Алкалоиды
Определение n В 1818 г Мейснер для оснований с ярко выраженным физиологическим действием предложил название алкалоиды (от арабского al-qali – щелочь). n Наиболее точное определение, что же такое алкалоиды, дал Орехов в 1938 году: “Под алкалоидами мы понимаем особую группу азотистых органических соединений основного характера, имеющий обычно довольно сложный состав, встречающихся в готовом виде в растительных (или реже в животных) организмах и часто обладающих сильным фармакологическим действием“.
Семейство бобовых Erythrina corallodendron
Семейство мотыльковых n Клевер
Семейство маковых
Семейство лютиковых
Семейство пасленовых
Классификация алкалоидов, номенклатура n Классифицируют алкалоиды по химическому строению (химическая классификация) и по принадлежности к растительным источникам (ботаническая). n Различают также истинные алкалоиды, содержащие азот в гетероцикле, и протоалкалоиды, содержащие внециклический азот, например, эфедрин и мескалин. n. В основном преобладают тривиальные названия, зачастую происходящие от растительных источников.
Биогенез алкалоидов n Одна из наиболее захватывающих и увлекательных сторон химии алкалоидов – это их синтез в растениях. В течение последних десятилетий химики предложили много биогенетических схем синтеза различных алкалоидов. Большая часть этих схем основана на мысли, что алкалоиды образуются из относительно простых предшественников, например, фенилаланина, тирозина, триптофана, гистидина, ацетатных и терпеновых остатков, метионина и других аминокислот, таких, как антраниловая кислота, лизин и орнитин. Структуры большинства алкалоидов можно вывести теоретически из таких простых предшественников, используя немногие хорошо известные химические реакции. Несколько простых алкалоидов были синтезированы из производных аминокислот в физиологических условиях с применением таких биогенетических концепций. С помощью радиоактивных меток эти теории были подвергнуты экспериментальной проверке.
Биогенез алкалоидов n Биосинтетические исследования алкалоидов включают введение меченых предшественников в растения с последующим (после надлежащего периода роста) выделением алкалоидов. Полученные алкалоиды подвергают последовательным реакциям расщепления, чтобы определить положение меченых атомов. Этот метод продемонстрировал, что тебаин, кодеин и морфин последовательно образуются в растении из тирозина. n Сходные эксперименты продемонстрировали, что многие другие алкалоиды (никотин, гиосциамин, пеллотин, папаверин, колхицин, грамин) синтезируются из аминокислот.
Функции алкалоидов n Функции алкалоидов в растениях не вполне понятны. Возможно, алкалоиды – это побочные продукты обмена веществ (метаболизма) в растениях, или они служат резервом для синтеза белков, химической защитой от животных и насекомых, регуляторами физиологических процессов (роста, обмена веществ и размножения) или конечными продуктами детоксикации, обезвреживающей вещества, накопление которых могло бы повредить растению. Каждое из этих объяснений может быть справедливым в конкретных случаях, однако 85– 90% растений вовсе не содержат алкалоидов.
Алкалоиды ароматических аминов. Эфедрин Представляет собой ароматический аминоспирт, был выделен из растения Эфедра хвощевая, где он содержится наряду с сопутствующими алкалоидами (норэфедрином и псевдоэфедрином).
Эфедрин Применяется как антиспазматичесое средство при бронхиальной астме, входит в состав ряда лекарств. Простейшие синтез эфедрина был осуществлен Манске и Джонсоном.
Эфедрин. Синтез Манске. Джонсона
Эфедрин n Эфедрин -- белые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок горького вкуса. Легко растворим в воде, растворим в спирте. Впервые выделен в 1887 году. Эфедрин относится к наркотическим веществам, вызывающим сильное возбуждение центральной нервной системы, близок как по химической структуре, так и по действию на организм фенамину, который является его синтетическим аналогом. Эфедрин как действующее начало входит в состав многих лекарств ("Солутан", мазь "Сунореф"), используемых для повышения давления, при бронхиальной астме, коклюше, крапивнице, при отравлении снотворными и некоторыми наркотиками, вызывающими расширение кровеносных сосудов.
Мескалин Содержится в кактусах Лофофора Уильямса (мексиканское название мескаль или пейот). Как и эфедрин, мескалин относится к группе протоалкалоидов. Мескалин обладает сильными галлюциногенными свойствами, вызывает эйфорию.
Мескалин n. О галлюциногенных свойствах некоторых кактусов издревле знали индейцы различных племен и употребляли эти растения во время религиозных церемоний. n Впервые мескалин был получен из кактуса пейот немецким химиком Артуром Хеффтером. Позднее он был синтезирован Шпетом.
Мескалин. Синтез Шпета Конденсация триметилгаллового альдегида с нитрометаном приводит к непредельному нитропроизводному, восстановление которого дает мескалин.
Алкалоиды пирролидина, пиперидина и пиридина. Гигрин Был выделен из южноамериканского растения кока, позднее Лазурьевский обнаружил гигрин в одном из видов вьюнка. В основе структуры лежит пирролидиновый цикл, при окислении гигрин образует N-метилпролин или гигриновую кислоту. Обладает общестимулирующим действием на организм.
