АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ИНФЕКЦИЙ В ПЕДИАТРИИ д. мед. н. , профессор Шостакович-Корецкая Л. Р. Кафедра факультетской педиатрии и детских инфекционных болезней Днепропетровская государственная медицинская академия
ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ АБ У ДЕТЕЙ ПРИЕМЕ ВНУТРЬ У детей первых месяцев жизни и новорожденных возможности для абсорбции АБ выше, чем в последующие периоды жизни. Это обусловлено значительно большим, чем у взрослых, соотношением протяженности кишечника и массы тела, а также нерегулярной перистальтикой, что приводит к более длительному нахождению препарата в просвете, тем самым увеличивая абсорбцию. b-глюкоронидаза – фермент 12 -перстной кишки, активно участвует в деконъюгации АБ после чего они всасываются в кровь. У новорожденных детей и детей первых лет жизни отмечается повышение активности этого фермента, что обусловливает быстрое достижение пиковой концентрации пенициллина-V. У детей раннего возраста Рh ЖКТ выше, чем в старшем возрасте, что делает более стабильным эффект таких препаратов как макролиды, повышает абсорбцию пенициллина. V и существенно снижает абсорбцию хлорамфеникола. У детей первого года жизни происходит активное становление индигенной микрофлоры кишечника. Большинство АБ, особенно пенициллины и цефалоспорины, не зависимо от пути их введения нарушают кишечный биоценоз. Аминогликозиды способны вызывать стерилизацию кишечника, с последующей колонизацией ЖКТ грибами. Наименьшее влияние на биоциноз кишечника оказывают АБ группы макролидов.
ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ АБ У ДЕТЕЙ ПРИ ПАРЕНТЕРАЛЬНОМ ПРИМЕНЕНИИ Активность ГТФ оказывает существенное влияние на биотрансформацию АБ. У новорожденных активность ГТФ снижена (особенно у недоношенных), что обусловливает недостаточную конъюгацию АБ и тубулярную экскрецию конъюгатов. При применении хлорамфеникола отмечается синдром «серого младенца» . При гипоальбуминемии цефалоспорины активно разрушают билирубин-альбуминовый комплекс (конкуренция связывания), что приводит к повышению билирубинемии (синдром желтухи) и активности Ал. АТ и Ал. СТ (синдром цитолиза). Низкий уровень альбумина снижает эффективность цефтриаксона у новорожденных за счет снижения его транспортировки к очагу воспаления. АБ, эффективность которых не зависит от содержания альбумина: цефалоспорины (цефазолин, цефотаксим, цефуроксим, цефтазидим), аминогликозиды, уреидопенициллины, хлорамфеникол и гликопептиды. У детей объем ОЦК относительно больше чем у взрослых, что обусловливает замедленное достижение пиковой концентрации вещества в крови и длительному выведению из организма (аминогликозиды). Более низкая фильтрационная способность почек у детей до 2 -3 лет и незрелость их тубулярной функции обусловливает удлинение периода полувыведения большинства АБ, тем самым способствуя усилению нефротоксического влияния некоторых из них (цефалоспорины и анимогликозиды).
