Актуальные проблемы клиники и лечения болезни Альцгеймера Софронов Александр Генрихович профессор доктор медицинских наук заведующий кафедрой психиатрии и наркологии СЗГМУ им. И. И. Мечникова
Что объединяет этих людей? Кемп-Девид, 1986
А что объединяет этих женщин? Агата Кристи 1890 -1976 Ани Жирардо 1931 -2011
Исторический аспект n n 1672 г. Thomas Willis: «тупость ума … забывчивость… и глупость» после апоплексии. После описания в 1892 году P. Blocq и Q. Masinesco сенильных бляшек, сенильная деменция была выделена из сборной группы деменций позднего возраста. 1894 г. Otto Binswanger выделил артерио-склеротическое поражение белого вещества мозга, его отличия от сенильной деменции и прогрессивного паралича. Болезнь Альцгеймера была впервые описана A. Alzheimer в 1906 г. как своеобразное заболевание коры головного мозга, начинающееся в пресинильном возрасте и сопровождающееся развитием тотальной деменции с выраженными нарушениями высших корковых функций (афато-апракто-агностическая деменция). Причем A. Alzheimer выделил характерные нейроморфологические изменения: сочетание сенильных бляшек и характерных изменений нейрофибрилл.
Алоис Альцгеймер Немецкий психиатр, невролог, патолог. 1864 -1915 В 1904— 1915 гг опубликовал «Гистологические и гистопатологические исследования серого вещества головного мозга» в 6 -ти томах. Описал субстрат сенильного слабоумия, получившего в последствие его имя: • Внеклеточные сенильные (амилоидные) бляшки • Внутриклеточные нейрофибриллярные отложения (клубки)
Болезнь Альцгеймера – самая частая причина деменций Травматические повреждения Болезнь Паркинсона 7. 7% Смешанная деменция 4. 4% Другие причины 5. 5% 55. 6% 12. 2% 14. 5% Сосудистая деменция Болезнь Альцгеймера Цифры обозначают распространенность различных деменций по данным мировой статистики (в %) Alzheimer’s Association, 2007 Selkoe DJ. Sci Am 1992; 267: 97– 103
Встречаемость (%) Частота встречаемости болезни Альцгеймера в различных возрастных группах 65– 69 70– 74 75– 79 80– 84 85– 89 Возрастные группы 90– 94 95– 99
Когнитивные нарушения q q q - - - Легкие Умеренные когнитивные расстройства Деменция Легкая - профессиональная деятельность и социальная активность отчетливо ограничены, сохраняется способность к самообслуживанию Средняя - трудности самообслуживания, необходим частичный уход Тяжелая – полная утрата способности к самообслуживанию, необходим постоянный уход
деменция n Деменция (dementia) МКБ-10: F 0 • синдром приобретённого слабоумия, стойкое снижение познавательной (когнитивной) деятельности с утратой ранее усвоенных знаний и практических навыков и затруднением или невозможностью приобретения новых (отличать от олигофрении) n n Деменция = нарушение памяти + хотя бы еще одной когнитивной функции (отличать от амнезии) Когнитивная (познавательная) деятельность – функции мозга, отвечающие за рациональное познание мира и взаимодействие с ним. К основным когнитивным функциям относятся восприятие, память, мыслительная деятельность, речь, внимание, целенаправленные движения.
