в среднем аллергические заболевания охватывают около 10% населения земного шара.

Аллергические реакции Какие же конкретные механизмы реактивности способствуют переводу иммунной реакции защиты в реакцию повреждения (гиперчувствительности, аллергическую) ? v Повышенная проницаемость кожных или слизистых барьеров, ведущая к поступлению в организм антигенов, которые в обычных условиях либо не поступают, либо их поступление ограничено; v Особенности иммунного ответа, которые характеризуются дисфункцией иммунокомпетентных клеток, нарушением количества образующихся антител и дисбалансом разных классов иммуноглобулинов; v Нарушение образования и соотношения различных медиаторов иммунного ответа, способствующее развитию воспаления; v Нарушение фагоцитоза.

Аллергические реакции Критерии аллергического состояния v Генетические – предрасположенность к аллергическим v v v заболеваниям (при отеке Квинке у родителей – у детей заболевание в 50% случаев; частота семейного аллергического ринита колеблется от 30 до 80%; у больных БА выявляют наследственную предрасположенность к аллергическим заболеваниям в 55, 3% случаев). Иммунологические – снижение содержания в крови аллергических больных регуляторных CD 4+ Т-лимфоцитов (Тхелперов –Th 1); Повышенная концентрация иммуноглобулина Е в сыворотке крови. Функциональные – врожденные и приобретенные функциональные дефекты: снижение активности βадренорецепторов при атопии, повышение чувствительности бронхов а БАВ. Специфические (аллергологические) – основной критерий аллергического заболевания. Тесты специфической диагностики: кожные тесты, выявление эозинофилии, реакция АГ+АТ – радиоаллергосорбентный тест.

Аллергические реакции Причины аллергических реакций и заболеваний. Вещества, вызывающие развитие аллергической реакции получили название аллергены. Аллергены могут быть антигенами, с многочисленными антигенными детерминантами, и биологически активными веществами, представляющими смесь антигенов (пыльца трав, частицы эпидермиса). Аллергены обладают чужеродностью и часто – макромолекулярностью. Аллергенными свойствами могут обладать гаптены, становясь антигенами только после соединения с белками тканей организма (метаболиты лекарств, простые химические вещества - йод, бром, хром, никель). При этом образуются так называемые комплексные антигены, специфичность которых определяется специфичностью гаптена.

Аллергические реакции По химической структуре аллергены являются: v белками, v белково-полисахаридными комплексами (сывороточные, тканевые, бактериальные аллергены); v полисахаридами или соединениями полисахаридов с липоидами (аллерген домашней пыли, бактериальные аллергены).

Аллергические реакции Основные экологические факторы, приводящие к развитию аллергии Инфекционные агенты (грибковые, бактериальные, вирусные, паразитарные) Пыльца растений Домашняя пыль (шерсть, перхоть животных) Производственная пыль Укусы кровососущих насекомых (комары, мошки, москиты, гнус) Ужаление перепончатокрылых (пчелы, шмели, осы) Лекарства, химические вещества Пищевые продукты Бронхиальная астма Поллинозы (аллергический ринит, конъюнктивит) Крапивница, аллергические дерматиты Отек Квинке Анафилактический шок Сывороточная болезнь. Поствакцинальные аллергические осложнения (лихорадка, гиперемия, отек, сыпь, феномен Артюса) Аллергические заболевания ЖКТ

Аллергические реакции Сенсибилизация - процесс приобретения организмом повышенной чувствительности к тому или иному аллергену. Или иными словами, сенсибилизация - это процесс выработки специфических антител. Различают сенсибилизацию пассивную и активную.

Аллергические реакции Пассивная сенсибилизация – развивается у неимунизированного реципиента при введении готовых антител (сыворотки) или лимфоидных клеток (при пересадке лимфоидной ткани) от активно сенсибилизированного донора. Активная сенсибилизация – развивается при поступлении аллергена в организм в связи с образованием антител и специфических лимфоцитов при активации его собственной иммунной системы.

Аллергические реакции Механизм развития аллергических реакций, развивающихся по I типу иммунного повреждения. В развитии любой аллергической реакции можно выделить три стадии. I. Стадия иммунных реакций (иммунологическая). Начинается с первого контакта организма с аллергеном и заключается в образовании в организме аллергических антител (или сенсибилизированных лимфоцитов) и их накоплении. В результате организм становится сенсибилизированным или повышенно чувствительным к специфическому аллергену. При повторном попадании в организм специфического аллергена происходит образование комплексов АГ+АТ (или АГ-сенсибилизированный лимфоцит), которые и обусловливают следующую II стадию аллергической реакции.

