Алгоритм диагностики и современные методы терапии тромбоцитопений у

Алгоритм диагностики и современные методы терапии тромбоцитопений у детей Мигаль Н. В. к. м. н. , врач-гематолог ГУ «Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии» Минск, Республика Беларусь

Нормальное число тромбоцитов 140 000 -450 000/мкл Тромбоцитопения: число тромбоцитов < 140 000/мкл

Терминология Рекомендации международных экспертов, 20092010 г. «Blood» : § «идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура» , аббревиатуру ИТП (по–английски ITP) следует применять для обозначения иммунной тромбоцитопении § Предложено выделять впервые выявленную ИТП (вместо острой), критерием которой является длительность заболевания до 3 мес. , затяжную (персистирующую) ИТП с персистирующую длительностью 3– 12 мес. и хроническую ИТП – при длительности более 12 мес.

Классификация тромбоцитопений у детей § 1. Нарушение тромбоцитарного распределения или пулов § 2. Снижение продукции тромбоцитов § 3. Усиление деструкции тромбоцитов ( иммунные и неиммунные)

Нарушение тромбоцитарного распределения 1. Гиперспленизм: § портальная гипертензия, § болезни накопления (б-нь Гоше), § новообразования, § инфекции 2. Гипотермия

Снижение продукции тромбоцитов § Гипоплазия или супрессия мегакариоцитоза вследствии приема лекарственных средств (хлортиазид, эстрогены, этинол, толбутамин)

Снижение продукции тромбоцитов § 1. Конституциональное ( ТП +отсутствие лучевой кости, врожденная мегакариоцитарная аплазия без аномалий, врожденная ТП с микроцефалией, синдром краснухи, анемия Фанкони, трисомия 13, трисомия 18)

Снижение продукции тромбоцитов § 2. Неэффективный тромбоцитопоэз ( мегалобластная анемия, тяжелая ЖДА, селективная семейная тромбоцитопения, пароксизмальная ночная гемоглобинурия)

Снижение продукции тромбоцитов § 3. Метаболические нарушения ( нарушения обмена метилмалонина, глицина, изовалериановой кислоты; дефицит голокарбоксисинтетазы; идиопатическая гиперглицинемия; у детей, рожденных от матерей с гипотиреозом)

Снижение продукции тромбоцитов § 4. Наследственные нарушения тромбоцитов ( синдром Бернара-Сулье, аномалия Мея-Хеглина, синдром Вискотта-Олдрича, Марсельская тромбоцитопения)

Снижение продукции тромбоцитов § 5. Острые апластические состояния (идиопатические, индуцированние лекарственными средствами, радиацией, инфекцией)

Снижение продукции тромбоцитов § Поражение костного мозга ( первичноелейкемия, миелофиброз, гистиоцитоз ; вторичное - лимфома, нейробластома, метастазы злокачественный опухолей; болезни накопления )

Усиление деструкции тромбоцитов. Неиммунная ТП § 1. Вследствие потребления ( микроангиопатическая гемолитическая анемия, ДВС-синдром, ГУС, ТТП, гигантская гемангиома-синдром Касабах Меррит, пороки сердца «синего типа» ) § 2. Вследствие деструкции (лекарственные средства, инфекции, злокачественная гипертензия, протезирование сердечных клапанов, заживление интракардиальных дефектов)

Усиление деструкции тромбоцитов. Иммунная ТП. § Идиопатическая ( первичная, аутоиммунная)- этиологический фактор неизвестен. Результат срыва иммунологической толерантности к собственному антигену тромбоцитов как следствие перенесенных инфекций, профилактических прививок, стрессовых ситуаций, переохлаждения, интоксикации, приема медикаментов.

Иммунная ТП § 40% геморрагических синдромов § ежегодно - 10 -125 новых случаев на 1 миллион населения НИИ ДГ

Усиление деструкции тромбоцитов. Иммунная ТП. 2. Вторичные § индуцированные инфекцией (вирусы-ЦМВ, ЭБВ, краснухи, эпидпаротита, кори, ветряной оспы, ВПГ, парвовирус В-19, гепатита; бактерии - туберкулеза, тифа); § вследствие приема лекарственных средств; § посттрансфузионная пурпура; § СЗСТ; § гипертиреоидизм; § аллергия, анафилаксия

Усиление деструкции тромбоцитов. Иммунная ТП. 3. Неонатального периода § иммунная тромбоцитопения новорожденного; § аллоиммунная тромбоцитопения новорожденного; § фетальный эритробластоз( резус-несовместимость)

