Актуальные вопросы детской эндокринологии Структура эндокринной патологии

Актуальные вопросы детской эндокринологии

Структура эндокринной патологии у детей Ø Патология щитовидной железы (до 30% школьников Москвы имеет увеличение объема ЩЖ; до 50% населения проживает в йоддефицитных регионах) Ø Сахарный диабет Ø Надпочечниковая недостаточность Ø Ожирение

Эффекты гормонов ЩЖ АНАТОМО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ 1. Калоригенный ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 2. Утилизация углеводов 3. Образование энергии и ее фосфорилирование 4. Липиолитический эффект 5. Анаболический эффект Гипофиз 6. Дифференцирующий эффект 7. Активируют действие катехоламинов и посредством этого влияют на функциональную активность всех органов и систем 3 4 3 8. Способстуют кроветворению 9. Иммуномодуляторы

Основные формы гипотиреоза I. Первичный гипотиреоз. 1. Дисгенезия щитовидной железы а) Агенезия (атиреоз). б) Гипогенезия (гипоплазия) в) Дистопия 2. Дисгормоногенез а) Дефицит (дефект) рецепторов к ТТГ. б) Дефект транспорта йодидов. в) Дефект пероксидазной системы. г) Дефект синтеза тиреоглобулина. II. Вторичный (третичный гипотиреоз). 1. Пангипопитуитаризм. 2. Изолированный дефицит синтеза ТТГ. 3. Аномалии гипоталамо-гипофизарной области III. Периферическая резистентность к гормонам щитовидной железы IV. Транзиторный гипотиреоз 1. Медикаментозный гипотиреоз. 2. Гипотиреоз, индуцированный материнскими тиреоблокируюшими антителами. 3. Идиопатический гипотиреоз. 1: 4000 (85 -90%) 1: 30. 000 -50000 (5 -10%) 1: 100. 000 (3 -4%) Частота неизвестна

Симптомы гипотиреоза Ø Ø Ø Мальчик с врожденным гипотиреозом Ø Слабость, адинамия Нарушение липолиза, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия Нарушение анаболических процессов Нарушение кроветворения Снижение иммунитета Повышают активность катехоламинов, влияют на работу всех органов ЦНС, ССС, ЖКТ, почек Нарушение роста, развития, репродуктивной функции

Признаки врожденного гипотиреоза у новорожденных Ø Ø Ø Ø Ø Манифестирует в 10 -15%случаев Переношенная беременость > 40 недель Признаки незрелости при нормальном сроке Большая масса при рождении Отечное лицо, губы, веки, большой язык Плотные отеки в виде «подушечек» на тыле кистей и стоп Низкий, грубый голос при плаче Позднее отхождение мекония Затянувшаяся желтуха

Диагностика гипотиреоза у новорожденных Стоимость скрининга : стоимость лечения = 1 : 4 Скрининг – исследование крови (из пятки) на ТТГ у доношенных - не ранее 4 -5 дня жизни ! у недоношенных – 7 -14 сутки 6 -8 капель крови на фильтровальную бумагу

Группы риска новорожденных по развитию транзиторного гипотиреоза 1. Недоношенные дети 2. Новорожденные с низким весом при рождении, внутриутробной гипотрофией Новорожденные с внутриутробными вирусно-бактериальными инфекциями Новорожденные от матерей, получавших во время беременности тиреостатические препараты Новорожденные от матерей с эндемическим зобом, не получавшим во время беременности йодную профилактику Новорожденные от матерей с заболеваниями щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз) 3. 4. 5. 6.

