Алкалоиды производные пиридина и пиперидина Лекция 15

Алкалоиды, производные пиридина и пиперидина Лекция 15

НИКОТИН ( β-(N-метил-α-пирролидил)пиридин ). n n n Главный алкалоид различных видов табака. В меньших количествах в ряде других растений (очиток едкий, хвощ полевой). Содержание в табаке колеблется от 0, 6 – 8 %, в среднем около 4 %.

β-(N-метил-α-пирролидил)пиридин

Изолирование никотина: 1) Применяют дистилляцию с водяным паром. Объект подщелачивают 20 % раствором натрия карбоната до р. Н 9 -10. Перегоняют в 5 % р-р НСl, собирают 50 -75 мл дистиллята. Дистиллят трехкратно извлекают эфиром сначала из кислого раствора, затем из щелочного. Остаток полученный после удаления эфира из щелочного раствора, исследуют на никотин.

2) Биологический материал настаивают с водой, подкисленной кислотой серной. Кислую вытяжку фильтруют или центрифугируют, подщелачивают и взбалтывают с хлороформом или другими органическими растворителями, в которое переходит основание никотина.

Обнаружение n n Реакции: с 4 % формальдегидом нагревают + конц. НNO 3, → красная окраска. С ванилином + конц. НСl→ красная окраска. п-диметиламинобензальдегидом (розовое окрашивание → фиолетовое):

Микрокристаллоскопические реакции n n n С реактивом Драгендорфа - сростки кристаллов в виде летящих птиц, буквы К или буквы Х; с солью Рейнеке, сферические сростки, состоящие из призматических кристаллов; С раствором йода в диэтиловым эфиром – игольчатые рубиново-красные кристаллы с темно-синим оттенком.

Токсикологическое значение n n n Применяют в с/х в качестве инсектофунгицидов, в ветеринарии при лечении чесотки и др. паразитарных заболеваний кожи. В медицинской практике не применяют из-за токсичности. Отравления могут быть случайные и криминальные. На производстве при вдыхании табачной и махарочной пыли.

n n n Быстро всасывается слизистыми оболочками, в организме быстро метаболизируется. Детоксикация в печени. 25 % выводится в неизменном виде с мочой, калом, через легкие, с потом и слюнными железами. Может проникать через плаценту, обнаруживается в плоде. В органах сохраняется довольно долго. Смертельная доза для взрослых – 40 мг; для детей – 10 мг.

Признаки и диагностика n n Головная боль, головокружение, тошнота, рвота, понос, слюнотечение, холодный пот. Сужение зрачков, расстройство зрения и слуха. Смерть наступает от паралича дыхания и сердца. Некурящие более чувствительны к никотину, чем длительно курящие.

АНАБАЗИН (α-пиперидил-β-пиридин).

АНАБАЗИН (α-пиперидил-β-пиридин). n n n Бициклическое производное с неконденсированными ядрами пиридина и пиперидина. Алкалоид, содержащийся в ежовнике безлистном и в табаке. Бесцветная вязкая жидкость, желтеющая на воздухе и на свету, т. кип. 276 0 С. Легко растворим в воде и органических растворителях. Изолирование и очистка как у никотина.

Обнаружение Микрокристаллоскопические реакции: - реактивом Драгендорфа - оранжево-красные кристаллы, имеющие форму пик; - с солью Рейнеке – сростки, состоящие из мелких игольчатых кристаллов;

n n n С реактивом Бушарда – осадок красно-бурого цвета, которую даёт и никотин; реакция с пергидролем – красная или вишнево-красная окраска (как у никотина); с ванилином красная или вишнево-красная (как у никотина); в отличии от никотина не дает реакции с раствором йода в диэтиловом эфире, с формальдегидом в серной кислоте. С пикриновой кислотой выпадает желтый кристаллический осадок – никотин не дает этой реакции.

Токсикологическое значение n n Анабазин – ганглионарный яд, по действию на организм подобен никотину. В малых дозах возбуждает ЦНС, усиливает дыхание, повышает артериальное давление. Легко всасывается через кожу и слизистые оболочки и может вызвать отравление. Отравление выражается в наступлении поносов, желтухи, выпадении волос.

n n n Из организма выводится почками. Ранее использовался как инсектицид, а также для лечения вшивости и стригущего лишая у животных, но из-за высокой токсичности снят с производства. Как и никотин является источником получения никотиновой кислоты и ее производных.

