Алкогольная болезнь печени А О Буеверов Первый МГМУ

Алкогольная болезнь печени А. О. Буеверов Первый МГМУ им. И. М. Сеченова

Распределение больных по этиологии болезней печени в отделении гепатологии (n=574) Прочие болезни печени и желчевыводящих путей n=130 22. 6% Аутоиммунные болезни печени Вирусные заболевания печени n=30 5. 2% n=259 45. 2% Криптогенные гепатиты и циррозы n=124 21. 7% n=24, 4. 1% Метаболические болезни печени n=7, 1. 2% Алкогольная болезнь печени М. В. Маевская и соавт, 2005 HCV / HBV Алкоголь n=77, 20. 1% HCV Алкоголь n=50, 71. 4%

Распределение больных циррозом печени (n=183, 31. 8%) по этиологии Прочие n=4, 2. 6% Криптогенный ЦП n=13, 4. 9% Вирусный ЦП ЦП в исходе АИГ n=8, 4. 3% n=37 19. 9% Алкогольный ЦП, n=74 39. 7% М. В. Маевская и соавт. , 2005 ПБЦ n=51, 27. % HCV/HBV n=17, 22. 9%

АБП в МКБ-10 Алкогольная болезнь печени (К 70) n К 70. 0 Алкогольная жировая дистрофия печени n К 70. 1 Алкогольный гепатит n K 70. 2 Алкогольный фиброз и склероз печени n K 70. 3 Алкогольный цирроз печени n K 70. 4 Алкогольная печеночная недостаточность n K 70. 9 Алкогольная болезнь печени неуточненная

Гепатотоксическая доза алкоголя Ø 40 -80 г абсолютного этанола в сутки: - 100 -200 мл водки (40 об. %) - 400 -800 мл сухого вина (10 об. %) - 800 -1600 мл пива (5 об. %) n Сообщаемое количество n Для мужчин (женщины >20 г/сут) n При отсутствии дополнительных факторов риска n Для развития АБП требуется, как правило, не менее 5 лет n Понятия «алкоголизм» и «алкогольная болезнь печени» неоднозначны

Циррозогенные дозы алкоголя (без учета других факторов риска) Мужчины, мл Женщины, мл чистого этанола в день Вероятность развития цирроза, % Пенквино I 80 -160 60 -110 7 -10 Пенквино II 160 и более 110 и более 10 -18 Penquignot G. Die Role des alcohols bei des aethiologie von leberzir-rosen in frankreich // Med. Wschr. – 1961. – Bd. 103. – S. 1464 -1471.

Окисление этанола Алкогольдегидрогеназа (АДГ) CH 3 -CH 2 -OH + НАД+ CH 3 -CHO + HАД·Н + H+ Ц и т о з о л ь (желудок, печень) Альдегидрогеназа (Ал. ДГ) CH 3 -CHO + НАД+ + Н 2 О CH 3 -CHOОН + НАД·H + H+ М и т о х о н д р и и (печень)

Пути метаболизма этанола НAДФ·H + H+ + O 2 Этанол МЭОС Гладкий эндоплазматический ретикулум НAД·Ф+ + 2 H 2 O Ацет альдегид Ацетат Альдегидрогеназа НAД+ НAД·H + H+ Алкогольдегидрогеназа НAД+ НAД·H + H+ цитозоль Kuntz E. , Kuntz H-D, 2008 Ацетил Со. А Цикл Кребса

На долю МЭОС приходится 10 -15% общей активности этанолокислительных систем Можно ли ее игнорировать? Ø Активность цитохрома Р 450 2 Е 1 (основного компонента МЭОС) при регулярном употреблении алкоголя может возрастать в 7 раз Ø Цитохром Р 450 2 Е 1 участвует в метаболизме парацетамола, нитрозаминов и других соединений n У лиц, злоупотребляющих алкоголем, происходит повышенное образование токсических метаболитов ксенобиотиков (NAPQI и др. ), что повышает риск тяжелого поражения печени