Аллергические реакции Механизм развития аллергических реакций, развивающихся по I типу иммунного повреждения. II. Стадия биохимических реакций (патохимическая). Суть ее состоит в выделении готовых и образовании новых биологически активных веществ (медиаторов аллергии) в результате сложных биохимических процессов, запускаемых комплексами АГ+АТ или АГ+сенсибилизированный лимфоцит.

Аллергические реакции Механизм развития аллергических реакций, развивающихся по I типу иммунного повреждения. III. Стадия клинических проявлений (патофизиологическая). Представляет ответную реакцию клеток, органов и тканей организма на образовавшиеся во II стадии медиаторы.

Аллергические реакции КООПЕРАЦИЯ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК ПРИ РЕАЛИЗАЦИИ ИММУННОГО ОТВЕТА. АГ Как мы уже говорили на предыдущих лекциях, после внедрения в организм Макрофаг антиген активирует макрофаги (побуждая ИЛ-1 их к выделению ИЛ-1), обрабатывается ими и распознается Т-лимфоцитом. Th 1 помощником 1 (Тh 1). ИЛ-2, ИФН Т-лимфоцит-помощник 1 посредством B-лимфоцит двух сигналов (специфического от АГ и неспецифического от ИЛ-2 и ИФН-гамма) включает в антителогенез В-лимфоцит. Плазматическая клетка синтез Ig. G, Ig. M, Ig. A После получения обоих сигналов активированный В-лимфоцит образует клон антителообразующих клеток, которые и экспрессируют в кровь антитела (иммуноглобулины разных изотипов) (Ig. M, Ig. G, Ig. A).

Аллергические реакции МЕХАНИЗМ РЕГУЛЯЦИИ ПРОДУКЦИИ Ig. E-АНТИТЕЛ - РЕАГИНОВ (основных в аллергических реакциях, развивающихся по I -му типу иммунного повреждения). Продукция реагинов подвержена тем же закономерностям, что и синтез иммуноглобулинов других классов. Однако синтез реагинов-Ig. E-антител индуцируется взаимодействием аллерген-представляющих клеток с Тхелперами 2 (Тh-2), приводящими к преимущественной стимуляции образования ИЛ-4 и одновременно к подавлению секреции ИФН-гамма, что переключает активированные Ig. M-Ig. G-несущие В-клетки на синтез Ig. E.

Аллергические реакции МЕХАНИЗМ РЕГУЛЯЦИИ ПРОДУКЦИИ Ig. E-АНТИТЕЛ - РЕАГИНОВ Аллерген связывается поверхностными иммуноглобулиновыми молекулами аллергенспецифических В-клеток (не макрофагов). Аллерген-иммуноглобулиновый комплекс интернализируется в клетку, где происходит фрагментация (процессинг) исходной молекулы аллергена на пептидные фрагменты. Пептидные компоненты аллергена представляются затем на поверхности В-клеток в ассоциации с молекулами II класса главного комплекса гистосовместимости (МНС-II).

Аллергические реакции МЕХАНИЗМ РЕГУЛЯЦИИ ПРОДУКЦИИ Ig. E-АНТИТЕЛ - РЕАГИНОВ Образовавшийся комплекс «аллергенный пептид+МНС» связывается Т-клеточным рецептором (TCR). Устанавливается контакт В-клетки с Т-клеткой. Распознавание комплекса «аллергенный пептид+МНС» Т-клеточным рецептором активирует Т-клетку (Тh 2). Аллерген-специфические Т-клетки (Тh 2) стимулируют продукцию ИЛ-4, а также других цитокинов (ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-10). Сигнал, осуществляемый ИЛ-4, ответственен за выбор изотипа Ig. E, на который происходит переключение синтеза иммуноглобулинов.