Патофизиология: Циркуляция антитромбоцитарных антител и/или иммунных комплексов приводит к разрушению тромбоцитов в ретикулоэндотелиальной системе и нарушению гемостаза. Антигенной мишенью ауто- и алло- антител являются гликопротеиды тромбоцитарной мембраны - физиологические рецепторы gp Ib/IIIa, gp Ib/IX, gp IY, gp. Y

Патофизиология Вирусы § непосредственно инфицируют клетки костного мозга, разрушая их; § индуцируют продукцию аутоантител вследствие молекулярной мимикрии; § индуцируют продукцию аитиидиотипических антител к антивирусным антителам; § способствуют усилению экспрессии молекул MCHHLA на тромбоцитах, сходных с определенными участками вирусных геномов.

ИТП механизмы образования антител и клиренса тромбоцитов макрофаг Тh 1 лимфоцит Тр Тр Влимфоцит Тр плазмоцит

ИТП Острая до 6(12) мес Самоизлечивается в 80 -90% Хроническая > 6(12) мес Неизлечима Невозможно предсказать течение ИТП на основании Инициальных клинических или лабораторных данных

ИТП. Диагностика § Тщательно собранный анамнез. § Физикальное обследование. § Комплексный подсчет клеток крови с исследованием мазков периферической крови

ИПТ. Диагностика. Анамнез. § тип, тяжесть, продолжительность геморрагического синдрома; § гемостаз при инвазивных процедурах; § наличие вирусных инфекций в течение предшествующих 6 недель; § частые заболевания, связанные с иммунодефицитом; § предшествующая вакцинация живыми вакцинами; § прием медикаментов; § наличие факторов риска по ВИЧ-инфекции; § семейный анамнез гемостазиологических нарушений; § стиль жизни (потенциальная возможность травм)

ИПТ. Диагностика 1. 2. 3. Диагностика Семейный анамнез (-) Предыдущие анализы крови (-) Клинический осмотр: общее состояние тип кровоточивости гепатоспленомегалия (-) увеличение лимфоузлов (-)

ИТП. Диагностика «Здоровый» ребенок с § внезапным появлением петехий и синяков § тромбоцитопенией § § § без нейтропении бластных клеток гепатоспленомегалии анемии семейного анамнеза кровоточивости острая иммунная тромбоцитопеническая пурпура (других доказательств не требуется)

ИТП. Диагностика. Физикальное обследование § Наличие геморрагического синдрома (локализация, тип, интенсивность проявления); § увеличение печени, селезенки, лимфоузлов; § признаки инфекций; § наличие врожденных нарушений и аномалий (скелета, слуха, др. ) § признаки, подтверждающие или исключающие синдромы Фанкони, Вискотта-Олдрича, Альпорта, Бернара-Сулье.

ИТП

ИТП. Лабораторная диагностика 1. Мазок крови: § тромбоцитопения, томбоциты нормального размера или незначительно больше; § нормальное количество и морфология лейкоцитов; § нормальная морфология эритроцитов ( может присутствовать анемия соответствующая тяжести кровотечения); § может быть умеренная эозинофилия. 2. Время кровотечения удлинено

ИТП. Лабораторная диагностика. 3. Миелограмма (обязательна перед назначением глюкокортикостероидов, у больных, не ответивших на в/в Ig. G, у пациентов с тромбоцитопенией более 6 мес) § увеличение числа мегакариоцитов; § нормальные эритроидный и миелоидные ростки. 4. АНФ, проба Кумбса, ВИЧ, вирусологическое исследование крови ( СМВ, ВПГ, ВЭБ, гепатиты)

ИТП. Диагностика Диагноз первичной ИТП ставится путем исключения причин, ассоциированных с вторичной тромбоцитопенией

Геморрагический синдром. Тактика врача 1. Действительно ли это тромбоцитопения? (мазок крови) 2. Первичная (аутоиммунная) или вторичная ТП? 3. Имеется ли риск возникновения кровотечений, опасных для жизни ребенка?