ГРУППЫ АНТИБИОТИКОВ, ПРИМЕНЯЕМЫВ В ПЕДИАТРИИ b- ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ I. ПЕНИЦИЛЛИНЫ 1. ПРИРОДНЫЕ Бензилпенициллин Феноксиметилпенициллин 3. КОМБИНИРОВАННЫЕ Ампициллин/сульбактам Амоксициллин/клавунат Тикарциллин/клавунат Пиперациллин/тазобактам 2. ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ А. Пенициллиназостабильные Метициллин Оксациллин В. Аминопенициллины Ампициллин Амоксициллин С. Карбоксипенициллины Карбенициллин Тикарциллин D. Уреидопенициллины Азлоциллин Мезлоциллин Пиперациллин
ГРУППЫ АНТИБИОТИКОВ, ПРИМЕНЯЕМЫВ В ПЕДИАТРИИ b- ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ ІI. ЦЕФАЛОСПОРИНЫ І ПОКОЛЕНИЕ ІІ. ПОКОЛЕНИЕ Цефуроксим Цефамандол Цефокситин Цефотетан Цефметазол Цефалотин Цефалоридин Цефазолин ІІІ ПОКОЛЕНИЕ Цефотаксим Цефтриаксон Цефодизим Цефтизоксим Цефоперазон Цефтазидим Моксалактам IV ПОКОЛЕНИЕ Цефпиром Цефипим ОРАЛЬНЫЕ Цефалексин Цефадроксил Цефаклор ІІІ. КАРБАПЕНЕМЫ Имипенем, Меропенем ІV. МОНОБАКТАМЫ Азтреонам Цефуроксим-аксетил Цефиксим Цефтибутен
ГРУППЫ АНТИБИОТИКОВ, ПРИМЕНЯЕМЫВ В ПЕДИАТРИИ АМИНОГЛИКОЗИДЫ МАКРОЛИДЫ Амикацин Гентамицин Канамицин Нетилмицин Тобрамицин Эритромицин Спиромицин Рокситромицин Кларитромицин Азитромицин ХИНОЛОНЫ ДРУГИЕ ГРУППЫ Ципрофлоксацин Офлоксацин Гатифлоксацин Левофлоксацин ГЛИКОПЕПТИДЫ Ванкомицин Тейкопланин КЕТОЛИДЫ Телитромицин Хлорамфеникол Линкомицин Ко-тримаксозол Рифампицин Метронидазол Полимиксин В Доксициклин Фуразолидон Фосфомицин Линезолид
АНТИБИОТИКИ И РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К НИМ Бесконтрольное назначение АБ широкого спектра действия в отделениях интенсивной терапии приводит к формированию антибиотико-резистентных штаммов, которые распространяются как внутри отделения, так и вне госпитальных палат Эти микроорганизмы являются причиной тяжелых внутрибольничных инфекций ЖКТ, дыхательных путей, ЦНС у новорожденных и детей раннего возраста. Одновременное назначение нескольких антибиотиков разных фармакологических групп способствует быстрому формированию полирезистентных штаммов. Распространение внутрибольничных инфекций происходит через персонал, различные инвазивные процедуры (ИВЛ, катетеризация, внутривенные инфузии Формированию полирезистентных штаммов способствует практика широкого назначения антибиотиков с «профилактической» целью, особенно в период новорожденности. Широкое использование антибиотиков широкого спектра действия у новорожденных группы высокого риска в качестве стартовой терапии приводит к изменению этиологической структуры неонатальных инфекций (Н. Н. Валадин и соавт. , 1999).
- Механизмы бактериальной резистентности Факторы и механизмы микробной резистентности Повреждение участков-мишеней для антимикробных агентов Инактивация энзимами антибактериальных агентов Снижение проницаемости оболочки бактериальной оболочки Факторы способствующие резистентности Неоптимальная недавняя или текущая антибактериальная терапия ( неадекватные дозы , сроки терапии или комбинации препаратов) Длительный период госпитализации ( нозокомиальные инфекции) Посещение коллективов с большой скученностью, облегчающей трансмиссию микроорганизмов( детские дома, центры по уходу, интернаты) Путешествие в регионы( страны) с растущим уровнем резистентности