Аллергические реакции Ig-локус Схема индукции Ig. E-ответа Связывание аллергена поверхностым иммуноглобулином на В-кл интернализация образованного комплекса в В-кл процессинг (фрагментация) аллергена представление комплекса «аллергенный пептид+МНС» на В-клетке распознавание Тh 2 -рецептором комплекса «аллергенный пептид+МНС» активация Тh 2 (секреция ИЛ-4, ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-10) Стимуляция дифференциации В-клеток ПК синтез Ig. E секреция Ig. E

Аллергические реакции Схема индукции Ig. E-ответа Последующее связывание аллергена приводит к дегрануляции тучных клеток Выделение предварительно синтезированных (преформированных) медиаторов развитие первичной реакции: (реакции ранней фазы – 5 -30 мин) вазодилатация, повреждение сосудов, спазм гладких мышц освобождение из фосфолипидов мембраны тучных клеток и эозинофилов арахидоновой кислоты и синтез простагландинов и лейкотриенов развитие вторичной реакции: (реакции поздней фазы – 2 -8 час) отек слизистой, выделение слизи, инфильтрация лейкоциотв, повреждение эпителия

Аллергические реакции Принципы этиопатогенетической терапии аллергических реакций I-типа. 1. специфические подходы: v элиминация аллергена; v антиген-специфическая иммунотерапия (гипосенсибилизация); v иммунокоррекция 2. неспецифические подходы (воздействие на фазы аллергической реакции): v иммунологическую (введение цитокинов); v патохимическую (препараты против БАВ); v патофизиологическую (адрено-холиномиметики и др. )

Аллергические реакции Принципы этиопатогенетической терапии аллергических реакций I-типа. 1. специфические методы терапии в основном направлены на ликвидацию причины заболевания: Ш предотвращение реакции АГ+АТ (устранение контакта с аллергеном), Ш блокада продукции Ig. E-антител (восстановление супрессивных влияний Т-h 1)иммунокоррекция Ш переключение синтеза Ig. E на Ig. G, Ig. M – (гипосенсибилизация).

Аллергические реакции Механизм антигенспецифической иммунотерапии (АСИТ - гипосенсибилизации) v лечебный эффект АСИТ в значительной степени связан с формированием иммунологической толерантности: ь активация супрессорных механизмов, ь формирование клональной анергии - толерогенное действие Ig. G, v в процессе АСИТ происходит существенное повышение связывания молекул Ig. E на поверхности лимфоцитов периферической крови человека. v АСИТ изменяет (снижает) реактивность эффекторных тканей и клеток-мишеней аллергии к медиаторам.

Аллергические реакции Принципы этиопатогенетической терапии аллергических реакций I-типа. 2. неспецифические методы терапии: v предотвращение (супрессия) синтеза аллергических антител, вмешиваясь в функцию иммунорегуляторных лимфоцитов – Th 1 -Th 2 (иммуномодуляторы), v предотвращение (супрессия) синтеза аллергических антител, вмешиваясь в природу цитокинов (лечение рекомбинантными цитокинами - ИЛ-2, ИФН-гамма), v воздействие фармакологическими средствами на: ь количество клеток-мишеней - ТК, базофилы (кортикостероиды), ь рецепторы клеток-мишеней (селективные бетаадреностимуляторы: сальбутамол и его производные), ь синтез медиаторов (противовоспалительные средства), ь высвобождение медиаторов (теофиллин, катехоламины, простагландины, кортикостероиды), ь эффект медиаторов на эффекторные структуры пораженную ткань, орган (антигистаминные препараты: супрастин, димедрол, пипольфен, тавегил, кетотифен и др. ).

Аллергические реакции ПСЕВДОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ. В аллергологической практике врачу-аллергологу все чаще приходится иметь дело с большой группой реакций, клинически часто неотличимых от аллергических. Эти реакции имеют аналогичные с аллергическими патохимическую и патофизиологическую стадии и получили название - псевдоаллергические (неиммунологические – без участия иммунных механизмов).

Аллергические реакции Выделяют три группы псевдоаллергических реакций: 1. группа - реакции, связанные с избыточным освобождением медиаторов (гистамина) из тучных клеток или с нарушением их инактивации. причины: высокая температура, УФО, ионизирующая радиация, антибиотики, полисахариды.

Аллергические реакции Выделяют три группы псевдоаллергических реакций: 2. группа - реакции, связанные с дефицитом первого компонента комплемента (С 1 -1 NA) и неиммунологической активацией комплемента по альтернативному (пропердиновому) пути. причины: яд кобры, бактериальные липополисахариды, ферменты (трипсин, плазмин, калликреин), активирующиеся при повреждении.

Аллергические реакции Выделяют три группы псевдоаллергических реакций: 3. группа - реакции, связанные с нарушением метаболизма полиненасыщенных жирных кислот (в первую очередь арахидоновой), причины: анальгетики: ацетилсалециловая кислота, производные пиразолона, нестероидные противовоспалительные препараты.

Аллергические реакции Основные проявления псевдоаллергических реакций: Ш Ш крапивница, отек Квинке, бронхоспазм, анафилактоидный шок.