ИТП. Показания к костномозговой пункции ØДлительное течение ØГепатоспленомегалия ØНейтропения ØАномальная морфология лейкоцитов ØВыраженная лимфаденопатия ØОтсутствие ответа на в/в IG

ИТП. Миелограмма

острая ИТП лечение Острая ИТП Любая кровоточивость кроме кожной «Влажная» «Сухая» Тромбоциты > 10 000/мкл Наблюдать Тромбоциты < 10 000/мкл Лечить Вероятность хронизации не зависит от лечения

ИТП. ЛЕЧЕНИЕ. § Активное лечение тяжелых и стойких форм в надежде на смягчение их проявлений; § Минимальная терапия у тех, кто может иметь спонтанное выздоровление

ИТП. Лечение. q При отсутствии клинических проявлений дети с количеством тромбоцитов более 30. 000 в мл не должны госпитализироваться и получать специфическое лечение. q ограничить физическую активность, q прием препаратов с пролонгированной прогестероновой активностью у менструирующих девочек-подростков. q При невозможности постоянного медицинского наблюдения - госпитализация.

ИТП. Лечение. Глюкокортикостероиды. Дозы. § Преднизолон 2 мг/ кг/сут с постепенной отменой в течение 21 дня; § Преднизолон 4 мг/кг/сут 7 дней с последуюшей ступенчатой отменой; § Солюмедрол 30 мг/кг/сут в течение 3 дней; § Дексаметазон 24 мг/кг/сут 4 дня каждого месяца в течение 6 месяцев

üнарушение выработки антител, подавление спонтанной продукции Ig. G клетками костного мозга; üподавление фагоцитоза; üуменьшение пролиферации и функции Т-клеток; üуменьшение продукции цитокинов Т -клетками; üперераспределение лимфоцитов из циркуляции в ткани; üусиление апоптоза незрелых и активированных Т- и В - лимфоцитов Механизм действия Глюкокортикоиды Тh 1 Блокада Fc. R Cинтеза Ig. G Влимфоцит МФ МФ

ИТП. Лечение. Глюкокортикостероиды. Побочное действие. § § § Артериальная гипертензия; стимуляция аппетита; синдром Кушинга; акне, гипертрихоз; нарушение психических функций; угнетение гипофиза

ИТП. Лечение Ig. G. Дозы: § 0, 4 г/кг в течение 5 дней; § 1 г/кг однократно; § 0, 8 г/кг каждые 2 недели в течение : месяцев Эффект у 50% детей

üблокада Fcрецепторов РЭС; üуменьшение синтеза аутоантител; üпротекция тромбоцитов и мегакариоцитов от тромбоцитарных антител; üмодуляция супрессорной и хелперной активности Т-лимфоцитов; üклиренс персистирующей инфекции Механизм действия HD Ig Тh 1 Блокада Fc. R Cинтеза Ig. G Влимфоцит мф МФ

Ig. G. Возможности терапии Высокие дозы иммуноглобулинов в/в Методика введения Ранние исследования • 400 мг/кг х 5 дней Современные рекомендации • 800 – 1000 мг/кг х 1 день (8 -10 часов) • 1000 мг/кг х 2 дня Все доступные препараты в/в Ig идентичны по эффективности Руководствоваться стоимостью

ИТП. Лечение Ig. G. Недостатки: § анафилаксия; § головная боль, повышение температуры, асептический энцефалит; § Кумбс-позитивная гемолитическая анемия; § развитие дисфункции почек и/ или ОПН; § высокая стоимость препарата ( 1 г стоит 100$)

ИТП. Лечение Терапевтическая тактика при ИТП у детей с уровнем тромбоцитов <20. 000: § при отсутствии симптомов лечение не требуется; § при минимальной пурпуре - Ig. G в/в или преднизолон per os § кровотечения - госпитализация, Ig. G в/в + преднизолон per os § тяжелые или жизненно опасные кровотечения госпитализация, Ig в/в + Солюмедрол или преднизолон

ИТП. Лечение СПЛЕНЭКТОМИЯ. Показания: § кровотечения, опасные для жизни; § постоянно рецидивирующая ИТП с выраженными клиническими проявлениями, когда все другие формы лечения уже испробованы без эффекта. 50% детей нуждаются в терапии после спленэктомии

ИТП. Проведение вакцинации перед спленэктомией Вакцинация против: Пневмококка - Пневмо 23, № 1 Hemophilus influenza - Act-Hib № 1 Вакцина «Пневмовакс»

ИТП. Осложнения спленэктомии § Оперативная летальность -3 - 8% § гипертромбоцитоз, тромбозы мезентериальных вен § сепсис - пневмококк, менингококк, H. influenzae - молниеносное течение за 2 недели до операции вакцинация против пневмококка и H. influenzae; пенициллинопрофилактика - 2 года (пожизненно) НИИ ДГ