Сомнительные результаты проверяют повторно! Лечение При уровне ТТГ >50 мк. ЕД/мл – L-тироксин назначают сразу, отменяют при повторных нормальных результатах Повторные результаты – через 2 недели и 1 -1. 5 мес после начала терапии (позволяют дифференцировать транзиторный гипотиреоз) В 1 год – отменяют L-тирокскин на 2 нед и исследуют уровни ТТГ и Т 4, при нормальном уровне лечение прекращают L-тироксин – 150 -200 мкг/м² новорожденным 100 -150 мкг/ м² старше года

Признаки врожденного гипотиреоза на 3 -4 месяце жизни Сниженный аппетит Плохая прибавка в массе Сухость, бледность, шелушение кожи Ломкие, сухие, тусклые волосы Метеоризм, запоры Гипотермия (холодные конечности) Мышечная гипотония Задержка психомоторного развития к 5 -6 мес Ø Необратимая умственная отсталость!!! Ø Ø Ø Ø

Формы гипотиреоза у детей Ø Кардиопатическая Ø Псевдогиршпрунг Ø Псевдоанемическая Ø Задержка роста Ø Задержка полового развития Ø Развернутая

Эндемический зоб Встречается в местах с недостатком йода в воде и пище Ø Потребность в йоде составляет 120— 300 мкг/сут, в норме экскреция йода с мочой равна 100— 200 мкг/сут При потреблении йода < 100 мкг/сут возникает зоб Ø Более 800 мл людей живут в эндемичных рнах, 300 млн имеют зоб Ø В России - Сибирь, Урал, Алтай, Север, Поволжье При дефиците йода: Увеличивается объем ЩЖ Улучшается кровоснабжение При дефиците йода щитовидная железа секретирует преимущественно T 3, для синтеза T 3 требуется меньше йода, чем для синтеза T 4. Снижение уровня T 4 стимулирует секрецию ТТГ, что приводит к образованию зоба. Ø

Заболевания, обусловленные йодной недостаточностью

Симптомы тиреотоксикоза Триггерные факторы – инфекции, стрессы Частота: девочки 3: 100. 000 мальчики 0. 48: 100. 000 Пик заболеваемости – 10 – 14 лет Ассоциация с HLA DR 3, DR 1, В 8 Патогенез – гиперпродукция антител к рецепторам ТТГ, АТ имитируют активность ТТГ→гипертрофия ЩЖ → ↑ Т 4 и ↑Т 3

Симптомы ДТЗ Увеличение щитовидной железы Повышенный аппетит – «волчий аппетит» Похудание Изменения поведения (эмоциональная лабильность, раздражительность, плаксивость) Ø Бессонница, повышенная утомляемость Ø Плохая концентрация внимания Ø Ухудшение почерка, успеваемости Сходные черты с с-мом дефицита внимания ! Ø Ø

Симптомы ДТЗ Ø Ø Ø Ø Ø Тахикардия, сердцебиение Непереносимость жары Мелкий тремор пальцев рук Разжиженный частый стул Никтурия, частые мочеиспускания (токсическое действие ТТГ, Ca++ - урия) Снижение костной плотности Кожа сухая, блестящая, иногда кожный зуд Повышенная потливость Нарушения цикла у девочек, гинекомастия у мальчиков

Эндокринная офтальмопатия Ø Ø Ø Ø Офтальмопатия - аутоиммунно опосредованное воспаление ретроорбитальной зоны расширение глазных щелей (симптом Дальримпля) редкое мигание (симптом Штельвага) нарушение конвергенции (симптом Мёбиуса) отставание движения верхнего века при взгляде книзу (симптом Грефе) усиление пигментации век (симптом Еллинека) отечность век (симптом Зингера) тремор век (симптом Розенбаха) и др.

