Алгоритм диагностики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
Монреальское определение и классификация гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: Международное научно обоснованное соглашение Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь – это состояние, развивающееся, когда рефлюкс содержимого желудка сопровождается появлением беспокоящих пациента симптомов и/или развитием осложнений Vakil N et al. , 2006
Монреальская классификация ГЭРБ Пищеводные синдромы Синдромы, проявляющиеся исключительно симптомами 1. Классический рефлюксный синдром 2. Синдром боли в грудной клетке Синдромы, с повреждением пищевода (осложнения) 1. Рефлюксэзофагит 2. Стриктуры пищевода 3. Пищевод Барретта 4. Аденокарцинома пищевода Внепищеводные синдромы Синдромы, связь которых с ГЭРБ установлена 1. Кашель рефлюксной природы 2. Ларингит рефлюксной природы 3. Бронхиальная астма рефлюксной природы 4. Эрозии зубной эмали рефлюксной природы Синдромы, связь которых с ГЭРБ предполагается 1. Фарингит 2. Синуситы 3. Идиопатический фиброз легких 4. Рецидивирующий средний отит Vakil N et al. , 2006
Распространенность ГЭРБ* в России (МЭГРЕ, 2006) и Москве (2003) % * - наличие изжоги и/или регургитации 1 раз в неделю и чаще в течение последних 12 мес. Лазебник Л. Б. , Машарова А. А. , Бордин Д. С. и соавт. Терапевтический архив 2011; 1: 45 -50
Распространенность ГЭРБ в мире
Антирефлюксный барьер Внутригрудное давление - 5 mm Hg Внутрибрюшное давление + 5 mm Hg Давление покоя нижнего пищеводного сфинктера (НПС) 10 -25 mm Hg
Патофизиология ГЭРБ Гастроэзофагеальный рефлюкс Дисфункция антирефлюксных механизмов Соляная кислота, пепсин, желчь, панкреатические ферменты Достаточная длительность воздействия: неадекватность клиренса Подавление устойчивости слизистой Беспокоящие пациента симптомы Повреждение слизистой пищевода
Факторы, способствующие развитию гастроэзофагеального рефлюкса n Недостаточность антирефлюксной функции НПС: n снижение давления покоя n увеличение частоты и продолжительности эпизодов транзиторных расслаблений НПС Pandolfino J. E. , 2006 n Повышение градиента давления, направленного из желудка в пищевод
Недостаточность антирефлюксной функции НПС n Снижение давления покоя НПС и увеличение частоты и продолжительности эпизодов транзиторных расслаблений НПС: Продукты питания (шоколад, кофеин, алкоголь, жирная пища, томаты, цитрусовые, мята и т. д. ); n Потребления продуктов, содержащих большие концентрации нитратов и пищевых консервантов Iijima K. , 2002 n Медикаменты (нитраты, антагонисты кальция, ксантины, мхолиномиметики, антихолинергические, бензодиазепины, эстрогены и др. ). n n Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (разобщение внутреннего и наружного компонентов антирефлюксного барьера)
Повышение градиента давления, направленного из желудка в пищевод n Повышение внутрибрюшного давления: Абдоминальное ожирение (+ повышения риска возникновения ГПОД); n Запор; n Метеоризм; n Беременность. n n Повышение внутрижелудочного давления: Гастростаз функциональной природы (обострение ЯБ ДПК); n Гастростаз органической природы (рубцовая деформация пилородуоденальной области); n Диабетическая гастропатия. n
Современное понимание патофизиологии ГЭРБ: концепция кислотного кармана Миф: Кислотность является одинаковой во всех отделах желудка Реальность: Только в проксимальном отделе желудка содержимое является очень кислым
Кислотный карман пищевод ГЭП желудок натощак Кислотный карман ГЭР Clarke AT, et al. Gut 2009; 58: 904 -909