Гигрин
Никотин Содержится в листьях табака, возбуждающе действует на нервную систему, повышает давление, сильно токсичен, поражает мозг и нервную систему. Формула никотина была предложена Пинером.
Никотин. Синтез Шпета
Платифиллин Очень важным пирролидиновымалкалоидом является платифиллин, который содержится в листьях крестовника и имеет довольно необычное строение. В качестве сосудорасширяющего и спазмолического средства используется в медицине.
Платифиллин
Кониин Чрезвычайно токсичный алкалоид, который содержится в болиголове пятнистом. Вызывает паралич нервной системы и мышц, смертельная доза 100 -150 мг. Его синтез был осуществлен Ладенбургом в 1886 г и явился первым синтезом алкалоидов. Ладенбург исходил из пиколина, который проконденсировал с ацетальдегидом и затем восстановил полученное непредельное соединение.
Кониин
Пельтьерин Этот алкалоид близок по структуре к кониину, но обладает другими свойствами. Содержится в коре гранатового дерева и является антигельминтным средством.
Пельтьерин Путем реакции с гидразин-гидратом и восстановлением полученного гидразона по Кижнеру из пельтьерина легко может быть получен кониин.
Анабазин n В 1927 г был открыт Ореховым. Найден в ежовнике безлистном. Анабазин применялся как инсектицид, но сейчас снят с производства из-за сильной токсичности.
Лупинин Алкалоид семян лупина, открыт Зивертом в 1865 г. Позднее Орехов и Меньшиков нашли его в ежовнике безлистном.
Лупинин
Лупинин
Пиперин Алкалоид черного перца, придает ему жгучий вкус.
Алкалоиды с конденсированными пирролидиновым и пиперидиновым циклами n В основе структуры лежит гетороциклическая система тропан, представляющая собой комбинацию метилпирролидина и метилпиперидина, имеющих общий атом азота и два атома углерода.
Атропин содержится в растениях семейства пасленовых, белене, дурмане, белладонне. При гидролизе образует гетероциклический спирт тропин и троповую кислоту.
Атропин n Атропин – важное средство, снимающее спазмы, расширяющее зрачок и нашедшее широкое применение в глазной практике. n Формула атропина была установлена Вильштеттером. Атропин называют алкалоидом белладонны.
Скополамин В основе структуры также лежит гетороциклическая система тропан, имеет сходное с атропином физиологическое действие, применяется при анастезии.
Кокаин n Еще одним важным алкалоидом со структурой тропан является кокаин. n Содержится в листьях растения кока, парализует центральную нервную систему, поэтому является анестизирующим веществом. Большие дозы вызывают смерть от паралича дыхательных центров. Повторное применение может вызвать кокаинизм (наркоманию). n Открыт в 1860 г Ниманом. Кокаин был первым обезболивающим веществом и поэтому приобрел огромное значение.
Кокаин
Кокаин
Синтез тропина n Тропин был впервые получен Робинсоном из янтарного диальдегида, метиламина и ацетондикарбоновой кислоты.
Синтез экгонина
Синтетические обезболивающие препараты
Хинные алкалоиды В основе структуры хинных алкалоидов лежит структура хинолина. Содержатся эти алкалоиды в коре хинного дерева. Важнейшие из них – хинин и цинхонин, выделенные Пельтье и Кавенту в 1820 г.
Хинные алкалоиды В структуре хинина присутствует необычная гетероциклическая система - хинуклидин, представляющий собой два конденсированных по атому азота и атому углерода пиперидиновые кольца.
Хинные алкалоиды Хинин приобрел огромное значение как противомалярийное средство и отправная структура для синтеза других антималярийных лекарств. Цинхонин имеет такое же строение, но лишен метоксильной группы в бензольном цикле. Установлению строения хинина предшествовала окислительная деструкция.
Окислительная деструкция хинина
Папаверин имеет изохинолиновую структуру и является опийным алкалоидом, кроме того, содержится в укропе и кинзе. Обладает гипотензивными свойствами, спазмолитик, расширяет сосуды. Строение папаверина установил Гольдшмидт. Синтез папаверина впервые осуществил Пикте в 1910 г.
Синтез Пикте
Д-тубокурарин – один из основных компонентов яда кураре, выделяемого из южноамериканского растения стрихнос. Яд парализует окончания двигательных нервов всех поперечно-полосатых мышц, а следовательно и мышц, заведующих дыханием, и смерть наступает от удушья при почти ненарушенном сознании. При весьма малых дозах, возможно возвратить к жизни поддержанием искусственного дыхания (яд выделяется почками). Для отравления достаточно царапины в коже.
Д-тубокурарин Применяется в медицине анестезиологами в качестве миорелаксанта вещества, вызывающего расслабления мускулатуры во время операции.
Алкалоиды группы морфина Морфин и кодеин являются важнейшими опийными алкалоидами. Морфин был выделен Сертюрнером в 1806 г, строение его было установлено спустя 120 лет Робинсоном (1927 г).