Тиреотоксический криз (ТК) ТК- жизнеугрожающее состояние, связанное с гиперпродукцией тиреоидных гормонов у больных с тиреотоксикозом Ø ТК развивается у 1 -2% новорожденных от матерей с тиреотоксикозом Ø В старшем возрасте ТК возникает у девочек в 3 -5 раз чаще, чем у мальчиков Ø Летальность - 90% у лиц с не леченным тиреотоксикозом Ø При раннем лечении – 20% Ø

Симптомы тиреотоксического криза Общие симптомы Гипертермия Ø Профузный пот Сердечно-сосудистая система Ø Повышение АД (↑↑выброс катехоламинов) Ø Тахикардия непропорциональная Т → Ø ↑ сердечного выброса → Ø Жизнеугрожающие аритмии (наджелудочковая тахикардия) → трепетание, фибрилляция предсердий → острая сердечная недостаточность Ø

Симптомы тиреотоксического криза ЦНС Ø Беспокойство → о. психоз Ø Гиперрефлексия, транзиторные пирамидные нарушения Ø Тремор, судороги Ø Кома ЖКТ Ø Тошнота, рвота Ø Нелокализованные боли в животе Ø Диарея

Сахарный диабет это состояние хронической гипергликемии, которая может развиться в результате действия многих генетических и экзогенных факторов, дополняющих друга. Может быть обусловлена либо недостатком инсулина, либо избытком факторов, противодействующих его активности. -

Сахарный диабет I тип (инсулинзависимый) – дефицит инсулина, обусловленный поражением β-клеток островков Лангерганса >90% II тип (инсулиннезависимый) – снижение чувствительности к инсулину, обусловленное рецепторными нарушениями, и повышение количества контринсулярных гормонов

Сахарный диабет СД I типа: Аутоиммунное органоспецифическое заболевание: противоостровковые АТ, АТ к инсулину, АТ к глютаматдекарбоксилазе Ассоциация с HLA DR 3, DR 4, DQ Провоцирующие факторы: Вирусы Коксаки, краснухи, эпид. паротита Стресс СД II типа: Нарушение связывания инсулина с рецепторами, уменьшение количества рецепторов Аутосомнодоминантный тип наследования

Распространенность диабета II типа в детском возрасте Ø Sinha et al. , NEJM 346: 802 -810, 2002 l l 167 детей с ожирением 4% - диабет II типа • Чаще у афроамериканцев и латиноамериканцев l Нарушение толерантности к глюкозе • • • l Ø 16% 27% 26% - белые - афроамериканцы - латиноамериканцы Исследование, выполненное в Великобритании, показало, что риск диабета II типа в 13, 5 раз у детей желтой расы, чем у детей кавказской расы Факторы риска: l Пол • Девочки в 1, 7 раз чаще мальчиков • Diabetes Care 22: 345 -354, 1999 l Семейный анамнез • 2/3 детей с нарушением толерантности к глюкозе имеют по крайней мере одного из родителей с нарушением толерантности к глюкозе/диабетом II типа • Diabetes Care 23: 381 -389, 2000 l l Низкий вес при рождении Избыточный вес в препубертате

Распространенность диабета II типа в детском возрасте Ø 10 -кратное увеличение числа детей с диабетом II типа в Cincinnati за период 1982 -1994 l Ø % детей с диабетом II типа увеличился с 9. 4% (1994) до 20% (1998) (Florida) l Ø J. Ped. 128: 608 -615, 1996 Pub. Health Rep. 117: 373 -379, 2002 Нарушение толерантности к глюкозе у детей с избыточной массой тела – 16, 4% (собств. данные)

Симптомы сахарного диабета 1 этап – генетическая готовность 2 этап – после действия провоцирующего фактора – латентно текущий инсулит 3 этап – манифестация СД

Особенности течения СД I типа у детей Ø Ø Ø У большинства детей через 2 -4 недели после начала лечения – регресс заболевания со снижением потребности в инсулине в течение нескольких недель или месяцев Повторное повышение потребности в инсулине В пубертате увеличивается количество контринсулярных гормонов, повышение потребности в инсулине Частое развитие в последующем аутоиммунного поражения других желез Плохая компенсация приводит к нарушению всех видов обмена, снижению иммунитета, частым инфекциям

