Актуальные проблемы детской эндокринологии ГОУВПО Первый МГМУ им

Актуальные проблемы детской эндокринологии ГОУВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Кафедра детских болезней Доцент Шпитонкова О. В.

План лекции Заболевания щитовидной железы Сахарный диабет I типа Метаболический синдром у детей Сахарный диабет II типа Полигландулярный аутоиммунный синдром • Заболевания надпочечников • • •

Наиболее распространенные эндокринные нарушения у детей • Патология щитовидной железы (гипотиреоз, гиперфункция щитовидной железы, тиреотоксический криз) • Сахарный диабет I типа (диабетическая кетоацидотическая кома) • Метаболический с-м, ожирение, СД II типа • Патология надпочечников (врожденная дисфункция коры надпочечников, острая надпочечниковая недостаточность)

Гипотиреоз – клинический с-м, вызванный длительным и стойким недостатком гормонов щитовидной железы или ↓ их биологического эффекта на тканевом уровне • Первичный (тиреогенный) • Вторичный (гипофизарный) • Третичный (гипоталамический) • Тканевой (периферический)

Первичный гипотиреоз • По степени тяжести выделяют: 1. Латентный (субклинический) гипотиреоз ↑ уровень ТТГ при нормальном уровне Т 4 2. Манифестный гипотиреоз ↑ уровень ТТГ при ↓ уровне Т 4 А. Компенсированный В. Декомпенсированный 3. Тяжелый гипотирероз (наличие осложненийкретинизм, СН, выпот в серозные полости)

Эндемический зоб • Встречается в местах с недостатком йода в воде и пище • Потребность в йоде составляет 120— 300 мкг/сут • В норме экскреция йода с мочой равна 100— 200 мкг/сут • При дефиците йода щитовидная железа секретирует преимущественно T 3, для синтеза T 3 требуется меньше йода, чем для синтеза T 4. • Снижение уровня T 4 стимулирует секрецию ТТГ, что приводит к образованию зоба. • При потреблении йода < 100 мкг/сут возникает зоб

Диагностика эндемического зоба • Уровень T 4 слегка ↓ • Уровень T 3 нормальный или слегка ↑ • Уровень ТТГ↑ (при этом клинические признаки дисфункции щитовидной железы отсутствуют (эутиреоз) • Суточная экскреция йода с мочой менее 50 мкг в расчете на 1 г креатинина подтверждает диагноз эндемического зоба. • экскреция йода 25— 50 мкг/сут – умеренный дефицит йода • экскреция йода < 25 мкг/сут —тяжелый дефицит йода Добавление йода к пищевым продуктам позволило полностью ликвидировать эндемию зоба во многих районах. • Профилактика эндемического зоба у детей – обеспечение суточной потребности в йоде – 100 – 150 мг (Йодомарин)

Врожденный гипотиреоз • Врожденный гипотиреоз в 70 -85% случаев первичный • Частота 1: 4000 новорожденных • Причины: 1. Дисгенезия щитовидной железы (агенезия, гипоплазия, дистопия) 2. Дисгормоногенез (дефект рецепторов ТТГ, транспорта йодидов, пероксидазной системы, синтеза тиреоглобулина)

Транзиторный гипотиреоз новорожденных • Выделяют отдельно • Причины: 1. Прием беременной тиреостатических препаратов 2. Материнские антитела к щитовидной железе 3. Недоношенные и незрелые дети из районов, эндемичных по дефициту йода

Клинические признаки врожденного гипотиреоза Манифестирует в 10 -15%случаев Переношенная беременость > 40 недель Признаки незрелости при нормальном сроке Большая масса при рождении Отечное лицо, губы, веки, большой язык Плотные отеки в виде «подушечек» на тыле кистей и стоп • Низкий, грубый голос при плаче • Позднее отхождение мекония • Затянувшаяся желтуха • • •

• • • Признаки врожденного гипотиреоза на 3 -4 месяце жизни Сниженный аппетит Плохая прибавка в массе Сухость, бледность, шелушение кожи Ломкие, сухие, тусклые волосы Метеоризм, запоры Гипотермия (холодные конечности) Мышечная гипотония Задержка психомоторного развития к 5 -6 мес Необратимая умственная отсталость!!!