Критерии диагностики синдрома деменции по МКБ-10 Симптомы Множественный дефицит высших корковых функций, включая нарушения памяти и по крайней мере одной из когнитивных функций: речи праксиса (исполнительной деятельности) гнозиса (оптико-пространственной деятельности) мышления Степень выраженности Ухудшение профессионального или социального функционирования Длительность Не менее 6 месяцев Течение Обычно хроническое или прогрессирующее Причины Церебральное заболевание или общее (соматическое заболевание, интоксикация, в т. ч. медикаментозная) состояние, вторично влияющее на мозговую деятельность Критерий исключения Расстройство сознания
Терминология когнитивных (познавательных) расстройств Функции Расстройство ___________________________________________________________________________________ Память Восприятие (зрительное, слуховое, тактильное) Аналитические способности Речь Целенаправленные двигательные навыки Внимание Амнезия Агнозия Нарушение планирования, организации, последовательности, абстрагирования Афазия Апраксия Гипопрозексия
Умеренные когнитивные расстройства (УКР), МКБ-10: F 06. 7 n n n Жалобы пациента на проблемы с памятью Объективные данные о нарушениях памяти Сохранность общей когнитивной функции Поддержание нормального уровня ежедневной деятельности Отсутствие деменции NB! У 6 -25% пациентов с УКР деменция развивается в течение 1 года и у 5570% - в течение 5 лет AAN Guidelines
Умеренное когнитивное расстройство Деменция Повседневная активность не нарушена (ограничены лишь наиболее сложные действия) Больные «не справляются с жизнью» из -за интеллектуального дефекта, требуют посторонней помощи Оценка по Краткой шкале психического статуса часто в диапазоне от 25 до 28 баллов Оценка по Краткой шкале психического статуса часто 24 балла и ниже Течение вариабельно: наряду с прогрессированием возможны длительная стабилизация и спонтанный регресс дефекта Когнитивный дефект в большинстве случаев прогрессирующий, но иногда имеет стационарный или обратимый характер Критика сохранна, нарушения больше беспокоят самого больного Критика бывает снижена, нарушения больше беспокоят родственников
Легкое когнитивное расстройство (F – 06. 7, МКБ-10) n n Расстройство проявляется в одной из следующих сфер память (воспроизведение) внимание мышление (замедление) речь (понимание, подбор слов) обучение новому материалу Сопровождается чувством страдания и нарушением обычной деятельности Предшествует, сопровождает или наступает вслед за действием повреждающего фактора Длительность не менее 2 -х недель
Синдром деменции n n n n Болезнь Альцгеймера Сосудистая (атеросклеротическая) Деменция с в/к тельцами (α-синуклеин) Леви (Lewy) Болезнь Пика (фронтотемпоральная деменция) Болезнь Крейтцфèльда-Якоба (губчатая энцефалопатия) Болезнь (хорея) Гентингтона Болезнь Паркинсона ВИЧ-инфекция (СПИД) Черепно-мозговая травма (деменция боксеров, pugilistica) Эпилепсия Опухоль мозга Другие (гипотиреоз, дефицит витамина В 12 и т. д. ) Деменция при злоупотреблении ПАВ
ОТДЕЛЬНЫЕ ПОНЯТИЯ • БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА • СЕНИЛЬНАЯ ДЕМЕНЦИЯ • ПРЕСИНИЛЬНАЯ ДЕМЕНЦИЯ • ДЕМЕНЦИЯ АЛЬЦГЕЙМЕРОВСКОГО ТИПА • СИНДРОМ АЛЬЦГЕЙМЕРА • СОСУДИСТАЯ ДЕМЕНЦИЯ С АЛЬЦГЕЙМЕРИЗАЦИЕЙ • ПЕРВИЧНО-ДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА • ПИКА-АЛЬЦГЕЙМЕРА СИНДРОМ
Преобладают смешанные формы деменции n n n При БА - у 48% - сосудистые изменения. При СД - в 77% - признаки БА Изолированная СД - в 17%
БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА - первичная дегенеративная деменция позднего возраста, развивающаяся преимущественно в пресинильном возрасте, с малозаметным началом, неуклонным прогрессированием нарушений памяти, интеллектуальной деятельности и высших корковых функций и приводящая к развитию тотального слабоумия с выраженными расстройствами высших корковых функций (речи, праксиса и оптико-пространственной деятельности) - афато-апракто-агностической деменции.
Нейропатологическая характеристика болезни Альцгеймера • Атрофия коры • Утрата синапсов и нейронов • Нейритические сенильные бляшки с амилоидным ядром • Альцгеймеровское перерождение нейрофибрилл с парно-скрученными филаментами • Амилоидная ангиопатия • Воспалительная реакция микроглии
Классификация болезни Альцгеймера (МКБ-10) F 00. 0 Деменция при болезни Альцгеймера с ранним началом. Синонимы: пресенильная деменция альцгеймеровского типа; болезнь Альцгеймера, тип 2 F 00. 1 Деменция при болезни Альцгеймера с поздним началом. Синонимы: сенильная деменция альцгеймеровского типа; болезнь Альцгеймера, тип 1 * Атипичная болезнь Альцгеймера или деменция смешанного типа