Влияние пола на развитие АБП У женщин в сравнении с мужчинами АБП развивается при употреблении меньших количеств алкоголя Ø Низкая активность желудочной АДГ Ø Повышение чувствительности купферовских клеток к эндотоксинам под действием эстрогенов: транспорта эндотоксинов через кишечную стенку; экспрессии рецепторов к эндотоксинам (CD 14) секреции TNF клетками Купфера

Эстрогены повышают экспрессию CD 14 на клетках Купффера повышенная проницаемость кишечной стенки у больных АБП эстрогены КК CD 14 (рецептор к ЛПС) TNFα

Роль питания в патогенезе АБП 1. Дисбаланс нутриентов n Избыток жиров n Недостаток белков n Недостаток углеводов n Недостаток витаминов 2. Тотальная трофологическая недостаточность 3. Избыточная масса тела/ожирение

Генетический полиморфизм ферментов, участвующих в метаболизме этанола n n n Низкая активность желудочной АДГ Высокая активность печеночной АДГ Низкая активность Ал. ДГ (аномальный изофермент Ал. ДГ 2*2 у 50% лиц монголоидной расы) ü Результат – накопление ацетальдегида Ø Полиморфизм адипонутрина – PNPLA 3 (patatin-like phospholipase domain containing 3): связь с риском развития АБП и тяжелых ее форм Метаанализ не подтвердил ассоциацию

Факторы риска развития тяжелых форм АБП Алкоголь (количество + время) Трофологическая недостаточность Дисбаланс нутриентов Цирроз (5 -15%) Гепатит (10 -40%) Женский пол Генетические факторы Вирусы гепатитов В и С

Факторы риска развития АБП Ø У женщин риск АБП в 2 раза выше - низкая активность желудочной АДГ, повышенная экспрессия CD 14 на клетках Купффера, большее содержание жировой ткани, зависимость всасывания алкоголя от фазы цикла Ø Употребление пива или крепких напитков по сравнению с вином повышает риск АБП в 2, 5 раза Ø Ежедневный прием алкоголя по сравнению с употреблением по выходным опаснее в 2, 5 раза Ø При употреблении 15 и более порций алкоголя в нед риск смерти от болезни печени составляет: - 3. 16 для лиц с нормальным/пониженным весом - 7. 01 для лиц с избыточным весом - 18. 9 для лиц с ожирением Becker et al. 2002, Hatton et al. 2009 , Barclay et al. 2010

Патогенез АБП Хроническая этаноловая интоксикация ФИБРОЗ Ацетальдегид Метаболические нарушения Воспаление (перекисное окисление липидов) Оксидативный стресс (H 2 О 2, ОН-, О 2) Экстрацеллюлярный матрикс Активация звездчатых клеток СТЕАТОЗ Звездчатые клетки Клетки эндотелия синусоидов Клетки Купффера ЛПС (кишечник) НАДФ-оксидаза TNF IL 1, IL 6 Н 2 О 2 Ангиотензин II Хроническая этаноловая интоксикация TGFβ Воспалительный Инфильтрат (Т-клетки, нейтрофилы)

Клинические формы АБП 1. Стеатоз 2. Гепатит - тяжелый - средней тяжести 3. Цирроз

Диагностика АБП 1. Алкогольный анамнез 2. Оценка динамики на фоне абстиненции 3. Клиническое исследование 4. Лабораторные показатели 5. Гистологическое исследование

Алкогольный анамнез ü Сбор анамнеза нередко затруднен – сообщаемое количество употребляемого алкоголя может быть меньше реального в десятки раз ü Во многих случаях требует расспроса родственников пациента ü Желательно использование специальных анкет

Стигмы алкогольной болезни ü Facies alcoholica ü Тремор рук, век, языка ü Атрофия мышц плечевого пояса ü Яркие телеангиэктазии ü Гинекомастия ü Полинейропатия ü Гепатомегалия >> спленомегалия ü Поражение других органов-мишеней (поджелудочная железа, сердце, почки, центральная и периферическая нервная система) ü Изменения поведения