Диагноз ГЭРБ может быть выставлен: Только на основании характерных симптомов, вызывающих беспокойство пациента (при условии правильного и одинакового понимания этих симптомов врачом и больным) или n При выявлении изменения со стороны слизистой пищевода (по данным эндоскопического исследования, гистологического или электронномикроскопического исследования биоптата слизистой пищевода). или n На основании инструментальных методов, подтверждающих рефлюкс содержимого желудка (например, мониторирование p. H пищевода) при наличии типичных / атипичных симптомов или осложнений. n Vakil N et al. , 2006
Диагноз ГЭРБ может быть выставлен: Только на основании характерных симптомов, вызывающих беспокойство пациента (при условии правильного и одинакового понимания этих симптомов врачом и больным) или n При выявлении изменения со стороны слизистой пищевода (по данным эндоскопического исследования, гистологического или электронномикроскопического исследования биоптата слизистой пищевода). или n На основании инструментальных методов, подтверждающих рефлюкс содержимого желудка (например, мониторирование p. H пищевода) при наличии типичных / атипичных симптомов или осложнений. n Vakil N et al. , 2006
Монреальское определение и классификация гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: Международное научно обоснованное соглашение n Под регургитацией следует понимать попадание содержимого желудка в следствие рефлюкса в ротовую полость или нижнюю часть глотки Уровень достигнутого соглашения: A+, 65%; A, 28%; A-, 7%; D-, 0%; D+, 0% (Достоверность утверждения: Не подлежит оценке) Перевод термина «регургитация» на русский язык: срыгивание пищи, кислая отрыжка Vakil N et al. , 2006
Национальное определение изжоги (одобрено 7 съездом НОГР 21 марта 2007 г. ) Изжога – чувство жжения за грудиной и/или «под ложечкой» , распространяющееся снизу вверх, индивидуально возникающее в положении сидя, стоя, лежа или при наклонах туловища вперед, иногда сопровождающееся ощущением кислоты и/или горечи в глотке и во рту, нередко связанное с чувством переполнения в эпигастрии, возникающее натощак или после употребления какого-либо вида твердых или жидких пищевых продуктов, алкогольных или неалкогольных напитков или акта табакокурения. Лазебник Л. Б. , Васильев Ю. В. , Машарова А. А. , Бордин Д. С.
Изжога как Золушка n n Врачи недостаточно осведомлены об Больные нередко изжоге и заболеваниях, симптомом игнорируют изжогу, и которых она является, недооценивают даже при его её последствия и нерационально значительной проводят лечение выраженности лечатся самостоятельно: лишь 23% - 29, 3% испытывающих частую изжогу обращались к врачу. * ** *Московское эпидемиологическое исследование. Лазебник Л. Б. , Мананников И. В. , 2004 **исследование МЭГРЕ. Лазебник Л. Б. , Машарова А. А. , Бордин Д. С. и соавт. , 2009
Заболевания, при которых бывает изжога: ГЭРБ n Первичные заболевания пищевода (ахалазия кардии) n Вторичные поражения пищевода при склеродермии, ревматоидном артрите, системной красной волчанке, сахарном диабете, амилоидозе, хроническом алкоголизме… n
Механизмы изжоги (1) q Кислые гастроэзофагеальные рефлюксы: n возбуждение хеморецепторов пищевода как непосредственно, так и через медиаторы воспаления q Некислые ГЭР (жидкость, газ или смесь газа и жидкости) могут быть связаны с классическими проявлениями ГЭРБ
Механизмы изжоги (2) Гиперчувствительность пищевода: n на фоне изменений психологического статуса, n расстройств центральной и периферической иннервации q Dickman R. , Fass R. , 2006 n Московское эпидемиологическое исследование распространенности ГЭРБ (2003 г. ): у 28, 4% респондентов выявлено появление или усиление изжоги после стрессов Лазебник Л. Б. Мананников И. В. , 2005