МИКРОФЛОРА РОТОГЛОТКИ У ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЬНЫХ Возбудители, % ( 258 больных) GAS S. aureus Pneumococcus S. saprophyticus S. epidermidis E. coli C. diphteria, mitis C. diphteria, gravis Дети 70 45 15 - - - Взрослые 48 16 34 1 1 - - - Дети - 45 55 - - - Взрослые Диагноз 12 88 - - - Дети 40 40 15 - - - 25 75 - - - (Днепропетровск 2000) Лакунарная ангина ОРВИ + ангина Гнойный менингит Взрослые Инфекционный мононуклеоз Дети 12. 5 75 12. 5 - - - Взрослые 80 20 - - - Дифтерия Дети +Взрослые - - - 27 73 Скарлатина Дети 80 10 10 - - -
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ МИКРООРГАНИЗМОВ К АБ у детей ОТДЕЛЯЕМОЕ НОСО- И РОТОГЛОТКИ ( n-159) Антибиотики 2 Возбудители и их чувствительность 2% 49% 7% 2, 0% 1, 8% 2, 2% St. aureus St. pyogenes Candida St. pneumoniae E. coli Enterobacter - + н/о - Амокс/клав +/- + н/о + - - Ампициллин н/о + - н/о Цефалексин + + н/о н/о Цефазолин + + н/о н/о Цефуроксим + + н/о + - - Цефаклор +/- н/о н/о н/о Цефтриаксон н/о + + - Цефотаксим н/о + н/о - - Цефоперазон н/о н/о н/о - Цефтазидим н/о н/о + н/о Цефипим н/о н/о + +/- Пенициллин G + чувствительна; - не чувствительна; +/- умеренно чувствительна; н/о не определяли
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ МИКРООРГАНИЗМОВ К АБ(2004 г. Днепропетровск) ОТДЕЛЯЕМОЕ НОСО- И РОТОГЛОТКИ ( 275 больных) Антибиотики Возбудители и их чувствительность St. aureus St. pyogenes Candida St. pneumoniae E. coli Enterobacter Оксациллин + н/о н/о н/о Имипенем Меропенем + н/о н/о н/о +/- Тобрамицин +/- н/о +/- +/- Гентамицин +/- н/о - - - н/о + + + Офлоксацин Норфлокс н/о +/н/о н/о н/о + + + н/о Налидикс к-та н/о н/о - - Эритромицин - - н/о + н/о Азитромицин - +/- н/о + н/о Доксициклин +/- + н/о + - - Ципро + чувствительна; - не чувствительна; +/- умеренно чувствительна; н/о не определяли
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ МИКРООРГАНИЗМОВ К АБ ОТДЕЛЯЕМОЕ НОСО- И РОТОГЛОТКИ Возбудители и их чувствительность Антибиотики St. aureus St. pyogenes Candida St. pneumoniae E. coli Enterobacter Тетрациклин +/- н/о + н/о Ванкомицин + + н/о н/о Рифампицин +/- + н/о н/о Фузидин +/- - н/о +/- н/о Нистатин н/о + н/о н/о Амфотерецин н/о + н/о н/о Клотримазол н/о +/- н/о н/о Интраконазол н/о - н/о н/о Микогал н/о - н/о н/о Флуконазол н/о - н/о н/о + чувствительна; - не чувствительна; +/- умеренно чувствительна; н/о не определяли
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К АБ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ОКИ Возбудители и их чувствительность, % Антибиотики Shigella sp. Salmonella sp. E. Coli sp. Staph. aureus ч У Ч У Ч У Цефотаксим 92. 9 7. 1 96. 2 3. 8 75 25 100 - Цефпером 100 - 88. 5 11. 5 - 100 - Офлоксацин 100 - Цеподаксим 92. 8 7. 2 84. 6 15. 4 75 25 100 - Рокситромицин 21. 4 78. 6 7. 7 92. 3 - 100 50 50
