Alcuni aspetti terapeutici del Mieloma multiplo Dr ssa

Alcuni aspetti terapeutici del Mieloma multiplo Dr. ssa Carla Breschi

Inizio della chemioterapia: orientamento attuale (1) • Vista l’ imprevedibilità del decorso e la dubbia possibilità di eradicare il clone neoplastico: inizio del trattamento solo in presenza di CHIARA SINTOMATOLOGIA O DI GRAVI ALTERAZIONI DEI PARAMETRI BIOCHIMICO-EMATOLOGICI. Dimostrazione derivante da almeno due studi randomizzati (Hjorth 93, Riccardi 2000).

• CHEMIOTERAPIA CONVENZIONALE • TERAPIA DI SUPPORTO – Terapia e profilassi della malattia scheletrica mielomatosa – Terapia e profilassi dell’ anemia associata al mieloma – (Terapia e profilassi anti-infettiva)

Chemioterapia convenzionale

Chemioterapia convenzionale Plasmacellu le Neutrofili Monociti Linfocit i Eritrociti

terapia orientata biologicamente Plasmacellu le Neutrofili Monociti Linfocit i Eritrociti

Chemioterapia convenzionale + EPO Progenito ri eritroidi Plasmacellu Monociti le Neutrofili Eritrociti Linfocit i Eritrociti

Inizio della terapia: orientamento attuale (2) • La presenza di una lesione ossea alla radiologia standard indica elevato rischio di progressione e costituisce indicazione al trattamento pur in assenza di sintomatologia (Dimopoulos 1993). • Anche i pazienti con alterazioni scheletriche documentate solo con la risonanza magnetica sono a più elevato rischio di progressione soprattutto se associate ad alti livelli di paraproteina, isotipo Ig. A.

La terapia di induzione nel paziente non candidato a terapia ad alte dosi Pz > 65 • Pz con compromissione cardiorespiratoria grave o altre comorbidità •

TERAPIA DI INDUZIONE PER PAZIENTE NON CANDIDABILE AD ALTE DOSI • . AGENTI ALCHILANTI (MELPHALAN, CICLOFOSFAMIDE) • . TALIDOMIDE • BORTEZOMIB

Meccanismi di azione dei principali agenti impiegati nel MM Nelle cellule del mieloma, gli agenti alchilanti, i corticosteroidi ed il Bortezomib inibiscono la crescita cellulare ed inducono apoptosi La Thalidomide ed il Bortezomib inibiscono l’interazione tra le cellule mielomatose e le cellule stromali, così come la produzione di citochine (TNF e IL-6). La Thalidomide inibisce l’angiogenesi e stimola la immunosorveglianza dipendente dalle cellule T e dai NK (Natural Killers)

Proposed Mechanism of Action of Drugs to Target the Myeloma Cell and Components of the Bone Marrow Microenvironment

Alchilanti ± prednisone (1) Introdotti in terapia agli inizi degli anni 60. a) Melphalan ± prednisone: (Alexanian 1969) • • Intermittente (0, 25 mg/Kg/die per os x 4 gg ogni 4 -6 settimane; oppure 16 mg/mq ev ogni 2 settimane) Continua (0, 07 mg/Kg/die fino a citopenia, poi 1 -3 mg/die, mantenendo i GB tra 2 -3, 5 x 10 9/ l) Risposte nel 40 -50% (parziali) Fase di plateau di 18 -24 mesi; non serve terapia continuativa oltre il plateau; Survival: 2 -4 anni (Bergsagel 1995) Assorbimento intestinale variabile, influenzato dagli alimenti, prevalente escrezione renale Terapia semplice, di basso costo e limitata tossicità ma CON RISPOSTA LENTA, in pazienti spesso sintomatici

Alchilanti ± prednisone (2) b) Ciclofosfamide-prednisone (Brandes e Israel 1987) • Sovrapponibile a MP per quanto riguarda response rate e survival • Ciclofosfamide non cross-resistente con melphalan • Minore mielotossicità: farmaco ideale nei pazienti trombocitopenici e neutropenici • Eliminazione anche per via extrarenale: farmaco di elezione nei pazienti con IRC.