Диагноз ГЭРБ может быть выставлен: Только на основании характерных симптомов, вызывающих беспокойство пациента (при условии правильного и одинакового понимания этих симптомов врачом и больным) или n При выявлении изменения со стороны слизистой пищевода (по данным эндоскопического исследования, гистологического или электронномикроскопического исследования биоптата слизистой пищевода). или n На основании инструментальных методов, подтверждающих рефлюкс содержимого желудка (например, мониторирование p. H пищевода) при наличии типичных / атипичных симптомов или осложнений. n Vakil N et al. , 2006
Монреальская классификация ГЭРБ Пищеводные синдромы Синдромы, проявляющиеся исключительно симптомами 1. Классический рефлюксный синдром 2. Синдром боли в грудной клетке Синдромы, с повреждением пищевода (осложнения) 1. Рефлюксэзофагит 2. Стриктуры пищевода 3. Пищевод Барретта 4. Аденокарцинома пищевода Внепищеводные синдромы Синдромы, связь которых с ГЭРБ установлена 1. Кашель рефлюксной природы 2. Ларингит рефлюксной природы 3. Бронхиальная астма рефлюксной природы 4. Эрозии зубной эмали рефлюксной природы Синдромы, связь которых с ГЭРБ предполагается 1. Фарингит 2. Синуситы 3. Идиопатический фиброз легких 4. Рецидивирующий средний отит Vakil N et al. , 2006
Географические отличия в распространенности и эндоскопической структуре ГЭРБ Распространенность ГЭРБ* Эндоскопическая структура ГЭРБ (%) ~ 5% ~12% ~20% 10% 29% 90% 47% 71% 53% *GERD variable definition * - наличие изжоги и/или регургитации 1 раз в неделю и чаще в течение последних 12 мес. Robinson, 1998; Fujiwara, 2005; Galmiche, 1997; Kang , 2004
Обследованные, % Эпидемиологическое эндоскопическое исследование CADET- Prompt Endoscopy (Канада) у больных с изжогой 60 50 43. 443. 3 40 <50 лет (n=661) 25. 3 21. 0 30 50+ лет (n=379) 20 10 0 1. 5 РЭ 1 ГПОД 4. 0 Пищевод Барретта 3 2 3. 0 2. 6 1. 2 Стриктуры 4 3. 2 Кольцо Шацкого 5 0. 0 0. 5 ВРВП 6 0. 0 0. 3 0. 6 0. 5 Дивертикул Полип 8 7 Thomson et al. Aliment Pharmacol Ther 2003
Диагноз ГЭРБ может быть выставлен: Только на основании характерных симптомов, вызывающих беспокойство пациента (при условии правильного и одинакового понимания этих симптомов врачом и больным) или n При выявлении изменения со стороны слизистой пищевода (по данным эндоскопического исследования, гистологического или электронномикроскопического исследования биоптата слизистой пищевода). или n На основании инструментальных методов, подтверждающих рефлюкс содержимого желудка (например, мониторирование p. H пищевода) при наличии типичных / атипичных симптомов или осложнений. n Vakil N et al. , 2006
24 -часовой р. Н-мониторинг Позволяет выявить: n чрезмерное воздействие кислоты на пищевод (патологический кислый ГЭР с p. H<4), критерии: время с р. Н < 4 в пищеводе (в норме не превышает 4, 2%) и индекс De. Meester (в норме меньше 14, 72). n связь симптомов с воздействием кислоты на пищевод (воспроизводимость 84 -93%, специфичность 96%) Mattox HE, Richter JE, 1990; Wiener et al. , 1988 Однако симптомы ГЭРБ и повреждение пищевода могут быть связаны не только с кислым рефлюксом Патологический кислый ГЭР при р. Н-мониторинге выявлен лишь у 52, 9% больных с рефлюкс-эзофагитом и 37, 8% эндоскопически негативной ГЭРБ Бордин Д. С. , Валитова Э. Р. , 2009
Доля выявленных патологических кислых ГЭР при сопоставлении с данными 96 -часового беспроводного р. Н-мониторинга % Scarpulla G. et al. , 2007