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ МИКРООРГАНИЗМОВ К АБ МОЧА Антибиотики Пенициллин G Амокс/клав Ампициллин Цефуроксим Цефтриаксон Цефотаксим Цефоперазон Цефтазидим Цефипим Имипенем Меропенем Тобрамицин Амикацин Гентамицин + чувствительна; Возбудители и их чувствительность Proteus н/о + + + + н/о + + Enterococcus +/+/+/н/о н/о н/о +/н/о - - не чувствительна; Candida н/о н/о н/о н/о +/- умеренно чувствительна; E. coli н/о +/+/+/+ н/о + +/+/- Enterobacter н/о н/о + н/о - н/о не определяли
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ МИКРООРГАНИЗМОВ К АБ МОЧА Антибиотики Возбудители и их чувствительность Proteus Enterococcus Candida E. coli Enterobacter + + + - н/о н/о +/+/- - Доксициклин Рифампицин н/о +/- н/о +/н/о Фузидин н/о - н/о н/о Фурадонин Рифампицин Фузидин Нистатин Амфотерецин Интраконазол Флуконазол н/о н/о +/н/о н/о +/- +/н/о н/о н/о Ципрофлоксацин Офлоксацин Норфлоксацин + чувствительна; - не чувствительна; +/- умеренно чувствительна; н/о не определяли
Специфические проблемы антибактериальной резистентности в педиатрии Патогены Препараты первого ряда Альтернативные препараты Staphylococcus aureus Метициллин Ванкомицин Streptococcus pneumoniae Пенициллин Цефотаксим, цефтриаксон или ванкомицин Haemophilus influenzae Ампициллин 3 -я генерация цефалоспоринов, TMP/ SMX, цефаклор, амоксициллин/клавунат, кларитромицин Moraxella catarralis Ампициллин См. гемофилюс M. tuberculosis Изониазид в комбинации с рифампицином Комбинация 3 -6 препаратов по чувствительности Shigella sps. Ампициллин , TMP/SMX Цефиксим, цефтриаксон, цефотаксмим, ципрофлоксацин Salmonella sps. Ампициллин TMP/SMX, хлорамфеникол, цефтриаксон Pseudomonas sps. Тикарциллин и тобромицин Цефапиразон, хинолоны, имипенем Enterococcus fecalis Ампициллин и гентамицин Ванкомицин
ПНЕВМОНИИ У ДЕТЕЙ КЛАССИФИКАЦИЯ ПНЕВМОНИЙ У ДЕТЕЙ Происхождение Форма Локализация Тяжесть Течение Внебольничная -типичная -атипичная Очаговая Односторонняя Не осложненная Сегментарная Двухсторонняя Внутрибольничная (нозокомиальная) Крупозная Диффузная - легкое - доля - сегмент Осложненная Затяжное - токсические кардиореспираторные - циркуляторные гнойные легочные - гнойные внелегочные Вентиляционная -ранняя -поздняя При ИД Внутриутробная (врожденная) Постнатальная (приобретенная) Интерстициальная Острое
ПНЕВМОНИИ У ДЕТЕЙ ЭТИОЛОГИЯ ПНЕВМОНИЙ У ДЕТЕЙ (В. Ф. УЧАЙКИН, 1999) ПНЕВМОКОКК (42 -50%) ГЕМОФИЛЬНАЯ ПАЛОЧКА (11. 7 -19%) МИКОПЛАЗМЫ (4. 4 -11%) МИКОБАКТЕРИИ ТУБЕРКУЛЕЗА (4. 4%) ЗОЛОТИСТЫЙ СТАФИЛОКОКК (3. 6%) ХЛАМИДИИ (2. 2 -21%) ЛИГЕОНЕЛЛА (0. 7%) ДРУГИЕ ВОЗБУДИТЕЛИ (5, 8%) ЭТИОЛOГИЯ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИЙ У ДЕТЕЙ В ЕВРОПЕ (SCHAAD et al. , 1999) Бактерии Streptocccus pneumoniae Mycoplama pneumoniae Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Вирусы RS-virus Rhinovirus Parainfluenza 1, 2, 3 Adenovirus Influenza A, B Смешанная флора 51% (23 -68) 24% 12% 10% 5% 43% (14 -52) 20% 8% 6% 5% 4% 18% (6 -34) Не установлено 24% (14 -52)