LA TALIDOMIDE

2 - Inibizione della produzione di citochine ad attività stimolatoria sulla crescita plasmacellulare da parte delle cellule stromali IL-6 VEGF IF 1 TNF-a

3. Citotossicità diretta sulle plasmacellule neoplastiche

4. Modulazione del sistema immunitario IL-2 g. IFN

Talidomide nel MM ricaduto/refrattario Barlogie et al, 2001 169 pazienti 44% > 60 aa 76% HDT Risposta > 25% = 37% Fattori prognostici negativi: PCLI, b 2 M, 13 q – 22% b 2 >6 – 37% 13 q Tossicità WHO >3: sedazione 25% stipsi 15% neuropatie 9% TVP 2%

Effetti collaterali • • Sonnolenza Astenia Stipsi Secchezza di cute e mucose Neuropatie periferiche Eritemi cutanei TVP

Considerazioni • La Talidomide è in grado di indurre una risposta nel 30 -40% dei pazienti con MM ricaduto/refrattario, anche pluritrattato • La durata mediana della risposta è di circa un anno • Gli effetti collaterali sono significativi, ma accettabili

Talidomide+Desametasone Razionale • Impiego di due farmaci attivi nel MM • Effetto additivo in vitro • Upregolazione del recettore per gli steroidi da parte della Talidomide

Talidomide + Desametasone autore/anno Weber 2000 Dimopoulos 2001 Fermand 2001 Tosi 2001 Palumbo 2002 nr pazienti 47 44 49 27 120 %> PR 52 55 65 60 55

C’è un effetto dose-risposta ? No Sì • Risposte ottenibili a • La dose cumulativa a 3 50 mg/die (Durie 2000) mesi è più elevata (> 42 g) nei responsivi (Barlogie 2001)

Effetti collaterali Astenia/sonnolenza • dose • Modifica dell’orario di assunzione Stipsi • dose • Assunzione di lassativi Eritemi cutanei • Interruzione della terapia • Cautela nella ripresa

Effetti collaterali meno frequenti Depressione • Concomitante terapia antidepressiva Edemi arti inferiori • dose • Assunzione di diuretici Leucopenia • Interruzione della terapia o dose

Tossicità neurologica • Possibile dipendenza dalla dose cumulativa • Possibili effetti permanenti • Necessaria l’interruzione del trattamento • Mancano dati chiari sull’uso profilattico di vitamine del gruppo B o gabapentin

Talidomide e Trombosi Venose Profonde Autore/anno Barlogie 2001 Bennett 2001 Rajkumar 2001 Bennett 2001 Cavo 2002 Oakervee 2002 Osman 2001 Zangari 2001 Alla diagnosi pretrattati Terapia Tali/dex Tali/dex TVAD MPT TAD TT II % Incidenza <5 4 -6 10 15 26 33 23 11 26 28

Talidomide e TVP • E’ un evento precoce • Più frequente quando la Talidomide è associata a desametasone o altri chemioterapici • Più frequente nei pazienti non pretrattati • Nessuna correlazione con stati trombofilici congeniti e/o acquisiti

Talidomide e TVP Profilassi proposte • Warfarin a basse dosi • Warfarin a dosaggio terapeutico (INR 2 -3) • Eparina a basso peso molecolare • Aspirina

Da non dimenticare !! • Per donne in età fertile : – Disponibilità a mantenere completa astinenza da rapporti eterosessuali o ad utilizzare DUE metodi contraccettivi – Esecuzione di test di gravidanza ripetuti • Per soggetti di sesso maschile: – Utilizzo di un sistema di contraccezione a barriera (condom) in caso di attività sessuale con donne in età fertile per tutto il periodo del trattamento

Talidomide nel MM Raccomandazioni • La Talidomiderappresenta una terapia efficace sia in I° linea che nel MM ricaduto/refrattario • Una dose di farmaco pari a 100 mg/die è considerata efficace e ben tollerata. • In associazione con chemioterapia (o desametasone). • E’ necessaria una valutazione costante del rischio tromboembolico e della neurotossicità