Выявить все типы рефлюксов позволяет комбинированный многоканальный внутрипросветный импеданс-p. Hмониторинг n Типы рефлюксов: а) по р. Н: кислые (р. Н≤ 4), слабокислые (4<р. Н<7), слабощелочные (р. Н≥ 7), б) по составу (жидкие, газовые, смешанные) в) по уровню распространения (нижняя треть пищевода, середина, верхняя треть) n Метод позволяет выявить связь рефлюксов и симптомов ГЭРБ, в том числе у больных получающих лечение Кислый рефлюкс Не кислый рефлюкс
Манометрия пищевода позволяет: Оценить моторику пищевода и выявить дефекты перистальтики (особенно важно перед проведением антирефлюксной хирургии) q Провести диф. диагностику ГЭРБ с первичными заболеваниями пищевода (ахалазия) и вторичными поражениями пищевода при системных заболеваниях (склеродермия) q Определить уровень НПС для правильного расположения p. H зонда в пищеводе q Типы систем: q водно-перфузионная q воздухо-наполняемая q твердотельная q комбинированная импедансманометрия q манометрия высокого разрешения
Тест с ИПП в диагностике ГЭРБ чувствительность 80% (95% ДИ 66, 7 -93, 3%), специфичность 57, 1% (95% ДИ 20, 5%-93, 8%) Fass R. et al. , 1999 Больной с изжогой ЭГДС Тест с ИПП Стандартная доза - 7 дней Рефлюксэзофагит Изменений нет Изжога купирована Диагноз ГЭРБ Рефлюксмониторинг Изжога не купирована Консультация гастроэнтеролога
Основные цели лечения ГЭРБ Быстрое уменьшение выраженности и купирование симптомов Альгинаты, антациды Контроль симптомов ИПП Лечение и предотвращение осложнений ИПП Улучшение самочувствия и качества жизни больного
Физический механизм действия гевискона – В кислой среде желудка альгиновые кислоты преципитируются, в результате чего в течение нескольких минут образуется невсасывающийся альгинатный гель. – При взаимодействии бикарбоната натрия с соляной кислотой образуется углекислый газ, за счет которого «альгинатный плот» (рафт) плавает на поверхности содержимого желудка – Рафт в качестве подвижного нейтрального наполнителя избирательно входит в пищевод до или вместо содержимого желудка во время эпизодов гастроэзофагеального рефлюкса. – Структура рафта может оставаться в желудке до 4 часов, при условии приема препарата через 30 минут после еды.
Эффекты однократного приема альгинатов Перекрестное исследование (n=52) Гевискон форте 65, 7± 71, 9 66, 1± 99, 4 3, 3± 4, 1 3, 6± 4, 2 Эффект «мгновенный» , n (%) 45 (86, 5%) Намерены применять повторно, n (%) 52 (100%) Вкус «отличный» , n (%) 6 (11, 5%) 8 (15, 4%) Вкус «хороший» , n (%) 21 (40, 4%) 15 (28, 9%) Вкус «удовлетворительный» , n (%) 21 (40, 4%) 25 (48%) Вкус «неудовлетворительный» , n (%) 4 (7, 7%) Средняя оценка вкуса, баллы , М±SD 3, 6± 0, 8 3, 5± 0, 9 0 0 Время «успокаивающего» эффекта, сек, М±SD Время купирования изжоги, мин, М±SD Нежелательные явления, n (%) Бордин Д. С. , Машарова А. А. , Фирсова Л. Д. , Кожурина Т. С. , Сафонова О. В. , Эи. КГ 2009 ; 4: 83 -91
Основной принцип диагностики ГЭРБ – доказательство связи симптома и ГЭР. Гипотеза: Купирование изжоги препаратом с антирефлюксным механизмом действия доказывает эту связь и является критерием диагноза ГЭРБ?
Альгинатный тест n Обследовано 123 больных (46 мужчин и 77 женщин, возраст 43, 6± 15, 5 года) с симптомами ГЭРБ. n Больные, испытывавшие в момент исследования изжогу, принимали 20 мл суспензии гевискона. n Тест считали положительным, если изжога была купирована, отрицательным, если она сохранялась. Бордин Д. С. , Машарова А. А. , Дроздов В. Н. , Фирсова Л. Д. , Кожурина Т. С. Эи. КГ 2010; 12: 102 -107