ПНЕВМОНИИ У ДЕТЕЙ АЛГОРИТМ ЭТИОЛОГИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ ПНЕВМОНИИ У ДЕТЕЙ НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА Цитология (окраска мазков по Граму) Гр+ диплококки - ПНЕММОКОКК Гр- коккобацилла - ГЕМОФИЛЬНАЯ ПАЛОЧКА Кластеры Гр+ кокков - СТАФИЛОКОКК Гр- палочки - КЛЕБСИЕЛЛА, КИШЕЧНАЯ ПАЛОЧКА Смешанная морфология - АНАЭРОБЫ Цвет плевральной жидкости Ржавая – ПНЕВМОКОКК Темно-красное «желе» - КЛЕБСИЕЛЛА Зеленая - ПСЕВДОМОНАС Рентгенологическая картина Очаговые тени - высокая вероятность БАКТЕРИАЛЬНОЙ ПНЕВМОНИИ Лобарное поражение, полости, плевральный выпот - БАКТЕРИАЛЬНАЯ ПНЕВМОНИЯ Билатеральное диффузное поражение – ПНЕВМОЦИСТА, ВИРУСЫ, ЛЕГИОНЕЛЛЫ Полисегментарное поражение – СТАФИЛОКОКК Буллы – СТАФИЛОКОКК, ПНЕВМОКОКК, КЛЕБСИЕЛА, ГЕМОФИЛЬНАЯ ПАЛОЧКА Полости - ПСЕВДОМОНАС Поражение нижней доли – ПСЕВДОМОНАС, Гр- ФЛОРА, МИКОПЛАЗМА, ЛЕГИОНЕЛЛА Интерстициальное поражение - МИКОПЛАЗМА Очагово-интерстициальные поражения н/доли – ЛЕГИОНЕЛЛА, МИКОПЛАЗМА СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА Микробиологические методы, серологические тесты, иммунофлюорисценция, ПЦР
Терапия внебольничной пневмонии у детей 1. 2. 3. 4. 5. Амоксициллин – препарат первого выбора антибактериальной терапии у детей до 5 лет, так как он эффективен против большинства патогенов, вызывающих внебольничную пневминию. Защищенные пенициллины – Амоксициллин - клавуланат является также препаратом первого ряда. Альтернативой может быть сефаклор, кларитромицин и азитромицин, Так как микоплазменная инфекция превалирует у детей более старшего возраста, макролиды также могут использоваться как первая линия терапии Макролиды должны быть строго рекомендованы при подтверждении наличия микоплазм или хламидий Амоксициллин должен быть использован у детей любого возраста при подозрении на пневмококковую природу пневмонии Если стафилококк золотистый является предполагаемым агентом, рекомендуются макролиды или «защищенные пенициллины» Амоксицилин- кловулоанат в комбинации с макролидами ( Synopsis of main recommendations, 2004)
Терапия внебольничной пневмонии у детей ( продолжение) 1. 2. 3. 4. 5. Оральный способ введение антибиотиков является предпочтительным, так как он безопасен и эффективен у детей с внебольничной пневмонией Внутривенное введение антибиотиков рекомендуется для лечения внебольничной пневмонии у детей при нарушениях абсорбции оральных антибиотиков (рвота), или при тяжелых формах пневмонии Соответствующие внутривенные антибиотики, включаяют Амоксициллин-клавулонат, цефуроксим и цефотаксим, Если пневмококк является этиологическим агентом может быть использован амоксициллин, ампициллин или пенициллин самостоятельно У пациентов получавших внутривенно антибиотик при улучшении состояния можно переходить на оральный способ введения( ступенчатая терапия) Если ребенок продолжает лихорадить в течение 48 часов после начала терапии необходимо пересмотреть терапию и исключить возможные осложнения
Обобщая данные 3 -х наиболее крупных многоцентровых микробиологических исследований, проведенных в последнее время, необходимо отметить что к Аугментину чувствительны • 94 - 100 % штаммов S. pneumoniae • 99, 6 – 99, 9 % штаммов H. influenzae • 100 % штаммов M. catarrhalis