Критерии диагноза вероятной болезни Альцгеймера – NINCDS/ADRDA n n Деменция, установленная на основании анамнеза, клинического обследования и нейропсихологического тестирования (MMSE, ADAS-cog и др. ) Медленно прогрессирующее снижение памяти и хотя бы одной из когнитивных функций (внимания, мышления) n Отсутствие нарушения сознания (делирия и т. п. ) n Начало в возрасте от 40 до 90 лет n Отсутствие системных заболеваний или иных церебральных расстройств, вызывающих синдром деменции
Диагноз вероятной болезни Альцгеймера подтверждают: n n n (афазия, апраксия, агнозия и др. ) Прогрессирующее нарушение повседневной деятельности и поведения Наличие сходных заболеваний у родственников, особенно подтверждённых Прогрессирующее ухудшение когнитивных функций нейропатологическим исследованием Признаки прогрессирующей церебральной атрофии, установленные при КТ/МРТ-исследований в динамике Результаты дополнительных исследований : нормальный ликвор, отсутствие локальных знаков на ЭЭГ, наличие неспецифических изменений ЭЭГ – усиление медленноволновой активности, угнетение α-ритма
МРТ Возрастные изменения • церебральная атрофия (легкая внутренняя и наружная) • перивентрикулярный лейкоареоз • единичные мелкие очаги в глубинных отделах белого вещества полушарий головного мозга Признаки, характерные для сосудистой деменции • множественные очаги • диффузные или «пятнистые» нерегулярные изменения белого вещества, субкортикальной и лобный лейкоареоз • церебральная атрофия (выраженная внутренняя) Признаки, характерные для болезни Альцгеймера • выраженная диффузная церебральная атрофия • атрофия гиппокампа и височных долей • перевентрикулярный лейкоареоз
Болезнь Альцгеймера (пресинильная деменция альцгеймеровского типа) • Медленное развитие на начальных этапах и бурное развитие на этапе выраженной деменции • Проявление корковых очаговых расстройств уже на ранних этапах болезни. • Длительная сохранность реакции пациента на болезнь и основных его личностных особенностей. • Относительно гомогенная клиническая картина на развернутом этапе деменции.
Сенильная деменция альцгеймеровского типа • Менее прогредиентное развитие на всех этапах за исключением конечного. • Нарушение высших корковых функций на фоне далеко зашедшей деменции • Общее ухудшение высших корковых функций, которое редко достигает степени явных очаговых расстройств • Выраженные изменения личности и утрата критики к болезни уже на ранних этапах • Гетерогенная клиническая картина деменции
СТАДИИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА (по Штернберг Э. Я. , 1967; Селезневой Н. Д. , 1990; Софронову А. Г. 2006) I. Инициальная стадия (типы: очаговый (64%) и амнестический) I. 1 Этап начальных проявлений (доклинический) I. 2 Этап сомнительной деменции (компенсированный) I. 3 Этап мягкой деменции (дифференцированный) II. Стадия умеренной деменции (средней тяжести, клинически выраженных проявлений) III. Стадия тяжелой деменции IV. Стадия тотальной деменции (терминальная стадия, полный распад психической деятельности)
Стадии деменции (шкала общего ухудшения - GDS) СТАДИИ Отсутствие психической деятельности, речевой и двигательной активности 7 - очень тяжелая 6 - тяжелая Полная зависимость от окружающих Необходимость в посторонней помощи 5 - средней тяжести 4 - умеренная Когнитивные нарушения, заметные окружающим 3 - легкая Легкий функциональный дефект - забывчивость Субъективная симптоматика, отсутствие заметных когнитивных нарушений 2 - очень легкая Отсутствие субъективных и объективных нарушений 1 – начальная 0 5 Годы от начала заболевания 10 15 20
Этапы деменции MMSE 1 год 7 лет 1 год Длительность (годы) Когнитивные функции MCI Мягкая деменция MMSE 20– 26 n Легние субъективные/ объективные n Забывчивость нарушения n Повторные памяти вопросы n Нормальное функциониров n Легкие трудности ание повседневного функционирования Умеренная деменция MMSE 10– 19 n Прогрессирующий когнитивный дефицит n Нарушение усвоения текущей информации n Нарушение функционирования в быту 10 лет n Ажитация n Изменение ритма сна n Тотальная несостоятельность в быту, в выполнении гигиенических навыков Тяжелая деменция MMSE 0– 9
Начальные проявления деменции снижение инициативы ограничение интересов возрастание зависимости от окружающих медленно нарастающие нарушения памяти, трудности обучения и усвоения новой информации трудности выполнения сложных бытовых задач ослабление и/или ухудшение мыслительных процессов трудности ориентировки в пространстве речевые (дисфазические) расстройства изменения настроения или поведения
Шкала краткого исследования психического статуса – MMSE (M. Folstein, 1975) Субтесты Процедура Оценка Во времени (год, время года, месяц, дату и день недели) В пространстве (название страны, региона, города, учреждения, этажа или номера комнаты) 5 Запоминание Повторить название трех предметов 3 Внимание и счет Отнимать от 100 по 7 Произнести слово «шторм» наоборот 5 Воспроизведение Повторить название трех предметов 3 Речь Назвать карандаш и наручные часы Повторить «никаких нет и или если» Выполнить по команде трехэтапное действие Прочесть и выполнить: «Закройте глаза» Написать законченное предложение 2 1 3 1 1 Конструктивный праксис Перерисовать два пересекающихся пятиугольника 1 Ориентация Сумма 5 30