Альгинатный тест Диагноз ГЭРБ устанавливали n с учетом клинической картины, n данных ЭГДС, n суточного р. Н-мониторинга, который проводился больным с эндоскопически негативной формой заболевания, n манометрии пищевода, n психодиагностического тестирования - для оценки роли психической дезаптации в качестве самостоятельного фактора формирования ощущения изжоги (нерефлюксный механизм) n по показаниям проводились консультации специалистов (кардиолога, невролога, психолога, эндокринолога) и назначенные ими исследования. n Больным назначалось лечение стандартными дозами ИПП, эффективность которого была дополнительным критерием, подтверждающим диагноз у больных с эндоскопически негативной формой заболевания. Бордин Д. С. , Машарова А. А. , Дроздов В. Н. , Фирсова Л. Д. , Кожурина Т. С. Эи. КГ 2010; 12: 102 -107
Диагностическая ценность альгинатного теста при ГЭРБ Бордин Д. С. , Машарова А. А. , Дроздов В. Н. , Фирсова Л. Д. , Кожурина Т. С. Эи. КГ 2010; 12: 102 -107
Альгинатный тест в диагностике ГЭРБ Больной с изжогой ЭГДС Рефлюксэзофагит Альгинатный тест Изменений нет Изжога купирована Диагноз ГЭРБ Лечение ИПП Однократный прием гевискона 20 мл при изжоге Лечение альгинатами или ИПП Рефлюксмониторинг Изжога не купирована Консультация гастроэнтеролога
ИПП наиболее эффективно контролируют изжогу Мета-анализ клинических исследований: Вероятность устранения изжоги возрастает по мере увеличения степени угнетения секреции кислоты: относительный риск изжоги при назначении прокинетиков – 0, 86 (ДИ 0, 73 - 1, 01); антагонистов Н 2 -рецепторов – 0, 77 (ДИ 0, 60 -0, 99); ингибиторов протонного насоса – 0, 37 (ДИ 0, 32 -0, 44) Van Pinxteren B, et al. , Cochrane Database Syst Rev, 2004
ИПП наиболее эффективны для лечения эрозий пищевода Мета-анализ работ: частота заживления эрозий слизистой оболочки пищевода в течение 12 недель лечения применении ИПП превышает 80%, а при использовании блокаторов Н 2 рецепторов гистамина не достигает 50% Holtmann G. , 2002
Активность пепсина желудочного сока максимальна при p. H<4 Активность пепсина, % от максимальной 100 80 60 40 20 0 1 2 3 p. H желудочного сока 4 Адаптировано по Berstad A. Scand J Gastroenterol 1970; 5: 343– 8
ИПП в терапии ГЭРБ Подавление кислотопродукции желудка ИПП: n Уменьшение скорости и объема секреции соляной кислоты n Повышение р. Н>4 – снижение активности пепсина n Снижение повреждающего потенциала желчных кислот, лизолецитина и т. д. без соляной кислоты и активного пепсина Уменьшение объема и модификация состава рефлюктанта Контроль симптомов заболевания Лечение повреждений слизистой оболочки пищевода Улучшение самочувствия и качества жизни
Причины сохранения симптомов при лечении стандартной дозой ИПП n n n проблемы комплаенса (не соблюдение больным рекомендаций врача по дозе и времени приема ИПП), роль слабо кислого и щелочного (дуоденогастрального или желчного) рефлюксов, задержка опорожнения желудка, сниженная биодоступность и ускоренный метаболизм ИПП висцеральная гиперчувствительность на фоне психической дезадаптации (сопутствующие функциональные заболевания кишечника), У больного не ГЭРБ (эозинофильный эзофагит, грибковый эзофагит и т. д. ) Fass R. Persistent heartburn in a patient on proton-pump inhibitor. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2008; 6: 393 -400
Ответ на терапию ИПП n Среди больных НЭРБ стандартные дозы ИПП эффективны у 50 -60%, из оставшихся 40% на удвоенные дозы ИПП отвечает около 60 -70%. Таким образом, остается примерно 10% больных, которые либо требуют другого лечения, либо пересмотра диагноза Исаков В. А. НЭРБ и ЭРБ: две стороны одной медали? Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. – 2008. - № 3. – С. 166 -168.