Кетоацидоз – состояние абсолютного дефицита инсулина, сопровождающееся повышенным уровнем контррегуляторных гормонов (глюкагона, катехоламинов, кортизола и гормона роста) Причины: нелеченный диабет, присоединение инфекции, пропуск инъекции, нарушение диеты, употребление алкоголя. Патогенетические механизмы: гипергликемия и осмотический диурез с ацетонурией, резкое снижение буферных свойств крови за счет катаболизма белка, выведение бикарбонатов и тяжелый ацидоз; гиповолемия, гипокалиемия, накопление βоксимасляной кислоты в ЦНС Клиника: тяжелое нарушение гемодинамики, преренальная ОПН, нарушения сознания, расстройства гемостаза. Лечение Коррекция инсулиновой недостаточности Регидратация Устранение гипокалиемии Ликвидация ацидоза

Гипогликемия (избыток инсулина или дефицит углеводов): Причины: физические занятия, пропущенная еда, неправильное введение инсулина. Ø Уровень глюкозы менее 2, 5 -3, 0 ммоль/л Ø Симптомы: нейрогенные: потливость, чувство голода, бледность, тремор, беспокойство; нейрогликопенические: слабость, головная боль, головокружение, изменение поведения, слуховые и зрительные расстройства, нарушение речи, чувство страха, сопор, судороги, кома. Ø Лечение: прием продуктов с углеводами. При коме – в/в глюкоза Ø

Промежуточные осложнения Ø Липодистрофия в местах инъекций инсулина Ø Жировой гепатоз печени Ø Диабетическая хайропатия (обменная артропатия мелких суставов рук) Ø Липоидный некробиоз (специфический васкулит, панникулит)

Медленно-развивающиеся осложнения сахарного диабета Ø Диабетическая нефропатия (у 1/3 ХПН на фоне гломерулосклероза) Ø Диабетическая ретинопатия (поражение сетчатки с развитием слепоты) Ø Полинейропатия (периферическая – расстройство поверхностной и глубокой чувствительности; автономная) Ø Диабетическая энцефалопатия

Этапы стероидогенеза

Надпочечниковая недостаточность Клинический синдром, обусловленный дефицитом секреции гормонов коры надпочечников При первичной поражается ткань надпочечников (кл. симптомы возникают при поражении 95% ткани) При вторичной – передняя доля гипофиза с нарушением секреции АКТГ При третичной – патология гипоталамуса с дефицитом кортикотропинрилизинг гормона

Причины развития надпочечниковой недостаточности Врожденная Ø Первичная дефекты ферментов стероидогенеза гипоплазия коры надпочечников резистентность клеток пучковой зоны к АКТГ Ø Вторичная дисфункция аденогипофиза или гипоталамуса

Надпочечниковая недостаточность Приобретенная 1. Первичная хроническая (б-нь Аддисона) – аутоиммунный адреналит АТ к микросомальным и митохондриальным антигенам АТ к 21 -гидроксилазе Аутоиммунный полигландулярный с-м типа I (+ гипопаратиреоз, первичный гипогонадизм, хр. генерализованный кандидоз, кератопатия, витилиго, аллопеция, аутоимунный гастрит, дистрофия ногтей и зубной эмали, ХАГ Аутосомнорецессивный, HLA A 28 Аутоиммунный полигландулярный с-м типа II (+ хр. аутоиммунный тиреоидит, СД I типа) Аутосомнодоминантный HLA DR 3; DR 4 Инфекция (туберкулез, диссеминированная грибковая инфекция, токсоплазмоз, цитомегалия) Кровоизлияние и др. 2. Вторичная (дефицит АКТГ или кортиколиберина) Ятрогенная, при опухолях гипофиза, после операций и др.