Лабораторные показатели ü Макроцитоз эритроцитов ü Лейкоцитоз ü -ГТ (со значительным снижением на фоне абстиненции) ü АСТ > АЛТ ü Ig. A ü углеводдефицитного трансферрина (УДТ)

Диагностическая точность лабораторных показателей Показатель Чувствительность, % Специфичность, % АЛТ 35 86 АСТ 50 82 ГГТ 73 75 MCV 52 85 УДТ 69 92 ü ГГТ обычно >4 ВЛН; снижается при выраженном фиброзе ü АСТ/АЛТ >2 у 70% ü Комбинация АЛТ/АСТ, ГГТ, MCV, Ig. A, УДТ: чувствительность и специфичность >90% Mueller 2012

Признаки тяжелого АГ ü Желтуха ü Лихорадка ü Гепатомегалия ü Анорексия ü Коагулопатия ü Энцефалопатия ü Лейкоцитоз ü АСТ/АЛТ >2 Ø Анамнестические данные: - употребление больших количеств алкоголя в последнее время - быстрое ухудшение клинико-лабораторных показателей

Индекс Мэддрей Дискриминантная функция Maddrey (DF): DF = 4, 6 X (ПВпациента – ПBконтрольное) + сывороточный билирубин в мг% ü У больных со значением DF >32 вероятность летального исхода во время текущей госпитализации составляет 30 -50% - показатель тяжелого течения АГ

ü ü Ø Ø Клинические варианты течения АГ Латентный Желтушный Холестатический Фульминантный Часто развивается на фоне цирроза (acute-onchronic liver failure, острая печеночная недостаточность на фоне хронической) Четкая граница между острым и хроническим алкогольным гепатитом отсутствует, поэтому для клинициста важно: - установить этиологию гепатита - определить степень его тяжести

Фатальные осложнения тяжелого АГ – частые и редкие ü Печеночная недостаточность ü Бактериальная инфекция ü Гепаторенальный синдром ü Другие: - кровотечение - жировая эмболия - кетоацидоз

Отдаленный прогноз при тяжелом алкогольном гепатите (у выживших без исходного цирроза) ü Если бросил пить: - цирроз у 15 -20% - 2 -летняя выживаемость 90% ü Если продолжает пить: - цирроз у 40% - 2 -летняя выживаемость 15% Kuntz 2008

Классификация тяжести цирроза печени по Чайлду-Пью (Child-Pugh) Показатель Баллы Асцит 1 Нет 2 Умеренный 3 Выраженный/ резистентный Энцефалопатия Нет 0 -1 стадия 2 -4 стадия Билирубин (мг/дл) <2, 0 2 -3 >3, 0 Альбумин (г/л) >3, 5 2, 8 -3, 5 <2, 8 Протромбиновое время (с) 1 -3 4 -6 >6, 0 Общее количество баллов Класс 5 -6 А 7 -9 В 10 -15 С

Гистологическая картина АБП ü Жировая дистрофия ü Воспалительная инфильтрация со значительной примесью ПЯЛ ü Перивенулярный фиброз ü Тельца Мэллори

Лечение АБП • Абстиненция • Средства для лечения зависимости • Коррекция трофологического статуса • Преднизолон • Антицитокиновые препараты • Гепатопротекторы • Лечение осложнений • Трансплантация печени

Рекомендации международных гепатологических ассоциаций по лечению АБП Любая стадия Гепатит тяжелого течения • Коррекция • Абстиненция трофологического статуса • Преднизолон Декомпенсированный цирроз • Лечение осложнений • Трансплантация печени

Средства для лечения алкогольной зависимости Ø Налтрексон - антагонист опиоидных рецепторов Ø Акампрозат - блокатор кальциевых каналов в ЦНС; повышает церебральную концентрацию глутамата, таурина и ГАМК Ø Гамма-гидроксибутировая кислота - алкоголь-миметическое действие Ø Топирамат - активатор ГАМК-рецепторов Ø Флуоксетин - селективный ингибитор обратного захвата серотонина Ø Баклофен - агонист ГАМК-рецепторов; единственный препарат с доказательствами эффективности и безопасности у больных АГ и циррозом Avanesyan, Runyon 2010; Addolorato 2012