Нарушение счета Счетные операции при покупках в магазине, в быту, в процессе трудовой деятельности. 31– 15= 103– 17= 17+25= 10+6= 32: 4= 14 х3=
Нарушение письма n n n Нарушения почерка, правильности составления предложения, последовательности изложения Неровная строка Изменение написания букв Раздельное написание букв в словах Повторы элементов букв
Нарушение чтения Нарушение процесса чтения и запоминания прочитанного, недочитывание строки, пропуски слов, переход через строку, пропуски слогов «Бегала лиса по полю, увидели ее собаки…» «Бега–га–ла лиса… … … собаки»
MMSE оразец – 2 пятиугольника
Clock Drawing Task
СТАДИЯ УМЕРЕННОЙ ДЕМЕНЦИИ клинические варианты деменции • Простая: преобладание деструктивных проявлений (признаков распада мнестико-индивидуальных функций и психической деятельности в целом) • Параноическая: на фоне прогрессирующего когнитивного дефицита имеют место бредообразование, и конфабуляторная продукция. • Пресбиофренная: сочетание прогрессирующего распада мнестико-интеллектуальных функций с повышенной речедвигательной активностью и эмоциональной живостью, приподнятом настроении или сниженном постоянная готовность к конфабулированию.
Проявления клинически выраженной деменции n Выраженный интеллектуально - мнестический дефицит n Апраксия n Афазия n Агнозия n Алексия n Акалькулия n Аграфия
Расстройства экспрессивной речи n n n Логоклония – спастическое многократное повторение слогов отдельного слова Парафазии – проявление афазии в виде неправильного построения речи (вербальная: употребление вместо отдельных слов других, не имеющих отношения к смыслу речи; литеральная: замена отдельных слогов или звуков другими, отсутствующими в данном слове, перестановка отдельных слогов, звуков в слове). Эхолалия – автоматическое повторение услышанных слов (вариант моторных стереотипий). Палилалия - стереотипное повторение одного и того же слова (двухтрех слов), часто в нарастающем или убывающем темпе. Отличается от персеверации тем, что повторяются слова независимо от их положения в фразе, а также тем, что повторяемы слова не всегда тождественны прототипу. Персеверации – «застревание» в речи, устойчивое повторение какогонибудь слова в письменной или устной речи (фразе) в неадекватном контексте.
Аффективные и поведенческие нарушения n Депрессия n Тревога n Дисфория n Эмоциональная лабильность n Аспонтанность Апатия n Зрительные (реже слуховые) обманы восприятия n Эпизоды психомоторного возбуждения n Конфабуляторно-бредовые расстройства
Дифференциальный диагноз Болезнь Альцгеймера • постепенное начало, неуклонное прогрессирование • отсутствие значимых цереброваскулярных нарушений • широкий спектр нейропсихологических расстройств Сосудистая деменция • быстрое начало и ступенеобразное прогрессирование • наличие острых и/или хронических цереброваскулярных расстройств, сосудистых факторов риска • возникновение нарушений исполнительных функций на ранних стадиях заболевания • нейровизуализационные признаки сосудистого поражения головного мозга
Болезнь Пика (височно-лобная деменция) развивается постепенно и сопровождается прогрессирующими нарушениями высших корковых функций и развитием тотальной деменции. На ранних этапах возникают глубокие личностные изменения с аспонтанностью и оскудением речевой и двигательной активности или с дурашливостью и расторможенностью, а также стереотипные формы деятельности. В то же время, инструментальные функции интеллекта (память, внимание, ориентировка, счет и др. ) долго остаются сохранными, хотя наиболее сложные стороны мыслительной деятельности (обобщение, абстрагирование, критика) нарушаются уже на начальном этапе развития болезни. Корковые очаговые расстройства также имеют определенные особенности. Преобладают нарушения речи, которые представляют собой не только обязательные, но и ранние проявления болезни. Наблюдается постепенное обеднение речи, снижение речевой активности до «кажущейся немоты» или появление речевых стереотипий, «стоячих оборотов» , которые на поздних этапах болезни представляют собой единственную форму речевой продукции.
Болезнь Пика (височно-лобная деменция) Наблюдается постепенное обеднение речи, снижение речевой активности до «кажущейся немоты» или появление речевых стереотипий, «стоячих оборотов» , которые на поздних этапах болезни представляют собой единственную форму речевой продукции. Для поздних этапов болезни Пика характерно полное разрушение речевой функции (тотальная афазия), тогда как симптомы апраксии появляются довольно поздно и обычно не достигают степени тяжелого распада, характерного для болезни Альцгеймера. Неврологические симптомы (за исключением амимии и мутизма) обычно отсутствуют даже на отдаленной стадии болезни Пика.