ПАХИКАРПИН

ПАХИКАРПИН n n Алкалоид, выделен из софоры толстоплодной в 1933 г. В посевых пшеницы софора является опасным сорняком. По химической природе является двутретичным основанием, которое дает хорошо кристаллизующие соли. Оба атома азота связаны бициклически, т. е. каждый из них стоит в узловой точке двух конденсированных шестичленных колец.

n n Бесцветная густая жидкость, быстро темнеющая и осмоляющаяся на воздухе. Т. кип. 325 0 С на воздухе. Растворяется в воде, органических растворителях. В медицинской практике применяется монойодгират пахикарпина.

Изолирование n n n Перегоняется с водяным паром. Экстрагируется органическими растворителями из щелочных водных растворов. Максимальное количество пахикарпина экстрагируется хлороформом при р. Н=9, 8 -10, 8. Частично экстрагируется органическими растворителями и из кислых водных растворов. Для изолирования из биологического материала применяют воду, подкисленную щавелевой или серной кислотами.

Обнаружение n Микрокристаллоскопические реакции: - с реактивом Бушарда при наличии пахикарпина по краям жидкости появляются сростки из золотистожелтых или золотисто-зеленых кристаллов, напоминающих листья дуба. - Реакция с роданидом кобальта в присутствии пахикарпина образуются сростки из голубых призматических кристаллов. - Реакция с 0, 5 % раствором пикриновой кислотой образует кристаллический осадок (сростки из желтозеленых призматических кристаллов).

Токсикологическое значение n n n Пахикарпин является ганглиоблокатором, воздействующим на симпатические и парасимпатические ганглии. Стимулирует мускулатуру матки и гладкую мускулатуру кишечника. Используется в акушерской практике в качестве родоускоряющего средства. Не кумулируется в организме и выводится почками в течение 20 -30 часов.

n n Прием от 1 до 1, 5 г пахикарпина может оказаться смертельным. Различают 3 стадии отравления: 1) легкая, 2) средней тяжести, когда присоединяется нарушения дыхания и деятельности сердца и сосудов, 3) тяжелое, коматозное состояние.

Симптомы n n n Слабость, головокружение, тошнота, рвота, боли в нижней части живота, затруднительное дыхание, помрачнение сознания, похолодание рук и ног.

БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ Ты можешь исцелить болящий разум, Из памяти с корнями вырвать скорбь, Стереть в мозгу начертанную смуту И сладостным каким-нибудь дурманом Очистить грудь от пагубного груза, Давящего на сердце? В. Шекспир

ХТА производных 1, 4 - бензодиазепина n ЛС группы бензодиазепинов высокоактивные транквилизаторы с относительно малой токсичностью, обладают успокаивающим эффектом при минимальном воздействии на двигательные и мыслительные функции.

n n Место и способ действия - Воздействуют на полисинаптические проводящие пути спинного и головного мозга в ретикулярной формации среднего мозга (влияние на ( бодрствование) и амигдальной области лимбической системы (передача ( выражения эмоций, включая тревогу). Механизм действия связан со стимуляцией активности ингибирующего трансмиттера гаммааминомасляной кислоты, что обусловливает пресинаптическое

n n Производные бензодиазепина легко всасываются из ЖКТ, максимальное количество в крови обнаруживается через 1 -3 часа. Степень связывания с белками плазмы высокая (для диазепама достигает 98 %). Производные бензодиазепина как липофильные вещества депонируются в жировой ткани с последующим постепенным высвобождением в кровь. По этой причине бензодиазепины имеют довольно большой период полувыведения, для диазепама, н-р, 98 час.

Клинические эффекты бензодиазепинов ЦНС n n Седатация Амнезия (антероградная амнезия) Антифобическое действие Противосудорожный эффект Дыхательная система n вентиляторная депрессия

n n Используют для лечения и профилактики бессонницы, эпилепсии, паркинсонизма, потенцируют действие многих средств для наркоза. Отравления могут быть за счет того, что кумулируются. Часто отравления возникают при комбинации, нельзя сочетать с этанолом. Летальной дозой для человека считается прием 1 -2, 5 г препарата данного ряда.

n n Биотрансформация производных бензодиазепина происходит в печени по реакциям окисления, деметилирования, дезаминирования, гидроксилирования, восстановления. Вторая фаза биотрансформации – конъюгация с глюкуроновой кислотой. Часть первичных метаболитов обладает фармакологической активностью. Экскреция – почечная (60 %) и кишечная.