Морфин действует на центральную и периферическую нервную систему, имеет огромное значение как обезболивающее средство. Применяется для общего наркоза, неоднократное применение вызывает наркоманию (морфинизм). Ацетилировании морфина по обеим гидроксильным группам приводит к сильнейшему наркотику - героину. При перегонке с цинковой пылью и морфин и кодеин образуют фенантрен. Кодеин в значительной степени лишен наркотических свойств морфина, однако он действует на центры, вызывающие кашель, с чем связано его широкое применение в медицине.
Колхицин и колхамин Относятся к группе протоалкалоидов, в основе структуры лежит семичленное трополоновое кольцо. Выделены из луковиц растения семейства крокус в 1819 г Пельтье и Кавенту.
Колхицин и колхамин Колхамин имеет подобное строение, но вместо Nацетильной группы содержит N-метильную. Колхицин довольно ядовит, однако применяется в медицине при лечении рака пищевода и рака кожи.
Пилокарпин Был выделен из африканского растения Pilocarpus Jaborandi в 1895 г Арди. Имеет довольно необычное строение – в основе структуры сочетание имидазольного и лактонного циклов. Обладает свойством понижать внутриглазное давление, поэтому нашел широкое применение в офтальмологии, в борьбе с глаукомой.
Пилокарпин
Индольные алкалоиды n Индольные алкалоиды широко распространены в природе и имеют различное строение и разнообразное физиологическое действие.
Псилоцин и псилоцибин n Выделены в 1958 г Альбертом Хофманном из грибов Psylocibe mexicana. n Являются галлюциногенами, что объясняется их сходством с серотонином (5 -окситриптамином), веществом, отвечающим за передачу нервных импульсов в организме.
Алкалоиды со структурой β-карболина
Алкалоиды со структурой β-карболина n Из многолетнего растения гармала (сирийская рута), произрастающего в Восточной Европе и Центральной Азии, были выделены β-карболиновые алкалоиды: гармин, гарман и гармалин.
Алкалоиды со структурой β-карболина Эти алкалоиды обладают нейротоксичным действием
Методы синтеза β-карболинов n 1. Синтез Бишнера-Напиральского
Методы синтеза β-карболинов n 2. Синтез Пикте-Шпенглера.
Методы синтеза β-карболинов n 3. Алкилирование индола карбенами.
Методы синтеза β-карболинов n 3. Алкилирование индола карбенами.
Резерпин Содержится в растении Раувольфиа серпентина, произрастающем в Индии. С 50 -х годов 20 века применяется в медицине в качестве гипотензивного и седативного средства. В основе структуры имеет βкарболин.
Резерпин
Иохимбин Аналогичная полициклическая система присуща другому алкалоиду - иохимбину, выделенному из коры африканского растения Коринанте иохимбе.
Иохимбин
Эргоалкалоиды Выделены из грибка (спорыньи), поражающего злаковые культуры, особенно рожь (ergot пофранцузски спорынья). Важным алкалоидом этой группы является лизергиновая кислота.
Лизергиновая кислота Синтезирована Р. Вудвордом в 1954 г. Амид лизергиновой кислоты эргин нашел применение в акушерстве в качестве средства, расслабляющего гладкую мускулатуру. Диэтиламид лизергиновой кислоты – известный препарат ЛСД 25, применяющийся для лечения шизофрении.
Стрихнин и бруцин Индольные алкалоиды стрихнин и бруцин выделены Пельтье и Кавенту в 1818 г из индонезийского растения чилибуха (рвотный орех). Cтроение этих алкалоидов установлено в 1945 г Р. Робинсоном, полный синтез был осуществлен Р. Вудвордом.
Стрихнин и бруцин Бруцин – диметоксильное производное стрихнина по бензольному кольцу. Оба алкалоида очень токсичны, вызывают сильные судороги (смертельная доза для человека 0, 03 г). Стрихнин применяется в медицине как возбуждающее и тонизирующее средство.
Пуриновые алкалоиды Пурин - бигетероцикл, представляющий собой конденсированную систему пиримидина и имидазола. Дигидроксильное производное пурина называется ксантином.
Пуриновые алкалоиды Метилированные по азоту ксантины - это пуриновые алкалоиды: кофеин (1, 3, 7 -триметилксантин), теофиллин (1, 3 -диметилксантин) и теобромин (3, 7 диметилксантин).
Кофеин n Кофеин, содержащийся в зернах кофе и чайном листе, добывается из чайной пыли. Это важное средство, возбуждающее нервную систему, стимулирующее работу сердца и учащающее пульс. n Наряду с извлечение кофеина из чайной пыли осуществляется его промышленный синтез. При этом исходят из мочевой кислоты, получаемой из птичьего помета.
Синтез кофеина
Теофиллин n Теофиллин (эуфиллин) оказывает сильное действие на сердце и бронхи и часто используется для лечения бронхиальной астмы, эмфиземы и других легочных заболеваний. Этот алкалоид добывают их чайной пыли, также его можно получить синтезом Траубе, исходя из диметилмочевины.
Теофиллин
Теобромин n Теобромин (3. 7 - диметилксантин) добывают из шелухи семян какао. Оказывает стимулирующее действие на сердечнососудистую систему, расширяет сосуды сердца и бронхи, используются как диуретик.