Тельца Леви n n Тельца Леви — ненормальные белковые образования внутри нейронов. Были впервые обнаружены немецким неврологом Фредериком Леви в 1912 году. Существует два морфологических типа телец Леви: Классические тельца Леви, встречающиеся в базальных ганглиях. Корковые тельца Леви, скапливающиеся в коре височных и лобных долей мозга. Классические тельца Леви представляют собой эозинофильные цитоплазматические нейронные включения, состоящие из плотного ядра, окруженного ореолом из радиально расходящихся нейрофибрилл шириной в 10 нанометров. Корковые тельца Леви имеют менее устойчивую форму и лишены ореола волокон. Главным компонентом скоплений является белок альфа-синуклеин. скоплений является белок
Деменция с тельцами Леви n n Характерными клиническими особенностями этого заболевания считаются: 1. колебания выраженности когнитивных нарушений (в основном внимания), 2. преходящие зрительные галлюцинации, обычно довольно яркие и детализированные, 3. паpкинсонизм (нарушение произвольных движений), не связанный с приемом пpепаpатов, имеющих нейролептические свойства. Зрительные галлюцинации считаются отличительным признаком деменции данного типа от болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. Впрочем, для диагноза возможной деменции с тельцами Леви достаточно сочетания деменции с одним из перечисленных признаков.
Деменция с тельцами Леви n n Деменция с тельцами Леви (ДТЛ) – дегенеративное заболевание нервной системы, при котором в головном мозге обнаруживаются специфические внутpицитоплазматические включения. (Амилоидные бляшки и нейрофибриллы, как при болезни Альцгеймера, также присутствуют. ) В отличие от корковой деменции типа болезни Альцгеймера, деменция с тельцами Леви характеризуется как субкортикальная, с нейродегенеративными процессами в базальных ганглиях. Долгое время они считались маpкёpами болезни Паpкинсона, но затем стали выявляться при заболеваниях альцгеймеровского типа. Дальнейший анализ этих случаев показал, что они характеризуются рядом клинических особенностей, которые отличали больных от остальных исследуемых, поэтому было предложено pассматpивать такие случаи как отдельную форму, которая с 1995 года получила название « деменция с тельцами Леви » .
Деменция с тельцами Леви n n Критерии клинического диагноза деменции с тельцами Леви (P. Perry и соавт. , 1995). 1. Облигатный признак – прогрессирующее нарушение когнитивных функций, достаточное по выраженности для того, чтобы препятствовать нормальным социальным и профессиональным функциям ( деменция ). Выраженное нарушение памяти не обязательно имеется на начальных стадиях, но очевидно на развернутых. Характерно наличие «лобно-подкоркового» компонента деменции , например нарушение внимания, зрительно-пространственных способностей и др. 2. По меньшей мере, два из следующих признаков необходимы для диагноза вероятной деменции с тельцами Леви : а) колебания выраженности когнитивных нарушений, внимания, тревожности. б) повторяющиеся зрительные галлюцинации (подробные, детальные). в) паркинсонические двигательные расстройства (не связанные с приемом нейролептиков). 3. Дополнительные диагностические критерии: а) повторные падения б) преходящие потери сознания в) повышенная чувствительность к нейролептикам г) иллюзии д) галлюцинации других модальностей (не зрительные) 4. Диагноз деменция с тельцами Леви маловероятен при наличии: а) связанной с перенесенным инсультом очаговой неврологической симптоматике или наличии соответствующих изменений при визуализации мозга. б) выявление каких-либо других заболеваний мозга или соматических заболеваний, достаточных для объяснения клинической картины.