Побочные эффекты бензодиазепинов n n n Остаточная сонливость, ментальные нарушения, дизартрия и атаксия. Вентиляторная депрессия после в/в введения препаратов. Иногда мышечная слабость, головная боль, тошнота и рвота, головокружение, суставные и грудные боли.

Структура производных бензодиазепина n n n В основе химического строения лежит бициклическая система 1, 4 -бензодиазепина. Химическая структура характеризуется наличием семичленного цикла с двумя атомами азота и конденсированного с ним бензольного ядра. ЛВ этой группы содержат фенильный радикал при С 5.

Физико-химические свойства бензодиазепинов n n n Белые или со слегка желтоватым оттенком кристаллические вещества. Все плохо растворимы или практически нерастворимы в воде. Это связано с тем, в молекуле содержится азометиновый фрагмент, являются внутренними основаниями Шиффа, для которых характерна гидрофобность.

n n Мало или трудно в этаноле. В других органических растворителях различаются по растворимости: легко, мало или умеренно в хлороформе, практически или мало растворимы в эфире, растворяются в разбавленных кислотах.

n n Являются слабыми основаниями или амфолитами. Кислотные свойства придает амидная группа. Препараты легко подвергаются гидролизу, т. к. семичленный диазепиновый цикл неустойчив в кислой и щелочной средах. Подобные изменения в структуре производных 1, 4 - бензодиазепина происходят и в процессе биотрансформации. В организме образуются разнообразные продукты метаболизма, которые в конечном результате могут быть превращены в бензофеноны.

Бензофеноны n n n характеризуются желтой окраской, достаточной стабильностью, наличием в структуре функциональных групп: первичной или вторичной ароматической аминогруппы и кетогруппы. Выделяют два основных направления в анализе объектов на наличие производных 1, 4 бензодиазепина: - по продуктам гидролиза – аминобензофенонам; - по нативным соединениям и метаболитам.

Изолирование бензодиазепинов n n Полностью экстрагируются при р. Н 1 -8, оптимальное значение р. Н 6 -7. Чаще для экстракции берут хлороформ. При повышенной р. Н степень экстракции снижается. Если использовать общие методы, то экстрагируются из кислых сред. Чаще встречаются методики экстракции не нативного вещества, а метаболитов. Метаболиты создают искусственно.

Диазепам n Синонимы: Сибазон, Апаурин, Бенседин, Реланиум, Седуксен

Диазепам n Химическое название: 7 -хлор-1, 3 -дигидро-1 -метил -5 -фенил-2 H-1, 4 -бензодиазепин-2 -он

n n n Объект: n сыворотка, плазма Требования к биообъекту: n Проба должна быть собрана на спаде концентрации Терапевтическая концентрация: n 100 -1000 нг/мл Токсическая концентрация: n 5000 нг/мл Метаболиты: основной активный метаболит дезметилдиазепам (Nдеметилирование), фаракологически активный. Метод и предел обнаружения: n ГЖХ, ВЭЖХ, РИА

МЕТАБОЛИЗМ И ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ДИАЗЕПАМА n n n ВЫВЕДЕНИЕ- ПЕЧЕНЬ. ДЕПОНИРОВАНИЕ В ЖИРОВЫХ ТКАНЯХ Патологии печени ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ Значительное снижение метаболизма при сочетании с циметидином, эстрогенами, дисульфурамом, эритромицином, изониазидом ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРИ ОСТРОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ АБСТИНЕНЦИИ АНТИДОТ- ФЛЮМАЗЕНИЛ

Свойства: n n Температура плавления 131 -134 0 С Растворимость Вода мало растворим Этанол 1: 25 Хлороформ 1: 2 Диэтиловый эфир 1: 39

ХЛОРДИАЗЕПОКСИД n n Синонимы: хлозепид, элениум, напотон Химическое название: 7 -Хлор-2 метиламино-5 -фенил-3 Н-1, 4 бензодиазепина-4 -окись

ХЛОРДИАЗЕПОКСИД

n Объект: n n Терапевтическая концентрация: n n 700 -1000 нг/мл Токсическая концентрация: n n сыворотка, плазма 5000 нг/мл (определена неточно) Метаболиты: основной активный метаболит дезметилхлордиазепоксид (Nдеметилирование), фаракологически активный. Метод и предел обнаружения: n ГЖХ, ВЭЖХ, РИА

ОКСАЗЕПАМ n n Синонимы: нозепам, тазепам Химическое название: 7 -Хлор-2, 3 -дигидро-3 гидрокси-5 -фенил-2 Н-1, 4 -бензодиазепинон-2