Неонатальный скрининг Стоимость скрининга : стоимость лечения = 1 : 4 Скрининг – исследование крови (из пятки) на ТТГ у доношенных - не ранее 4 -5 дня жизни ! у недоношенных – 7 -14 сутки 6 -8 капель крови на фильтровальную бумагу Результаты: Уровень ТТГ < 20 мк. ЕД/мл – норма Уровень ТТГ > 50 мк. ЕД/мл – подозрение на ГТ Уровень ТТГ > 100 мк. ЕД/мл – гипотиреоз Сомнительные результаты проверяют повторно!

• • Лечение врожденного гипотиреоза При уровне ТТГ >50 мк. ЕД/мл – L-тироксин назначают сразу, отменяют при повторных нормальных результатах Повторные результаты – через 2 недели и 1 -1. 5 мес после начала терапии (позволяют дифференцировать транзиторный гипотиреоз) В 1 год – отменяют L-тирокскин на 2 нед и исследуют уровни ТТГ и Т 4, при нормальном уровне лечение прекращают L-тироксин – 150 -200 мкг/м² новорожденным 100 -150 мкг/ м² старше года

Хронический лимфоцитарный тиреоидит (тиреоидит Хашимото) • Аутоиммунный тиреоидит — основная причина диффузного нетоксического зоба. • щитовидная железа равномерно увеличена и имеет твердоэластичную консистенцию • гипо- или эутиреоз • При хроническом лимфоцитарном тиреоидите обычно наблюдается гипотиреоз, который нередко проходит самостоятельно в течение 6— 12 месяцев. • Исключают другие аутоиммунные заболевания (СКВ, аутоиммунные полигландулярные с-мы I и II)

Лабораторная диагностика гипотиреоза • Уровень Т 4↓, уровень ТТГ ↑ • Одновременное снижение уровня Т 4 и ТТГ наблюдается при поражении гипофиза (вторичный гипотиреоз) и при эутиреозе • ↑ уровень АТ к тиреоидной пероксидазе (ТПО) • ↑ уровень АТ к тиреоглобулину • ↑ микросомальному АГ • Гиперлипопротеидемия • Гиперхолестеринемия • Нормоцитарная (чаще) или макроцитарная анемия • ЭКГ: синусовая брадикардия, снижение амплитуды зубцов, пологий зубец Т

Инструментальные исследования • УЗИ щитовидной железы Отклонения выявляются у 100% больных хроническим лимфоцитарным тиреоидитом ( антитиреоидные АТ выявляются у 50% больных) • Аспирационная биопсия щитовидной железы подтверждает диагноз хронического лимфоцитарного тиреоидита • Сцинтиграфия щитовидной железы распределение изотопа неравномерное (мозаичное)

Лечение • • Левотироксин (L-тироксин) внутрь детям в возрасте от 1 до 12 лет — 3— 4 мкг/кг/сут; подросткам — 1— 2 мкг/кг/сут). Лечение продолжают до завершения роста; затем левотироксин временно отменяют, чтобы проверить, не нормализовалась ли функция щитовидной железы

Диффузный токсический зоб • Этиология – неизвестна • Триггерные факторы – инфекции, стрессы • Частота – девочки 3: 100. 000 мальчики 0. 48: 100. 000 (Дания) • Пик заболеваемости – 10 – 14 лет • Ассоциация с HLA DR 3, DR 1, В 8 • Патогенез – гиперпродукция антител к рецепторам ТТГ, АТ имитируют активность ТТГ→гипертрофия ЩЖ → ↑ Т 4 и ↑Т 3

• • Клинические признаки гипертиреоза Увеличение щитовидной железы Повышенный аппетит – «волчий аппетит» Похудание Изменения поведения (эмоциональная лабильность, раздражительность, плаксивость) Бессонница, повышенная утомляемость Плохая концентрация внимания Ухудшение почерка, успеваемости Сходные черты с с-мом дефицита внимания !

• • • Клинические признаки гипертиреоза Тахикардия, сердцебиение Непереносимость жары Мелкий тремор пальцев рук Разжиженный частый стул Никтурия, частые мочеиспускания (токсическое действие ТТГ, Ca++ - урия) Снижение костной плотности Кожа сухая, блестящая, иногда кожный зуд Повышенная потливость Нарушения цикла у девочек, гинекомастия у мальчиков Экзофтальм у детей бывает редко!!!