Terapia e profilassi della malattia ossea mielomatosa

La terapia con bisfosfonati nel mieloma multiplo

Modalità d’ azione dei bisfosfonati 1. Azioni dirette sugli osteoclasti 2. Azione sulla formazione di osteoclasti 3. Azione sugli osteoblasti

Gli osteoclasti internalizzano i bifosfonati in vacuoli di endocitosi Meccanismo d’ azione prevalentemente intracellulare

Bisfosfonati ed ipercalcemia (1) • Effetti relativamente lenti: sono necessari 2 -3 giorni. Ma i farmaci vanno associati all’ idratazione e alla terapia diuretica. • Per la terapia endovenosa sono disponibili: – Pamidronato : singola dose di 60 -90 mg – Etidronato: 300 mg/die x diversi giorni – Clodronato: 1500 mg in singola infusione o ripartiti in 5 giorni consecutivi. – Ibandronato – Zoledronato Con l’ eccezione dell’ ibandronato, gli altri BP vanno somministrati in soluzione salina in più di 2 ore (possibili danni renali con infusione rapida).

Bisfosfonati e dolore osseo – marcata < dolore: 1/3 – moderata < del dolore: 1/3 – scarsa risposta: 1/3

Bisfosfonati e trattamento a lungo termine della malattia ossea nel MM • La chemioterapia è la terapia più efficace della malattia scheletrica mielomatosa; • Tuttavia la malattia ossea può progredire anche nelle fasi di stabilizzazione del mieloma; • La dimostrazione dell’ utilità “in acuto” dei bisfosfonati nell’ ipercalcemia e nel controllo del dolore osseo ha stimolato l’ interesse per la sperimentazione clinica sugli effetti a lungo termine dei bifosfonati nella malattia ossea del MM.

Zolendronato (1) • Questo bisfosfonato eterociclico imidazolico di III generazione è da 100 a 800 volte più potente del pamidronato, sulla base di studi in vitro o su animali. • In un trial multicentrico di fase I (Body 1999) sono state testate varie dosi del farmaco per trattare ipercalcemie neoplastiche persistenti dopo idratazione: – alla dose di 0. 02 mg/Kg ottenute 5/5 risposte – alla dose di 0. 04 mg/Kg ottenute 14/15 (93%) risposte Le dosi somministrati variarono da 1. 2 a 2. 4 mg per un individuo di 60 Kg circa. Richiesti in media 2 giorni per la normalizzazione

Zolendronato (2) • In un altro trial di fase I in 44 pazienti con metastasi scheletriche (Berenson Cancer 2001) sono state testate dosi crescenti (da 1 a 16 mg, ev bolo, in 30 -60 secondi) • Il farmaco risultò ben tollerato a tutti i livelli di dose (effetti collaterali: febbre, anoressia, stipsi, nausea). • Il farmaco causò < markers urinari di turn-over osseo a partire dal dosaggio di 2 mg (durata fino a 8 settimane). . Gli effetti sono paragonabili a quanto ottenuto con 90 mg/ev di pamidronato. • Questi dati preliminari sono molto promettenti.

Risultati ottenibili con i bisfosfonati 1. Riduzione incidenza fratture scheletriche patologiche (soprattutto vertebrali) 2. Riduzione della sintomatologia dolorosa 3. Riduzione consumo di analgesici maggiori 4. Riduzione necessità di interventi neurochirurgici sul midollo spinale e sulla colonna

Terapia e profilassi dell’ anemia con eritropoietina

MM; Hb alla diagnosi (Majo Clinic 525 pts, 1990 -94) • > 10 • 8, 5 < 10 • < 8, 5 g/dl 56% 23% 21% 46% dei pazienti con Hb < 10 g/dl Anemia: rilevante dato clinico Spesso unica manifestazione clinica

Plasmacellule CM Infiltrazione midollare Infezioni < funzione renale A N E M I A < produzione e funzione di EPO Chemioterapia

RAZIONALE DELL’IMPIEGO DI ERITROPOIETINA NEL MM

Eritropoietina nel Mieloma Multiplo • Nei pazienti anemici con MM, epoetina determina: – Riduzione del fabbisogno trasfusionale – Aumento dei livelli medi di Hb – Aumento dei punteggi di Qualità della vita – Miglioramento dei punteggi di performance status *