Участки головного мозга, в которых наиболее выражены дегенеративные изменения при различных видах деменций Тип деменции Наиболее пораженные участки головного мозга Основные симптомы Болезнь Альцгеймера (БА) Кора больших полушарий, гиппокамп Снижение когнитивных функций, изменения личности Деменция с тельцами Леви (ДТЛ) Деменция при болезни Паркинсона Неокортекс, таламус, гиппокамп, лобная кора Неокортекс, таламус, базальные ядра переднего мозга, гиппокамп, лобная кора Снижение когнитивных функций и внимания, галлюцинации, бред, депрессия, нарушения сна Галлюцинации, снижение когнитивных функций, дефицит внимания, нарушение ощущения времени, нарушение
Основные маркеры болезни Альцгеймера нейрофибриллярные клубочки нейрональное и аксональное повреждение отложение амилоида сенильные бляшки дегенерация синапсов
Этиогенетические механизмы мутации в генах АPP, PS 1, PS 2, Apo. E Патоморфологические механизмы Отложение -амилоида Нейроиммунная активация Эксайтоксические реакции Цереброваскулярная дисфункция Изменения цитоскелета Патонейрофизиологические механизмы Нарушение гомеостаза кальция Образование свободных радикалов Смерть нейронов Утрата синапсов Воспалительная реакция Нейротрофическая дисфункция Нейротрансмиттерны й дефицит
Распределение холинэстераз в здоровом головном мозге Срез 1 Срез 2 Амигдала АХЭ БХЭ Гиппокамп Darvesh et al. 1998 Mesulam, 2000 n Нейроны с ацетилхолинэстеразой (АХЭ) в большом количестве представлены в головном мозге n Бутирилхолинэстераза (БХЭ) особенно много в лимбической области (амигдала, гиппокамп, таламус)
Фармакологические подходы к лечению деменции Фармакологические подходы Препараты, воздействующие на АХЭ систему Препятствующие отложению -амилоида и амилоидогенезу Коррекция механизмов эксайттоксичности. оксидантного стресса и воспалительных расстройств
Лечение болезни Альцгеймера n Заместительная терапия активаторами холинергической передачи n Нейропротективная (нейротрофическая) терапия n Ингибирование эксайтотоксических реакций n Антиоксиданты n Блокаторы кальциеых каналов n Противовоспалительная (нестероидная) терапия n Регуляторы циркадного ритма
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ ПРЕПАРАТАМИ РАЗЛИЧНЫХ КЛАССОВ n n Активаторы холинергической нейромедиации (ривастигмин, галантамин, амиридин и др. ) Противовоспалительные препараты (индометацин, ингибиторы цикло-оксигеназы Cox-2, рофекоксиб, целебрекс) Терапия эстрогенами (17 -алфа-эстрадиол) Антиоксиданты (препараты селена, селегилин), Витамин Е – 1000 МЕ) n Ноотропные средства (Гинго-билоба, танакан, пирацетам) n Мемантин (Акатинол) n Нейротрофическая терапия (церебролизин) n Мелатонин n Вазоактивные препараты (ницероглин, сермион) n СИОЗС (флувоксамин)
Только ингибиторы холинэстеранзы и блокаторы NMDA-рецепторов эффективны с позиций доказательной медицины n n В настоящий момент не доказана эффективность для: Витамин E – Tabet N et al. Vitamin E for AD. Cochrane Database Syst. Rev. , 2003 Селегидин (избирательный ингибитор моноаминооксидазы - антиоксидант). Birks J. et al. Selegidine for AD. Cochrane Database Syst. Rev. , 2003 Эстрогены – Mulnard RA et al. Estrogen replacement therapy for treatment of mild to moderate AD: A randomised controlled trial. AD Coopertive Study. JAMA, 2000; 283: 1007 -1015 Под вопросом? НПВС – Stewart WF et al. IRisk of AD & duration of NSAID use. Neurology, 1997; 48: 626 -632. Veld BA et al. Nonstaroidal antiinflamattory drugs and the risk of AD. N. Engl J Med. 2001; 345: 1515 -1521.
Антиглутаматергические средства n n Мемантин Синонимы. Акатинол Мемантин, Axura, Abixa, Namenda, Akatinol, Memox, MEMA, НООДЖЕРОН, Химия. 3, 5 диметиладамантан-1 -амин (3, 5 -диметил-трицикло[3. 3. 1. 13, 7]декан амин). Обладает ноотропным, церебровазодилатирующим, противогипоксическим и психостимулирующим действием. Мемантин – потенциалзависимый, средней аффинности неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов. Блокирует глутаматные NMDA-рецепторы (в т. ч. в черной субстанции), тем самым, снижая чрезмерное стимулирующее влияние кортикальных глутаматных нейронов на неостратум, развивающееся на фоне недостаточного выделения дофамина. Уменьшая поступление ионизированного Ca 2+ в нейроны, снижает возможность их деструкции. Оказывает нейромодулирующее действие. В большей степени влияет на скованность (ригидность и брадикинезию). Помимо действия на ЦНС мемантин влияет на эфферентную иннервацию. Улучшает ослабленную память, концентрацию внимания, уменьшает утомляемость и симптомы депрессии, уменьшает спастичность, вызванную заболеваниями и повреждениями мозга.