Офтальмопатия • Офтальмопатия - аутоиммунно опосредованное воспаление ретроорбитальной зоны • расширение глазных щелей (симптом Дальримпля) • редкое мигание (симптом Штельвага) • нарушение конвергенции (симптом Мёбиуса) • отставание движения верхнего века при взгляде книзу (симптом Грефе) • усиление пигментации век (симптом Еллинека) • отечность век (симптом Зингера) • тремор век (симптом Розенбаха) и др.

Тиреотоксический криз (ТК) • ТК- жизнеугрожающее состояние, связанное с гиперпродукцией тиреоидных гормонов у больных с тиреотоксикозом • ТК развивается у 1 -2% новорожденных от матерей с тиреотоксикозом • В старшем возрасте ТК возникает у девочек в 3 -5 раз чаще, чем у мальчиков • Летальность - 90% у лиц с не леченным тиреотоксикозом • При раннем лечении – 20%

Тиреотоксический криз Общие симптомы • Гипертермия • Профузный пот Сердечно-сосудистая система • Повышение АД (↑↑выброс катехоламинов) • Тахикардия непропорциональная Т → • ↑ сердечного выброса → • Жизнеугрожающие аритмии (наджелудочковая тахикардия) → трепетание, фибрилляция предсердий → острая сердечная недостаточность

Тиреотоксический криз ЦНС • Беспокойство → о. психоз • Гиперрефлексия, транзиторные пирамидные нарушения • Тремор, судороги • Кома ЖКТ • Тошнота, рвота • Нелокализованные боли в животе • Диарея

Лечение гипертиреоза • Блокаторы синтеза T 4 и T 3: тионамиды • Блокаторы секреции T 4 и T 3: йодиды, лития карбонат (у детей – практически не применяют) • Блокаторы периф. превращения T 4 в T 3: пропилтиоурацил, дексаметазон, пропранолол • β-адреноблокаторы - не подавляют синтез и секрецию T 4 и T 3, пропранолол ≈ на 30% снижает периферическое превращение T 4 в T 3, устраняют с-мы гиперактивности симпатической нервной системы

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ • СД 1 типа - органоспецифическое аутоиммунное заболевание, приводящее к деструкции инсулинпродуцирующих бета-клеток островков поджелудочной железы, проявляющееся абсолютным дефицитом инсулина. • В ряде случаев у пациентов с явным СД 1 типа отсутствуют маркеры аутоиммунного поражения бета-клеток (идиопатический сахарный диабет 1 типа).

Этиология СД I типа • Наследственность – HLA DQA и DQB • Триггеры – инфекции, стрессы • Сочетается с аутоиммунным тиреоидитом, болезнь Аддисона и неэндокринными заболеваниями (алопеция, витилиго, болезнь Крона, ревматические заболевания) • Появляются АТ к островкам поджелудочной железы • АТ к глутамат-декарбоксилазе (GAD 65) • АТ к тирозин-фосфатазе (IA-2 и IA-2 бета) • Обнаруживаются у 85 -90 % пациентов • Основное значение в деструкции бета-клеток придается факторам клеточного иммунитета • Манифестрирует при разрушении 80 -90% островкового аппарата поджелудочной железы

Эпидемиология СД I типа

Эпидемиология СД I типа Частота СД I типа в США – 2 млн детей С 2005 года – 1. 5 млн новых случаев < 20 лет СД I типа - 1 : 400 -600 детей В Скандинавии из общего числа лиц с СД – 20% детей с сахарным диабетом • В Азии – общая частота СД - < 1 % населения • Манифестирует чаще у детей старше 4 лет • Пик заболеваемости – 11 -13 лет • •

Патогенез СД I типа

Клинические проявления СД I типа • Полиурия и жажда (↑ глюкозы → ↑осмотитческий диурез→дегидратация) • Полифагия и потеря веса (обезвоживание, катаболическая направленность обмена) • Слабость (потеря мышечной массы, гипокалиемия, дегидратация) • Мышечные подергивания (электролитные нарушения) • Ночной энурез (полиурия, частый дебют у детей раннего возраста) • Нарушения зрения (гиперосмолярность хрусталика, стекловидного тела) • Тошнота, рвота, боли в животе – манифестация ДКА • Периферическая полинейропатия (по типу «перчаток» , «носок» )