Признаки НН Общие Ø Недомогание, слабость Ø Задержка развития Ø Потеря веса Ø Анорексия Ø Гипогликемия Ø Боли в животе, рвота Ø Снижение АД При первичной + Ø Гиперпигментация кожи Ø Повышение потребления соли Ø Гипонатриемия Ø Гиперкалиемия

Клиника первичной НН У новорожденных: Ø Вялость Ø Большая потеря массы после рождения Ø Плохая прибавка в весе Ø Срыгивания Ø Частые и обильные мочеиспускания Ø Охотно пьют подсоленную воду Ø Возможно потемнение кожи У детей старшего возраста: Ø Слабость, утомляемость, адинамия в конце дня Ø Пигментация кожи Ø Потеря аппетита, снижение веса Ø Извращение вкуса (едят соль) Ø Тошнота, рвота, боли в животе, изменения стула Ø Жажда, полиурия Ø Артериальная гипотония Ø Пульс мягкий, малый, брадикардия Ø Сердечная недостаточность Ø Гликемические состояния Ø Эозинофилия, лимфоцитоз, анемия Ø Гиперкалиемия, повышение креатинина, гипонатриемия

Диагностика надпочечниковой недостаточности

Острая надпочечниковая недостаточность

Острая надпочечниковая недостаточность Провоцирующие факторы: о. инфекции, травма, операция, стресс Нарастание слабости, гипорексия Неукротимая рвота, жидкий стул Боли в животе Падение АД, слабый пульс Бледность, акроцианоз Профузный пот Гипотермия Гипогликемия, гиперазотемия Гиперкалиемия, остановка сердца

Ожирение у детей Избыток массы тела, превышающий более чем на 10% максимально допустимый для данного возраста

Распространенность детей с избыточной массой тела 1999 -2004 Ø Дети 4 -18 лет l Склонность к ожирению l Избыточная масса тела • 31% - США • 22% - Россия • 16% - США • 12 - 16% - Россия Ø В зависимости от (США) : l возраста l пола • 2 -5 = 22. 6% • 6 -11 = 31. 2% • 12 -19 = 30. 9% • мальчики = 31. 8% • девочки = 30. 3% R. Weiss et al. NEJM 350: 2362 -74, 2004

Степени ожирения: I ст – 11 -30% II ст – 30 -50% III ст – 50 -100% IV ст – более 100% Формы ожирения: 1. Конституциональноэкзогенная (несбалансированная дитеа, психогенный фактор, невротические реакции и др. ) 2. Церебральная (органическое поражение головного мозга, дебильность) 3. Гипоталамическая (патология ядер гипоталамуса) 4. Эндокринная (болезнь и синдром Иценко-Кушинга) 5. Наследственная (с-м Лоуренса-Муна-Бидля. Барде, с-м Прадера-Вилли)

Висцеральное ожирение ассоциируется с: • Гипертриглицеридемией • Снижением ЛПВП • Повышением апо В • Повышением мелких частиц ЛПНП • Провоспалительным профилем • Инсулинрезистентностью • Гиперинсулинизмом • Нарушением толерантности к глюкозе • Нарушенным фибринолизом • Эндотелиальной дисфункцией Диабет II типа Гипертензия Атеросклероз

Метаболический синдром Ø Метаболический синдром l Ø Комбинация метаболических нарушений, ассоциированных с инсулинрезистентностью Критерии метаболического синдрома у взрослых: l l Гиперинсулинемия или глюкоза натощак ≥ 110 мг/дл и наличие 2 х или больше из следующих признаков: Абдоминальное ожирение • • • l l l ОТ/ОБ у мужчин >0, 9, у женщин >0, 85 или ИМТ ≥ 30 кг/м 2 или обхват талии ≥ 94 см Артериальное давление > 135/85 мм рт. ст. Триглицериды >1, 7 ммоль/л ЛПВП • Мужчины < 40 мг/дл (<0, 9 ммоль/л) • Женщины < 50 мг/дл (<1, 0 ммоль/л) l Микроальбуминурия >20 мг/сут

Метаболический синдром Нарушение толерантности к глюкозе Висцеральное ожирение Гиперинсулинемия Нарушения гемостаза Гипертензия Липидные нарушения триглицериды ± ЛПНП ЛПВП