Комбинация ИПП и альгината Полное купирование симптомов с отсутствием изжоги 7 дней подряд и более у больных неэрозивной ГЭРБ Manabe N. et al. Efficacy of adding sodium alginate to omeprazole in patients with nonerosive reflux disease: a randomized clinical trial. Dis. Esophagus, 2011
Прокинетики Антагонист D 2 допаминовых рецепторов Домперидон Антагонист D 2 допаминовых рецепторов и ингибитор ацетилхолинэстеразы (АХЭ) Итоприд (Ганатон) Агонисты 5 -HT 4 серотониновых рецепторов Мосаприд, Цисаприд Антагонист 5 -HT 3 Агонист 5 -HT 4 Антагонист D 2 Метоклопрамид
Итоприда гидрохлорид (Ганатон) ингибирует преходящие расслабления НПС, являющиеся одним из важнейших патофизиологических маркеров патологического механизма регургитации
Много ИПП: есть ли отличия? q Нет: сходная структура сходные эффекты Да: Отличия метаболизма Отличия фармакокинетики и фармакодинамики ü Отличия лекарственного взаимодействия ü Отличия лекарственных форм q ü ü
Темпы заживления, % Сравнение омепразола и лансопразола в лечении эрозивной ГЭРБ (Castell D. O. , 1996) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 * 2 недели 4 недели Плацебо (213) Омепразол 20 mg (431) 6 недель 8 недель Лансопразол 15 mg (218) Лансопразол 30 mg (422)
Заживление рефлюкс-эзофагита при лечении разными ИПП к 8 неделе L = lansoprazole P = pantoprazole O = omeprazole R = rabeprazole 30 = 30 mg/day, 20 = 20 mg/day, 40 = 40 mg/day Petite et al. L 30/O 20 Castell et al. L 30/O 20 Mee et al. L 30/O 20 Mulder et al. L 30/O 40 Mossneret al. P 40/O 20 Corinaldesi et al. P 40/O 20 Hotz et al. P 40/O 20 Vicari et al. P 40/O 20 Thjodleifsson et al. R 20/O 20 Dekkers et al. R 20/O 20 0 20 40 60 Заживление эрозий к 8 неделе (%) 80 100 Thomson, Curr Gastroenterol Rep 2000; 2: 482– 93.
Ремиссия рефлюкс-эзофагита (%) Ремиссия эрозивного рефлюкс-эзофагита через 12 месяцев терапии ИПП Длительность лечения 12 месяцев 100 80 60 40 20 0 10 mg 20 mg Омепразол Lundell et al; 1991 Hallerbäk et al; 1994 Dent et al; 1994 Bate et al; 1995 15 mg 30 mg Лансопразол Laursen et al; 1995 Vigneri et al; 1995 Hatlebakk et al; 1997 Gough et al; 1996 20 mg 40 mg Пантопразол Robinson et al; 1996 Bardhan et al; 1998 Plein et al; 1998 van Rensburg et al; 1999 Escourrou et al; 1999
Механизм секреции HCl и регуляция работы париетальной клетки
Ингибиторы протонной помпы Замещенные бензимидазолы, отличаются радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах n Слабые основания n
Ингибиторы протонной помпы q накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки рядом с мишенью – протонной помпой q претерпевают ряд изменений: протонирование (1), превращение в активное вещество - сульфенамид (2), который образует ковалентную связь с цистеинами Н+-К+-АТФазы (3) и необратимо блокирует ее ИПП обеспечивают активное, мощное и длительное подавление кислотной продукции независимо от природы стимулирующего фактора
Значения р. Ка ИПП р. Ка – это показатель р. Н в секреторном канальце париетальной клетки, при котором 50% ИПП сохраняет способность превращаться в активную форму Robinson M. et al. , 2003
р. Н-селективность ИПП Активация - t 1/2 (мин) низкая высокая 300 282 p. H 1, 2 250 p. H 5, 1 200 150 90 84 100 50 0 1. 3 7. 2 рабепразол 2. 8 омепразол 4. 6 2. 0 лансопразол пантопразол Kromer W, et al. Pharmacology. 1998; 56: 57 -70.