Диагностика • Клинические симптомы!!! • Уровень глюкозы > 5. 6 ммоль/л • Повышение уровня глюкозы натощак (при неоднократном определении) > чем 6, 7 ммоль/л • Гликемия натощак менее 6, 7 ммоль/л, но высокая гликемия в течение суток, либо на фоне проведения глюкозотолерантного теста (более 11, 1 ммоль/л).

Диабетическая кетоацидотическая кома • • • Развивается постепенно (ребенок «загружается» ) Спутанность потеря сознания Многократная рвота Глубокое шумное дыхание типа Куссмаупя Резко выраженная сосудистая гипотензия Гипотония глазных яблок Симптомы дегидратации, олигурия, анурия Гипергликемия > 16, 55— 19, 42 ммоль/л (иногда 33, 3 — 55, 5 ммоль/л) Кетонемия, гипокалиемия, гипонатриемия Гиперлипидемия Повышение азоитистых шлаков Нейтрофильный лейкоцитоз

Некетонемические комы Гиперосмолярная некетонемическая диабетическая кома • Нет запаха ацетона • Выраженная гипергликемия — более 33, 3 ммоль/л • Нормальный уровень кетоновых тел • Гиперхлоремия, гипернатриемия, азотемия • ↑осмолярность крови (эффективная плазменная осмолярность выше 325 мосм/л) • ↑ гематокрита Лактацидотическая (молочнокислая) кома возникает обычно на фоне почечной недостаточности и гипоксии часто встречается у больных, получающих бигуаниды, в частности фенформин • высокое содержание молочной кислоты • повышение коэффициента лактат/пируват • ацидоз

• • • Лечение Диета N 9 Исключают «легкие» углеводы, можно «сложные» «Легкие» углеводы – сахар, мед, кондитерские изд. «Сложные» углеводы – крупы (гречневая, овсяная) Условная хлебная ед 1 (ХО) = 10 -12 г углеводов, которые содержатся в кусочке хлеба весом 20 - 25 г На 1 -2 ХО – 1 -2 Ед инсулина Желаемый уровень глюкозы - 3, 9— 7, 2 ммоль/л Только человеческие инсулины «Медовый месяц» диабета Комбинация инсулинов короткого и длительного действия Индивидуальный глюкометр

Метаболический синдром • Метаболический синдром – Комбинация метаболических нарушений, ассоциированных с инсулинрезистентностью • J. Vague, 1947 - два типа отложения жира – андроидный (или мужской) - сочетается с СД, ИБС – гиноидный (женский) • Mehnert A. , 1968 - синдром “изобилия” • Hanefeld М. , 1991 - метаболический синдром • Reaven G. , 1988 - синдром Х – гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемия, низкий уровень ХЛ ЛВП и АГ • Kaplan J. , 1989 - “смертельный квартет”

Нарушение толерантности к глюкозе • Нормальная толерантность к глюкозе: гликемия натощак < 5, 6 ммоль/л между 30 -й в 90 -й мин теста < 11, 1 ммоль/л через 120 мин после приема глюкозы < 7, 8 ммоль/л • Нарушение толерантности к глюкозе: гликемия натощак > 6, 7 ммоль/л между 30 -й и 90 -й мин < 11, 1 ммоль/л через 2 ч 7, 8 - 11, 1 ммоль/л

Критерии метаболического синдрома для детей • Склонность к ожирению (вместо обхвата талии) – Склонность к ожирению = z-индекс >2. 0 для ИТМ • Ожирение средней степени = z-индекс 2. 0 -2. 5 • Ожирение выраженное = z-индекс > 2. 5 или • Избыточная масса тела – ИТМ > 95 перцентиля данного возраста • Риск развития избыточной массы тела – ИТМ между 85 и 95 перцентилями для данного возраста • Метаболические нарушения • триглицериды: > 95 перцентиля • ЛПВП: < 5 перцентиля • Нарушение толерантности к глюкозе • Инсулинрезистентность = [глюкоза натощак]x[инсулин в плазме натощак]/22. 5