Лечение АБП Коррекция трофологического статуса ü Энергетическая ценность диеты должна быть не менее 2000 ккал в сутки с содержанием белка 1, 5 г на 1 кг массы тела - при печеночной энцефалопатии ограничение белка только в случае индивидуальной непереносимости! ü При анорексии – зондовое или парентеральное питание

Лечение АБП Преднизолон ü Только при тяжелом АГ (DF ≥ 32) ü 40 мг преднизолона per os (!) 4 -6 нед ü Выживаемость больных тяжелым АГ в текущую госпитализацию повышается ~ в 2 раза ü Единственное противопоказание – неконтролируемая бактериальная инфекция

Сывороточный билирубин – важнейший прогностический критерий эффективности терапии ü Снижение билирубина ≥ 25% на 6 -9 й день лечения ГКС - летальность на 28 й день 0% - летальность на 56 й день 11, 1% ü Отсутствие снижения билирубина ≥ 25% на 6 -9 й день лечения ГКС - летальность на 28 й день 36, 8% - летальность на 56 й день 57, 9%

Лечение АБП Антицитокиновые препараты ü Инфликсимаб (человеческие + мышиные антитела к TNFα) и этанерсепт (анти-TNFα + Fc-фрагмент Ig. G 1) – не продемонстрировали достаточный профиль безопасности ü Пентоксифиллин (ингибитор синтеза TNFα) – в дозе 1200 мг/сутснижает вероятность развития ГРС - влияние на выживаемость (? )

Лечение АБП Гепатопротекторы (? ) ü Адеметионин ü L-орнитин-L-аспартат ü Глицирризиновая кислота ü Урсодезоксихолевая кислота…

Адеметионин при алкогольном циррозе ü 123 пациента с алкогольным циррозом - 75 чел. – класс А по Чайлду-Пью - 40 чел. – класс В по Чайлду-Пью - 8 чел. – класс С по Чайлду-Пью (исключены из окончательного анализа) ü У 84% цирроз подтвержден гистологически ü Одинаковое количество пациентов в группах продолжали употребление алкоголя ü 62 пациента получали адеметионин (400 мг 3 р/д per os), 61 – плацебо в аналогичной дозировке 2 года Mato 1999

Cumulative survival rate Влияние лечения адеметионином на выживаемость больных алкогольным циррозом 1. 0 0. 95 0. 9 0. 85 0. 8 0. 75 0. 7 0. 65 0. 6 0. 55 0. 5 SAMe Placebo 0 4 8 12 16 20 24 Survival time (months) Mato 1999

Динамика трансаминаз у больных циррозом печени на фоне перорального применения L -орнитин-L-аспартата Грюнграйф К. , Ламверт-Бауман Дж. , 2004

Лечение осложнений ü Бактериальные инфекции – цефотаксим, цефтриаксон; амоксициллин/клавуланат, триметоприм/сульфометоксазол (лечение); норфлоксацин (профилактика) ü Асцит – верошприрон, фуросемид, альбумин; парацентез; TIPS ü ВРВ пищевода и желудка – анаприлин, карведилол; эндоскопическое и хирургическое лечение ü Печеночная энцефалопатия – лактулоза, L-орнитин-L-аспартат ü Гепаторенальный синдром – терлипрессин, альбумин, MARS, трансплантация печени

Медико-социальная экспертиза ü Показание для направления на МСЭ – цирроз печени ü Инвалидность: - 3 -я группа – класс А по Чайлду-Пью - 2 -я группа – класс В по Чайлду-Пью - 1 -я группа – класс С по Чайлду-Пью ü Реабилитация: - лечение алкогольной зависимости - лечение осложнений

Больная К. Динамика размеров печени на фоне абстиненции и лечения алкогольного гепатита Сентябрь 2003 г. Октябрь 2003 г.