Схема титрования дозы мемантина 30 мг в 2 приема 20 мг в 1 -2 приема 15 мг в 1 -2 приема 10 мг утром 5 мг утром 1 -я неделя со 2 -й недели
Коррекция холинергической недостаточности Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ) Такрин (Когнекс) АКСАМОН (Ипидакрин) Экселон (Ривастигмин) Арисепт (Донепезил) Препараты двойного действия Глиатилин – предшественник АХЭ+нейропротектор Галантамин – ингибитор АХЭ+модулятор никотиновых рецепторов Стимуляторы высвобождения ацетилхолина Пиритинол Пирацетам
Различная структура ингибиторов ACh. E, применяемых при болезни Альцгеймера Арисепт Mechanism: reversible Inhibits : ACh. E Такрин Mechanism: reversible Inhibits : ACh. E/Bu. Ch. E Экселон Mechanism: pseudoirreversible Inhibits : ACh. E/Bu. Ch. E Физостигмин Mechanism: pseudoirreversible Inhibits : ACh. E/Bu. Ch. E Галантамин Mechanism: reversible Inhibits : ACh. E Метрифонат Mechanism: irreversible Inhibits : ACh. E/Bu. Ch. E
Принципы терапии ингибиторами АХЭ n дозозависимость клинических эффектов ИАХЭ в пределах терапевтического диапазона, поэтому целесообразно назначение максимальной рекомендуемой поддерживающей дозы препарата n этапность терапии от стартовой до поддерживающей дозы с периодом титрования 3 -6 нед n пробная терапия - первые 3 -6 мес - первоначальная оценка эффективности n контроль эффективности долгосрочной терапии должен проводиться каждые 6 мес n длительный – многолетний прием (при условии его удовлетворительной эффективности и переносимости)
Алзепил – это хорошие переносимость и безопасность n n Наиболее типичными побочными явлениями ингибиторов АХЭ являются холиномиметические симптомы: обмороки, головокружения, тошнота, рвота, диарея, замедление ЧСС Частота побочных эффектов сопоставима с таковой у плацебо. Максимально они развиваются у 17% больных (сравни, ривастигмин – 50%) Отмены из-за побочных эффектов редки (сравни, ривастигмин – 25% больных) Отсутствует гепатотоксичность, редка анорексия и потеря веса. Снижение ЧСС всего 1, 58 уд/мин (среднем) n Незначительное лекарственное взаимодействие n Не требуется снижения дозы и мониторинга при почечной и печеночной недостаточности n Противопоказания минимальны: детский возраст, беременность и гиперчувствительность n С осторожностью: при нарушениях ритма сердца, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, хронических обструктивных заболеваниях легких
Донепезил (Алзепил) n однократный прием в сутки n легкое и быстрое титрование дозы - всего 2 шага! стартовая доза 5 мг 4 недели 10 мг поддерживающая доза Наиболее удобное применение среди всех препаратов для лечения деменции, по мнению лиц, ухаживающих за пациентами с БА
Модели ацетилхолина и Экселона® Glu 327 His 440 Ser 200 Экселон ацетилхолин ® Trp 84 Модель ацетилхолина Модель Экселона Sussman et al, 1991 Enz, Floersheim, 1996
Экселон повышает уровень ацетилхолина в головном мозге, ингибируя два фермента – АХЭ и БХЭ Глиальные клетки БХЭ Пресинаптический нейрон АХ – ацетилхолин АХЭ – ацетилхолинэстераза БХЭ – бутирилхолинэстераза Адаптировано из Wright et al. , 1993; Giacobini, 1997 Постсинаптический нейрон преодоление холинергического дефицита под влиянием Экселона
Степень ингибирования АХЭ и БХЭ коррелирует с когнитивным улучшением при лечении экселоном Изменения суммарной оценки по КШНТ 20 20 АХЭ 10 10 0 0 -10 БХЭ – 10 r=0. 63 p<0. 01 r=0. 56 p<0. 05 -20 – 20 0 КШНТ – компьютеризованная шкала нейропсихологических тестов 200 400 600 – 200 0 200 400 600 Степень ингибирования ферментов в СМЖ (% x час) Costa et al. , 1999
Выводы n n n Холинергическая система может функционировать в отсутствии АХЭ – БХЭ может замещать АХЭ БХЭ играет важную роль в прогрессировании БА Ингибирование БХЭ повышает уровень АХ при прогрессировании заболевания Двойное ингибирование АХЭ и БХЭ имеет преимущества перед ингибированием только одной АХЭ Ингибиторы АХЭ различаются по своим фармакологическим свойствам: Экселон является двойным ингибитором (АХЭ и БХЭ), с чем может быть связано его большее влияние на увеличение АХ в головном мозге, чем у других специфических ингибиторов АХЭ
Пластырь Экселон® первое и единственное трансдермальное средство для лечения деменции