Где обнаружены протонные помпы (Н+/К+- или Н+/Na+-АТФазы)? n n В эпителии кишечника Spicer Z. et al. , 2001; Meneton P. et al. , 1998 В эпителий желчного пузыря Marteau C. et al. , 1990; Rege R. V. , Moore E. W. , 1987 n n В почечных канальцах Wang W. H. , Giebisch G. , 2009 В эпителии роговицы Bonanno J. A. , 1991 В мышцах Mc. Donough A. A. , Youn J. H. , 2005 В клетках иммунной системы (нейтрофилах, макрофагах и лимфоцитах) Suzuki M. et al. , 2008; Zedtwitz-Liebenstein K. et al. , 2002; Aybay C. et al. , 1995 n В остеокластах Tuukkanen J. , Vaananen H. K. , 1986; Mizunashi K. , et al. , 1993 Активация ИПП может происходить в органеллах с кислой средой (лизосомы, нейросекреторные гранулы и эндосомы), где р. Н 4, 5 -5, 0
ИПП и инфекции n На фоне терапии ИПП возможно повышение риска внебольничной пневмонии, однако такое осложнение скорее вероятно в начальный период приема ИПП, но не при длительной терапии. Gulmez S. et al. , 2007; Sarkar M. et al. , 2008 n Вопрос о роли ИПП как фактора риска кишечных инфекций остается спорным и нуждается в дальнейшем изучении Возможные механизмы развития инфекций: – нарушение защитных свойств желудочного сока. – снижение активности клеток иммунной системы под воздействием ИПП: описана возможность блокирования вакуолярной Н+-ATФ-азы нейтрофилов, цитотоксичных Тлимфоцитов и Т-киллеров n Suzuki M. et al. , 2008; Zedtwitz-Liebenstein K. et al. , 2002
МЭГРЕ: максимальная распространенность ГЭРБ* выявлена у женщин пожилого возраста % * - наличие изжоги и/или регургитации 1 раз в неделю и чаще в течение последних 12 мес. Лазебник Л. Б. , Машарова А. А. , Бордин Д. С. и соавт. , Эи. КГ 2009; 6: 4 -12
Сопутствующая патология у больных ГЭРБ Все N=500 Пожилые n=241 Молодые n=259 185 (37%) 143 (59, 3%)1 42 (16, 2%) 118 (23, 6%) 99 (41, 07%)1 19 (7, 3%) Нозология Артериальная гипертензия ИБС ХОБЛ Сахарный диабет Бронхиальная астма 1 36 (7, 2%) 24 (9, 95%) 12 (4, 6%) 16 (3, 2%) 14 (5, 8%) 2 (0, 8%) 16 (3, 2%) 12 (4, 97%) 4 (1, 55) -p<0, 05 между пожилыми и молодыми Машарова А. А. , 2008
Сопутствующая патология у больных ГЭРБ n n n Великобритания: 360 учреждений, 5453 больных ГЭРБ: 20, 1% - артериальная гипертензия, 16, 3%- артрит, 13, 6% - ИБС, 10% - ХОБЛ 8, 8% - психические расстройства Sifrim D. D. et al. , 2004 Германия: на 1, 44 млн. больных ГЭРБ 18, 8 млн. лекарственных назначений Grass U. , 2000
Метаболизм ИПП оме лансо панто СYР 2 С 19 +++ + СYР 3 А 4 ++ ++ + Сульфотрансфераза цитозоля +++ Meyer U. A. , 1996
Лекарственное взаимодействие ИПП (Blume H. , et al. , 2006) Эзомепразол Лансопразол Омепразол Пантопразол Рабепразол Антациды ? ? Нет Нет Антипирин ? Повыш. клиренс Сниж. клиренс Нет ? Кофеин ? Нет ? Карбамазепин ? ? Сниж. Клиренс Нет ? Оральные контрацептивы ? ? ? Нет ? Циклоспорин ? ? ? Нет ? Цинакалцет ? ? ? Нет ? Сниж. клиренс Нет Нет Диклофенак ? ? Нет ? Дигоксин ? ? абсорбцию Нет Абсорбцию Этанол ? Нет Нет ? Глибенкламид ? ? ? Нет ? Левотироксин ? ? ? Нет ? Метопролол ? ? Нет ? Напроксен ? ? Нет ? Нифедипин ? ? абсорбцию Сниж. клиренс Нет ? Фенпрокумон ? ? Сниж. клиренс Нет Пироксикам ? ? Нет ? Такролимус ? Сниж. клиренс ? Нет Теофиллин ? ? Нет Нет Варфарин Сниж. клиренс нет Сниж. клиренс Нет Диазепам Фенитоин
ИПП и клопидогрель n 32 -е ежегодное собрание Общества сердечно-сосудистой ангиографии и вмешательств (SCAI, 2009): совместный прием ИПП и клопидогреля значительно повышает риск возникновения больших неблагоприятных сердечно сосудистых событий n FDA (2009): возможно уменьшение эффекта клопидогреля приеме ИПП (омепразола), такая комбинация нежелательна n Европейское медицинское агентство (март 2010 г. ): наблюдается негативный эффект совместного приема клопидогреля с омепразолом или эзомепразолом n Антиагрегант Клопидогрель - это пролекарство, его биоактивация опосредована печеночными изоферментами цитохрома P 450, в основном CYP 2 C 19. ИПП могут ингибировать CYP 2 C 19, изменяя фармакокинетику клопидогреля. Gilard M. , et al. , 2008
Неблагоприятные эффекты терапии ИПП у больных в возрасте 66 лет и старше, которые принимали клопидогрель после лечения ОИМ ( n=13636) Вывод: Среди больных, получавших клопидогрель после острого инфаркта миокарда, сопутствующая терапия ИПП, за исключением пантопразола, сопровождалась уменьшением положительных эффектов клопидогреля и повышенным риском повторного инфаркта Juurlink D. N. , Gomes T. , et al. , CMAJ 2009; 180(7)
Эффективность всех ИПП при длительном лечении ГЭРБ сходна. Особенности метаболизма в системе цитохромов Р 450 обеспечивают наименьший профиль лекарственных взаимодействий пантопразола, что делает его наиболее безопасным при необходимости приема препаратов для лечения сопутствующей патологии (клопидогрель, дигоксин, нифедипин, фенитоин, теофиллин, R-варфарин и др. ). Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2010; 5: 113 -118
У всех современных ИПП выраженность антисекреторного эффекта коррелирует не с концентрацией препарата в плазме крови, но с площадью под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC), которая отражает количество препарата, достигшее протонной помпы.