Критерии метаболического синдрома для подростков 1. Гипертриглицеридемия более 1. 1 ммоль/л 2. Снижение уровня HDL менее 1. 3 ммоль/л для мальчиков 15 – 19 лет менее 1. 17 ммоль/л 3. Повышение уровня глюкозы натощак более 6. 1 ммоль/л 4. Центральный тип ожирения Окружность живота выше 75 центиля по возрасту и полу 5. Повышение артериального давления выше 90 -ого центиля по полу, возрасту и росту (de Ferranti et al. Circulation 2004; 110: 2494)

Распространенность диабета II типа в детском возрасте • 10 -кратное увеличение числа детей с диабетом II типа в Cincinnati за период 1982 -1994 – J. Ped. 128: 608 -615, 1996 • % детей с диабетом II типа увеличился с 9. 4% (1994) до 20% (1998) (Florida) – Pub. Health Rep. 117: 373 -379, 2002 • Нарушение толерантности к глюкозе у детей с избыточной массой тела – 16, 4% (Щербакова М. Ю. )

Распространенность диабета II типа в детском возрасте • Факторы риска: – Пол • Девочки в 1, 7 раз чаще мальчиков • Diabetes Care 22: 345 -354, 1999 – Семейный анамнез • 2/3 детей с нарушением толерантности к глюкозе имеют по крайней мере одного из родителей с нарушением толерантности к глюкозе/диабетом II типа • Diabetes Care 23: 381 -389, 2000 – Низкий вес при рождении – Избыточный вес в препубертате

Лечение и профилактика метаболического синдрома • Диета + физическая нагрузка • Коррекция дислипидемии – хофитол, бифиформ, дюфалак, Элькар, Кудесан, омега-3 -поли-ненасыщенные жирные кислоты, статины, фибраты (с 12 лет), секвестранты желчных кислот, никотиновая к-та, ингибиторы ЖКТ секреции (орлистат с 18 лет) • Коррекция инсулинорезистентности – сиофор, глюкофаж • Коррекция АД – ИАПФ, индапамид (Арифон), селективные β-блокаторы (небилет), антагонисты Ca++ (верапамил/нифедипин)

Надпочечниковая недостаточность • Первичная – периферическая - аутоиммунный адреналит - аутоиммуный полигландулярный с-м I типа - аутоиммуный полигландулярный с-м II типа • Вторичная – центральная (гипоталамус, гипофиз) - ятрогенная (длительный прием ГКС) - врожденный или приобретенный гипопитуитаризм (нечувствительность к АКТГ)

Аутоиммунный полигландулярный с-м АИПС I типа • • • Первая декада жизни Аутосомно-рецессивный Кандидоз слизистых Гипопаратиреоидизм Недост. надпочечников Недост. гонад Гипотиреоз Сахарный диабет I типа Витилиго Алопеция Пернициозная анемия Стеаторея АИПС II типа • • • Вторая – третья декада жизни Аутосомно-рецессивный Вариабельная пенетрантность Сахарный диабет I типа Аутоиммунный тиреоидит Недост. надпочечников

Клинические проявления хронической надпочечниковой недостаточности Утренняя слабость Тошнота Плохой аппетит Потеря в весе Повторяющиеся неясные боли в животе Гиперпигментация кожи – «грязные» коленки, локти, м/ф суставы • Гипотония • Потребность в соли • • •

Врожденная дисфункция коры надпочечников • • • Наследуется по аутосомно-рецессивному типу Проявляется в гомозиготном состоянии Распространенность 1: 4000 -5000 Гетерозиготное носительство — 1: 35 -40 человек Московский регистр - 5, 8 : 100 000 детского населения с классической формой 21 – гидроксилазной недостаточности 80, 3% - сольтеряющая форма 19, 7% - вирильная форма Д : М = 1: 0, 83 По России эпидемиологические данные о ВДКН (дефицит 21 гидроксилазы) отсутствуют В США заболеваемость 1 на 15 000 новорожденных Великобритания – смертность у детей с ВДКН в три раза выше