ДОЗИРОВКИ и СТОИМОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ в педиатрии Возраст/ Дозировка масса тела Инфекции легкой и средней тяжести Тяжелые инфекции 25/3, 6 мг/кг/сутки или 2 -6 лет (13 -21 кг) 45/6, 4 мг/кг/сутки или 7 -12 лет (22 -40 кг) Тяжелые инфекции 2 -6 лет (13 -21 кг) 7 -12 лет (22 -40 кг) Инфекции легкой и средней тяжести 45/6, 4 мг/кг/сутки или С 12 лет 1 таб. или 5 мл х 2 р/сутки 10 мл х 2 р/сутки 20 мл х 2 р/сутки 625 мг х 2 р/сутки 1 таб. или 625 мг х 3 р/сутки Стоимость 7 -ми дневного курса лечения 28 грн 56 грн 43 грн 65 грн
ДОЗИРОВКИ Аугментина Дети с 2 -х месяцев до 2 -х лет Вес ребенка, кг. Инфекции легкой и средней тяжести 25/3, 6 мг/кг/сутки Тяжелые инфекции 45/6, 4 мг/кг/сутки 2 0, 7 мл. х 2 р/сутки 1, 2 мл. х 2 р/сутки 4 1, 3 мл. х 2 р/сутки 2, 3 мл. х 2 р/сутки 6 2 мл. х 2 р/сутки 3, 4 мл. х 2 р/сутки 8 2, 5 мл. х 2 р/сутки 4, 5 мл. х 2 р/сутки 10 3, 2 мл. х 2 р/сутки 5, 6 мл. х 2 р/сутки 12 3, 8 мл. х 2 р/сутки 6, 8 мл. х 2 р/сутки 14 4, 5 мл. х 2 р/сутки 7, 9 мл. х 2 р/сутки АУГМЕНТИН - 228, 5 мг в 5 мл/70 мл. сироп для детей «дважды в день»
Влияние первичной антибактериальной терапии • Предшествующая антимикробная терапия должна рассматриваться как фактор риска для расширения антибактериальной терапии среди тяжело больных детей. Повторное использование антибиотиков, тяжесть болезни, иммунодефицит, длительность стационарного пребывания являются дополнительными факторами нозокомиальных инфекций и смертности в этой группе больных (G. Briassoulis et al. , 2004, отд. интенс. терапии, Афины)
12 шагов для предотвращения антимикробной резистентности в детских стационарах ( CDC 2004) • Шаг 1. Вакцинация госпитализированных детей и персрнал • • Шаг 2. Используйте катетры и др. аппараты только по необходимости Шаг 3. Используйте адекватные методы диагностики Шаг 4. Примененяйте соответсвующую эмпирическую и дифинитивную антибактериальнуютерапию Шаг 5. Консультируйтесь у экспертов по инфекционным болезням Шаг 6. Оптимизацируйте режимы, дозы, продолжительность лечения и профилактики • • • Шаг 7. Используйте знания региональных особенностей распространения микроорганизмов и антибиотикограммы Шаг 8. Лечите инфекцию, но не контаминацию или колонизациию(Лечите бактериемию но не контаминацию от катетра) Шаг 9. Знайте, когда сказать «нет» (избегайте рутинного использования антибиотиков широкого спектра) Шаг 10. Стоп терапии! Когда показания сомнительны. Шаг 11. Проводите инфекционный контроль. Шаг 12. Соблюдаете гигиену рук
Выводы 1. 2. 3. 4. 5. Антибактериальная терапия у детей должна быть строго аргументирована Антибактериальная терапия должна учитывать особенности фармакокинетики антибактериальных препаратов в возрастном аспекте Эмпирическая терапия распространенных инфекций у детей должна базироваться на утвержденных протоколах по лечению Протоколы лечения антибиотиками должны корригироваться с учетом данных о региональных особенностях распространенности инфекционных патогенов и состояния резистентности их к антимикробным препаратам Следует избегать чрезмерного назначения антибиотиков и их комбинаций, как одного из факторов способствующих росту резистентности бактерий , а также других установленных факторов способстувуюших трансмиссии резистентных штаммов
Скачать презентацию АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ИНФЕКЦИЙ В ПЕДИАТРИИ д
антибактер тер в педиатр-Шостакович-Корецкая.ppt