ИТП. Септические осложнения после спленэктомии Purpura fulminans, вызванная Str. pneumoniae

ИТП. Лечение хронических форм Лечение хронической ИТП требует терпения и должно быть индивидуально для каждого ребенка. Лечение необходимо: § при наличии геморрагического синдрома; § при количестве тромбоцитов < 20. 000 в мл

ИТП. Лечение хронических форм § Глюкокортикостероиды (пульс-терапия дексаметазоном); § Ig. G 0, 8 г/кг каждые 2 недели; § интерферонотерапия; § даназол; § циклоспорин

Интерферонотерапия. Механизм действия § Активация макрофагов и естественных киллеров (лизис вирусинфицированных клеток) § ингибирование пролиферации; антигенстимулированных Т-клеток, активация Тсупрессоров; § уменьшение продукции Ig В-лимфоцитами; § индукция апоптоза Т- и В- лимфоцитов, в т. ч. и аутореактивных.

Интерферонотерапия. Побочное действие § § § лихорадка; потеря аппетита; вялость, головная боль; миалгии, боли в суставах; нейтропения

Даназол. Механизм действия § Модуляция экспрессии Fc-рецепторов на мононуклеарных лейкоцитах; § Повреждение в популяции Тлимфоцитов, продуцирующих антитела; § способствует освобождению стероидов от связи с глобулинами и увеличивает их доступ к тканям

Даназол. Побочное действие § § § Симптомы вирилизации; эмоциональная лабильность головная боль; спазм скелетных мышц; задержка жидкости; выпадение волос

Циклоспорин. Механизм действия § Оказывает избирательное действие на Тлимфоциты, угнетая их функцию; § предупреждает активирование лимфоцитов; § ингибирует выделение лимфокинов;

Циклоспорин. Побочное действие § § § Нарушение функции печени; нарушение функции почек; потеря аппетита, тошнота; повышение артериального давления; чрезмерное оволосение

ИТП. Исходы üЛетальность < 1: 1000 üВыздоровление 80 -90% üХронизация 10 -20%

ИТП. Диспансерное наблюдение § Диспансерное наблюдение 5 лет при отсутствии рецидивов заболевания. § Санация очагов хронической инфекции. § Освобождение от занятий физкультурой. § Освобождение от прививок. § Не рекомендуется пребывание на солнце, подъем в горы, полеты на самолете. § 2 раза в год курсы гемотатической терапии : витамины Р, С, А; пантотенат кальция; дицинон; хлорофиллин натрия 0, 5% по 2 кап 1 раз в течение 2 -6 недель § фитотерапия

Иммунная тромбоцитопеническая пурпура Экспериментальная терапия Аnti CD-20 антитела - Mabtera цитостатики плазмаферез ауто. ТКМ

ИТП хроническое течение Экспериментальная терапия Моноклональные гуманизированные антитела к СD 20 Ритуксимаб - Мабтера (F. Hoffmann-La Roche) Мабтера 1 Тh мф л В- цит о мф и

иммунная тромбоцитопеническая пурпура Хроническая пурпура Экспериментальная терапия Моноклональные гуманизированные антитела к СD 20 Ритуксимаб - Мабтера (F. Hoffmann-La Roche) Доза 375 мг/м 2 – 1 раз в 3 недели Ответ – 40% Длительный ответ – 1/3 ответивших

иммунная тромбоцитопеническая пурпура Возможности терапии Anti-D Тh 1 Влимфоцит мф МФ

ИТП. Экспериментальная терапия Аnti-D иммуноглобулин Станция переливания крови г. Иваново Методика введения 50 -75 мкг/кг за 1 час в/в капельно 1 флакон 150 мкг, стоимость~20 долл. Не разрешен для в/в введения

ИТП. Экспериментальная терапия § Первый перорального непептидного агониста рецептора тромбопоэтина – препарата элтромбопаг (Револейд) § Стимулирует продукцию клеток костного мозга мегакариоцитов – предшественников тромбоцитов. § Препарат индуцирует сигнал с тромбопоэтинового рецептора при помощи взаимодействия с трансмембранным доменом рецептора, что вызывает пролиферацию и дифференцировку клеток мегакариоцитарной линии.

В создании лекции были использованы материалы сотрудников ГУ «РНПДЦОГ» : § Угловой Т. А. , к. м. н. § Романовой О. Н. , д. м. н.