Фармакокинетика ингибиторов протонной помпы Параметры Биодоступность (%) С max (мг/А) Омепразол 20 мг Эзомепразол 40 мг Лансопразол 30 мг Пантопразол 40 мг Рабепразол 20 мг 30 – 65 64 - 89 80 - 85 77 52 0, 75 -1, 15 1, 1 -3, 1 4, 32– 11, 21 5, 01 9, 93 2, 12 1, 3 – 3, 0 1, 0 – 1, 9 1, 0 – 2, 0 0, 56 -1, 67 AUC (µmol/л·ч)* 1, 11– 2, 23 Т ½ (ч) 0, 5 – 1, 2 T max (ч) 0, 5 – 3, 5 1, 7 1, 1 – 3, 1 2, 0 – 5, 0 77 14 - 23 71 - 80 90 Выведение с мочой (%) *AUC - площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» Hubber R. et al. , 1996; Welage L. S. , Berardi R. R. , 2000; Andersson T. et al. , 1998; Spencer C. M. , Faulds D. , 2000, Yasuda S. at al. , 1994
Терапевтическая эквивалентность Нольпазы 3 исследования биоэквивалентности – Нольпаза 20 мг при приеме натощак – Нольпаза 40 мг приеме с пищей
Преимущества пантопразола (Нольпазы) n Длительный эффект, позволяющий принимать препарат однократно в сутки n Лекарственная форма: таблетка n Низкая афинность к системе цитохрома Р 450 обеспечивает наименьший уровень лекарственного взаимодействия среди ИПП n Высокая р. Н-селективность, обеспечивающая безопасность длительного лечения
Больной с изжогой и/или регургитацией Дисфагия, внепищеводные симптомы (кашель, осиплость голоса, бронхиальная астма и др. ) , симптомы «тревоги» (снижение массы тела, анемия), запор, абдоминальная хирургия в анамнезе ЭГДС и диагностика H. pylori Альгинатный тест Однократный прием гевискона 20 мл при изжоге Изжога не купирована Изменений пищевода нет Изжога купирована Эндоскопические негативная ГЭРБ Курсовое лечение альгинатами (гевискон по 20 мл 4 раза в день через 40 мин после приема пищи и на ночь) , или стандартной дозой ИПП 6 – 8 недель Рефлюкс-эзофагит H. pylori выявлен ГЭРБ с рефлюкс-эзофагитом Курсовое лечение ИПП 8 -12 недель, инициальная симптоматическая терапия альгинатами (гевискон 20 мл 4 раза в день через 40 мин после приема пищи и на ночь в 1 -й день приема ИПП, затем – при изжоге). При неполной эффективности ИПП – комбинированная терапия: ИПП + альгинаты Эрадикация H. pylori у больных, у которых планируется длительная терапия ИПП Оценка эффективности лечения, определение дальнейшей тактики Лечение эффективно. Терапия альгинатами «по требованию» Лечение не эффективно Лечение эффективно. Поддерживающая терапия минимальной, но эффективной дозой ИПП и/или альгинатами Консультация гастроэнтеролога Бордин Д. С. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2011; 8: 55 -58
Спасибо за внимание!
Скачать презентацию Алгоритм диагностики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
[Медкниги]Алгоритм диагностики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.ppt