Критерии метаболического синдрома для детей Ø Склонность к ожирению (вместо обхвата талии) l Склонность к ожирению = z-индекс >2. 0 для ИТМ • Ожирение средней степени = z-индекс 2. 0 -2. 5 • Ожирение выраженное = z-индекс > 2. 5 или • Избыточная масса тела – ИТМ > 95 перцентиля данного возраста • Риск развития избыточной массы тела – ИТМ между 85 и 95 перцентилями для данного возраста Ø Метаболические нарушения • • триглицериды: > 95 перцентиля ЛПВП: < 5 перцентиля Нарушение толерантности к глюкозе Инсулинрезистентность = [глюкоза натощак]x[инсулин в плазме натощак]/22. 5

Критерии метаболического синдрома для подростков (de Ferranti et al. Circulation 2004; 110: 2494) 1. Гипертриглицеридемия более 1. 1 ммоль/л 2. Снижение уровня HDL менее 1. 3 ммоль/л для мальчиков 15 – 19 лет менее 1. 17 ммоль/ 3. Повышение уровня глюкозы натощак более 6. 1 ммоль/л 4. Центральный тип ожирения Окружность живота выше 75 центиля по возрасту и полу 5. Повышение артериального выше 90 -ого центиля давления по полу, возрасту и росту

Атерогенная триада Гиперинсулинемия Риск ИБС Атерогенная триада Мелкие ЛПНП Апо В Традиционная Нетрадиционная • ТГ • инсулин • ТГ • ЛПНП • ЛПВП • • инсулин Апо В • Мелкие ЛПВП

Риск раннего формирования артериальной гипертензии или атеросклероза Ø Ø Ø Ø Сниженная масса тела при рождении Сокращение сроков гестации Короткий период грудного вскармливания или его отсутствие Курение взрослых в пределах квартиры Частые нарушения носового дыхания и, или храп во сне Перенесенные периоды голодания, включая внутриутробное Период интенсивного увеличения массы тела, индекса массы тела или окружности живота

Схематическое изображение компонентов метаболического синдрома и их связи с ишемической болезнью сердца (Reaven, 1999). Ишемическая болезнь сердца

Факторы риска развития атеросклероза Нарушение толерантности к глюкозе Нарушения липидного обмена Гипертензия АТЕРОСКЛЕРОЗ Гиподинамия Курение Избыточная масса тела

Ожирение, диабет II типа, атеросклероз Взаимодействие генотипа и факторов внешней среды Полиморфизм генов PPAR, apo C-III, apo E, apo B, LDL рецепторов Факторы внешней среды Диета Физическая активность Фенотип Модификация защищающих генов гликогенсинтазы, гормоночувствительной липазы, PPAR, лептина, …

Частота факторов риска у детей %

Типы сахарного диабета СД I типа: Тяжелое течение Микроангиопатия Летальный исход чаще из-за ПН Терапия инсулинами СД II типа: Тяжелые осложнения Макроангиопатия Летальный исход чаще из-за ИБС Лечение сульфаниламидами

Метаболический синдром Ø J. Vague, 1947 - два типа отложения жира l l Ø Ø Ø Camus J. , 1966 - метаболический трисиндром Avogaro P. , 1965 - полиметаболический синдром Mehnert A. , 1968 - синдром “изобилия” Hanefeld М. , 1991 - метаболический синдром Reaven G. , 1988 - синдром Х l Ø Ø Ø андроидный (или мужской) - сочетается с СД, ИБС гиноидный (женский) гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемия, низкий уровень ХЛ ЛВП и АГ Kaplan J. , 1989 - “смертельный квартет” Bjorntorp Р. , 1991 - гормональный метаболический синдром Haffner S. , 1992 - синдром инсулинорезистентности Enzi G. , 1994 - смертельный секстет Hanefeld M. , 1997 - метаболический сосудистый синдром

Тиреотоксикоз

Клиника нарушений функции щитовидной железы Гипотиреоз АД Тиреотоксикоз