Стандарты терапии болезни Альцгеймера 1 деменция легкая и умеренная (1) Диагноз БА подтвержден или наиболее вероятен Первая линия терапии -ингибиторы холинэстеразы ривастигмин или донепезил или галантамин Титровать до максимально переносимой дозы Недостаточная эффективность / снижение ( «истощение» ) клинического эффекта/ непереносимость ЕСТЬ НЕТ Продолжение терапии и наблюдение Переход (замена) на другой ингибитор холинэстеразы: • донепезил на ривастигмин или галантамин • ривастигмин на галантамин или донепезил • галантамин на ривастигмин или донепезил n Alzheimer’s Disease Management Council Clinical Consensus Panel-endorsed (from Effective Pharmacological Management of AD. Martin R. Farlow et al, 2007 1
Стандарты терапии болезни Альцгеймера деменция легкая и умеренная (продолжение) Продолжение терапии ингибиторами холинэстеразы и наблюдение Недостаточный слабый клинический ответ на монотерапию ингибитором холинэстеразы При средней степени тяжести БА может быть оправданным добавление мемантина (хотя это показание не одобрено FDA) Недостаточный слабый клинический ответ на все ингибиторы холинэстеразы При средней степени тяжести БА может быть оправданным замена на мемантин Недостаточная эффективность/ снижение ( «истощение» ) клинического эффекта/непереносимость ЕСТЬ Прекращение терапии ингибиторами холинэстеразы и/или мемантином НЕТ Продолжение лечения и наблюдение
Стандарты терапии болезни Альцгеймера 1 деменция умеренная и средне-тяжелая (1) Диагноз БА подтвержден или наиболее вероятен Первая линия терапии –ингибиторы холинэстеразы ривастигмин или донепезил или галантамин или альтернативно мемантин Титровать до максимально переносимой дозы Для оптимизации клинических преимуществ возможно начинать с комбинированной терапии ингибиторы холинэстеразы + мемантин (при выявлении заболевания на более тяжелой стадии) Недостаточная эффективность/ снижение ( «истощение» ) клинического эффекта/непереносимость ЕСТЬ НЕТ Продолжение терапии и наблюдение Переход (замена) на другой ингибитор холинэстеразы: • донепезил на ривастигмин или галантамин • ривастигмин на галантамин или донепезил • галантамин на ривастигмин или донепезил (или переход на комбинированную терапию, если она не использовалась раньше)
Стандарты терапии болезни Альцгеймера 1 деменция умеренная и средне-тяжелая (продолжение) Продолжение моно или комбинированной терапии и наблюдение Недостаточная эффективность/ снижение ( «истощение» ) клинического эффекта/непереносимость ЕСТЬ Продолжение терапии и наблюдение НЕТ Добавить или переключить на мемантин или ингибитор холинэстеразы (если еще не была назначена комбинированная терапия) Недостаточная эффективность/ снижение ( «истощение» ) клинического эффекта/непереносимость ЕСТЬ Прекращение терапии ингибиторами холинэстеразы и/или мемантином НЕТ Продолжение терапии и наблюдение
Ингибиторы холинэстеразы тактика переключения при плохой переносимости или истощении терапевтического эффекта ингибиторов ХЭ 1 Переключение ингибиторов АХЭ Кого переключать? 2 Как переключать? • Первично не отвечающих на ингибитор АХЭ, несмотря на достигнутую оптимальную дозу • С хорошим первоначальным эффектом, но последующей потерей эффективности • Пациентов с проблемами переносимости 2 1 Когда переключать? • Минимальный период для оценки эффекта – 6 месяцев после достижения оптимальной стабильной суточной дозы • Эффективность терапии (улучшение или замедление ухудшения) должно оцениваться по всем доступным показателям • При отсутствии проблем с переносимостью желательно проводить одномоментное переключение (на ривастигмин) • При наличии плохой переносимости необходим перерыв 7 -14 дней и далее рекомендуется более медленная титрация (шаг титрации 6 недель) Данные по истощению эффекта Экселона минимальны (в настоящее время более 100 пациентов находятся на непрерывной терапии в течении 5 лет без ослабления эффекта) Перед заменой ИХЭ обязательно пересмотреть возможности коррекции терапии (уменьшение дозировки при непереносимости и увеличение – при снижении эффективности)
Скачать презентацию Актуальные проблемы клиники и лечения болезни Альцгеймера Софронов
Б. Альцгеймера, Софронов А., 2014.ppt