ОКСАЗЕПАМ

n n Объект: ОКСАЗЕПАМ n сыворотка, плазма Терапевтическая концентрация: n ДОЗА 10 МГ Метаболиты: 10 % в неизмененном виде, остальная часть главным образом в виде глюкуронидов (с глюкуроновой кислотой по ОН-группе; фармакологически неактивный метаболит). Метод и предел обнаружения: n ГЖХ, ВЭЖХ

OXAZEPAM

НИТРАЗЕПАМ n n Синонимы: могадон, неозепам, радером, эуноктин. Химическое название: 7 -Нитро-2, 3 дигидро-5 -фенил-2 Н-1, 4 -бензодиазепинон -2

n n n Объект: n сыворотка, плазма Терапевтическая концентрация: n 40 -120 нг/мл Токсическая концентрация: n > 200 нг/мл Метаболиты: n Основной метаболит: 2 -амино-5 -нитробензофенон (гидролиз, разрыв азепинового кольца в положении 1, 2 и 4, 5); 7 -аминонитразепам (восстановление нитрогруппы у С 7), фамакологически активный метаболит n выводится с мочой менее 1 % Метод и предел обнаружения:

ГИДРОЛИЗ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ n КИСЛОТНЫЙ И ЩЕЛОЧНОЙ ГИДРОЛИЗ n n ДО БЕНЗОФЕНОНОВ ЭНЗИМНЫЙ ГИДРОЛИЗ КОНЬЮГАТОВ ДО НАТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ГИДРОКСИЛИРОВАННЫХ МЕТАБОЛИТОВ n

КИСЛОТНЫЙ ГИДРОЛИЗ n Гидролиз биожидкости 6 М НСl при нагревании (140 0 С) в течение 1 час. Экстракцию образующихся аминобензофенонов проводят гептаном.

БЕНЗОФЕНОНЫ

РЕАКЦИЯ ГИДРОЛИЗА

Методы определения производных 1, 4 -бензодиазепина n При гидролизе деблокируются первичная ароматическая аминогруппа и дальше можно проводить реакцию образования азокрасителя или нитрометрическое количественное определение.

ТСХ-скрининг n n n n Система А: хлороформ – ацетон (40: 20) Система В: хлороформ – метанол (90: 10) Система С: циклогексан-толуол-диэтиламин (75: 10) Детекция последовательно: УФ-излучение при 254 нм; 2 н H 2 SO 4, нагревание до 80 о. С; УФ-излучение при 366 нм; реагент подкисленный йодплатинат калия (пятна пурпурной окраски). Система ТОКСИ-ЛАБ.

n n n - - С общеалкалоидными реактивами образуют осадки, с реактивами Драгендорфа и Майера имеют характерные формы кристаллов. В УФ-спектрах имеются 3 полосы поглощения с λ max в областях 200 -215, 220 -240 и 290 -330 нм. Абсорбция производных 1, 4 -бензодиазепинов в УФобласти изменяется в зависимости от р. Н их растворов: В кислой за счет протонирования атома азота в положении 1 и 4; В щелочной среде возможно изменение хромоформной системы (увеличение сопряжения за счет лактим-лактамной таутомерии азометиновой связи в положении 1, 2).

n n n Иммунохимические тесты используют при скрининге биообразцов. Газовая хроматография и хроматомассспектрометрия; ВЭЖХ-МС дают наиболее надежные результаты определения производных 1, 4 -бензодиазепинов, продуктов их гидролиза и метаболитов для целей ХТА. ИК-спектроскопия обладает достаточно высокой чувствительностью и позволяет идентифицировать индивидуальные вещества.

Основные побочные эффекты, встречающиеся при использовании транквилизаторов n n n Гиперседация – дозозависимая дневная сонливость, снижение времени бодрствования, нарушение координации внимания, забывчивость и др. Миорелаксация – расслабление скелетной мускулатуры, проявляющееся общей слабостью, слабостью в отдельных группах мышц; Поведенческая токсичность – легкое нарушение когнитивных функций и психомоторных навыков, проявляющееся даже приеме малых доз и выявляемое при нейропсихологическом тестировании;

n n Парадоксальные реакции – усиление агрессивности и ажитации (возбужденное состояние), нарушения сна, обычно проходящие самопроизвольно или после снижения дозы; Психическая и физическая зависимость, возникающая при длительном (6 -12 мес непрерывно) применении, проявления которой напоминают невротическую тревогу.

НИТРАЗЕПАМ

ДИАЗЕПАМ