Патогенез ВДКН • Дефекты ферментов 21 -идроксилазы и 11 b-гидроксилазы → • Нарушение биосинтеза глюко- и минералокортикоидов → • ↑ АКТГ → кора надпочечников → • ↑ андрогенизация (вирилизация) организма тестостероном надпочечникового происхождения • Секреция тестостерона с первых месяцев внутриутробной жизни → развитие наружных половых органов по мужскому типу • Формирование внутренних половых органов не нарушается

Формы ВДКН • ВИРИЛЬНАЯ ФОРМА • Умеренный дефицит 21 -гидроксилазы • гетеросексуальный тип наружных половых органов у девочек • изосексуальный тип наружных половых органов у мальчиков • в периоде новорожденности диагноз вирильной формы ВДКН у мальчиков затруднен - нет явных нарушений в развитии наружных половых органов • Быстрый рост, маскулинизация, гирсутизм, ППР (у девочек по мужскому типу) • Раннее закрытие зон роста → низкорослость

СОЛЬТЕРЯЮЩАЯ ФОРМА ВДКН Полный дефицит фермента 21 -гидроксилазы Вирилизация + синдром потери соли Проявляется с первых недель жизни Рвота, расстройства стула Выраженная дегидратация ↓↓ АД Гиперпигментация кожи, реже - слизистых оболочек • Быстрая потеря массы тела • Аддисонический криз • Часто имитирует кишечный токсикоз, эксикоз • •

ГИПЕРТОНИЧЕСКАЯ ФОРМА ВДКН • • Дефект фермента 11 -Гидроксилазы Вирилизация + ↑ АД ↑ 11 -дезоксикортикостерона ↑минералокортикоидная активность ↑↑выделение с мочой 11 -дезоксикортизола ↑ в крови Na+ Cl. Корреляция между степенью вирилизации наружных половых органов и артериальной гипертензией

Диагностика и лечение ВДКН • Неонатальный скрининг с 2006 года исследование крови новорожденного на 2— 5 -й день жизни • При подтверждении заболевания пожизненная заместительная терапия глюкокортикоиды + минералкортикоиды • В случае рождения ребенка с интер- или гетеросексуальным строением наружных половых органов обязательным методом исследования становится определение полового хроматина и кариотипа

Острая надпочечниковая недостаточность Причины: • У новорожденных – сепсис, острая гипоския в родах, ВДКН, отмена топических стероидов (!) • У детей более старшего возраста – менигококцемия, септицемия, инфекции (гемофильная пал. , стафилококк, пневмококк) - травма (ушиб живота, поясницы), ожоги, АФС - аутоиммунный адреналит - туберкулез, азотемия - стресс при хр. надпочечниковой недостаточности - с-м отмены ГКС

Клинические с-мы ОНН любой этиологии 1. ССС (Коллапс! Тахи- брадикардия, нитевидный пульс) 2. Гастро-интестинальный с-м (Тошнота, рвота, метеоризм, нелокализованные боли в животе, диарея, геморрагический гастроэнтерит) 3. ЦНС (Гипер- или гипотермия, заторможенность, оглушенность, судороги, парестезии, кома) • СЛЕДУЕТ ПОМНИТЬ, ЧТО ДИАГНОЗ ОНКН – КЛИНИЧЕСКИЙ, И ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНОГО ДОЛЖНО БЫТЬ НАЧАТО ДО ПОЛУЧЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ БИОХИМИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ!!!

Лечение острой надпочечниковой недостаточности • 1. Обеспечить постоянный доступ к венозному руслу и взять кровь на исследование: 17 -ОПГ (17 оксипрогестерон), исходного уровня кортизола, альдостерона, АКТГ, К, Nа, Сl, Са++, КОС, глюкозы. • 2. Начать инфузионную терапию глюкозо-солевым раствором (в 5 -10% раствор глюкозы в количестве 100 мл добавить 10, 010% раствора Nа. С 1). • 3. Ввести внутривенно дексаметазон (0, 2 мг/кг) или метилпреднизолон (1 мг/кг). • 4. Начать внутривенно заместительную терапию гидрокортизоном гемисукцинатом или сукцинатом (разовая доза -3 -5 мгкг в/в) (Медленно!!! 7 -10 мин – Может быть остановка сердца)