Активированный макрофаг Повреждение тканей:

Активированный макрофаг Повреждение тканей: Фиброз: • Свободные радикалы кислорода • Факторы роста (ТФР, ФФР, β -ТГФ) • Протеазы • Фиброгенные цитокины • Факторы хемотаксиса • Факторы ангиогенеза (ФФР) • Прокоагулянты • Коллагеназы, вызывающие • Метаболиты арахидоновой ремоделирование кислоты • Оксид азота

Взаимодействие макрофагов и лимфоцитов при хроническом воспалении

Стеноз, контрактура, спайки

СИСТЕМНЫЕ ЭФФЕКТЫ ОСТРОГО ВОСПАЛЕНИЯ • Лихорадка (IL-1, IL-6, TNF) • Анорексия (IL-1, IL-6, TNF) • Лейкоцитоз (КСФ ГМ, КСФ Г, КСФ М) – Бактериальная инфекция (нейтрофилия) – Паразитарная инфекция (эозинофилия) – Вирусная инфекция (лимфоцитоз) • Диспротеинемия ( глобулинов, альбуминов - А/Г) • СОЭ • Изменения в системе гемостаза ( ССК, СФ) • Активация иммунитета (клеточного и гуморального) • Изменение гормонального статуса ( САС, гипоталамо- гипофизорно-надпочечниковой оси) • катаболизма (мышечного белка) • Острофазная реакция (белки острой фазы)

Белки Острой Фазы Позитивные: С - реактивный белок Сывороточный амилоид А 1 - кислый гликопротеид (орозомукоид) 1 - антихимотрипсин 1 - антитрипсин Компоненты системы комплемента (С 1, С 2, СЗ, С 5 а, С 9) Фибриноген Церулоплазмин Гаптоглобин Фибронектин Негативные: Трансферрин 2 - HS-гликопротеин Функции БОФ 1. Антиоксидантный эффект – церулоплазмин, амилоид А, гаптоглобин, СРБ, 2 -МГ 2. Антимикробный – СРБ, лактоферрин, ф-ры системы коплемента 3. Регуляция гемостаза и антигемостаза – ф-ры коагуляции и антикоагулянты 4. Ограничивают поступление Fe и Zn в ткани, доступность для микроорганизмов, улавливают и транспортируют их в МФ 5. Антипротеазный эффект (нейтрализация протеаз) 6. Активация фагоцитоза (СРБ, С 3 b)

Белки острой фазы воспаления

Системные эффекты хронического воспаления • Развитие амилоидоза (сывороточный амилоид А) • Анемия (ИЛ-1, ФНО-альфа) • Снижение всасывания железа (образование в печени белка гепсидина) • Кахексия (снижение мышечной массы, жировой ткани) (ИЛ-1, ФНО-альфа) • Нарушение роста (у детей)

ИНГИБИТОРЫ ЦИТОКИНОВОГО КАСКАДА Ингибиторы ИЛ-1 из мочи и плазмы крови • Гликопротеид, ингибирующий ИЛ-1 зависимую пролиферацию ЛФ ( «уромодулин» ) • Гликопротеин – конкурентный блокатор клеточных рецепторов ИЛ-1 (IL-1 R ), образуется моноцитами, нагруженными -глобулинами • Сывороточные антагонисты молекул ИЛ-1 и ИЛ-6, а также рецепторов ФНО. • ИЛ-10, TGF- • Аутоантитела к ИЛ и ИНФ

Этиология и патогенез лихорадки

Лихорадка – типовой патологический процесс, характеризующийся повышением температуры тела вследствие смещения «установочной точки» на более высокий уровень (под влиянием пирогенных веществ)

Высшая нервная система + Регуляторы + теплоотдачи теплопродукции _ ЦТО ЦТП _ ТО ТП Температура тела Рецепторы холодовые тепловые Поведенческая Блок схема терморегуляции реакция

Нормальная терморегуляия • Афферентные волокна – Холодовые рецепторы –> A delta волокна – Тепловые рецепторы –> C волокна – Интеграция в спинном мозге и ЦНС –> гипоталамус • Центральная интеграция – По 20% вклад в интегративный сигнал: кожа, грудная и брюшная полости, спинной мозг, ЦНС, гипоталамус – Кожные рецепторы определяют поведенческий ответ • Эфферентный ответ – Поведение (одежда, приемлимая среда) – Ответ на тепло: потоотделение, кожная вазодилатация – Ответ на холод: кожная вазоконстрикция ( – Rc) несократительный термогенез ( – Rc) сократительный термогенез

Пирогены – экзо- или эндогенные вещества, которые вызывают лихорадку (этиологические факторы лихорадки)

Классификация пирогенов • Экзогенные (первичные): компоненты микробных клеток (липополисахарид Грам- отрицательных бактерий, липотейхоевая кислота и пептидогликан Грам- положительных бактерий), вирусные белки и др. • Эндогенные (вторичные): ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухолей (ФНО), α-интерферон.

Провоспалительные цитокины – эндогенные пирогены (ЭП) Цитокины Активность Комментарий как ЭП IL-1 +++ Наиболее активный ЭП, как IL-1 так и IL-1 TNF- ++ ЭП являются и растворимая и мембраносвязанная формы IL-6 ++ IL-6 действует как ЭП и влияет на синтез IL-1 и TNF- IFN +/++ IFN- – сильный ЭП; IFN- – слабый ЭП; IFN- может быть ЭП посредством стимуляции образования IL-1 and TNF

Эндогенные пирогены • Интерлейкин– 11 • Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) • Цилиарный нейротрофический фактор (CNTF) • Онкостатин M • Кпрдиотропин– 1 • Лейкемический ингибирующий фактор (LIF) • Простагландин–E 2

Лихорадка 1. Врожденная 2. Инфекционная: бактерии, вирусы, простейшие, риккетсии, грибы 3. Неинфекционная: некроз тканей, асептическое воспаление, аллергические реакции, гемолиз, злокачественные опухоли, хирургическая травма тканей, гемотрансфузии, парентеральное введение вакцин и др.

Наследственные формы лихорадки • Семейная средиземноморская лихорадка (мутация белка пирина (pyrin), участие в образовании ИЛ-1) (аутосомно-рецесс. ) • Гипер-Ig. D синдром (механизм неизвестен) (аутосомно-рецесс. ) • TNF рецептор-ассоциированный периодический синдром (аутосомно-домин. )

TNF рецептор-ассоциированный периодический синдром

Клеточные источники эндогенных пирогенов Макрофаги Нейтрофилы Лимфоциты + Эндотелий, эозинофилы, базофилы

Медиаторы лихорадки Экзогенные пирогены Эндогенные пирогены Микрососуды преоптических ядер переднего гипоталамуса Стимуляция циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в эндотелиальных клетках и нейронах Арахидоновая Центр Простагландин E 2 терморегуляции кислота Важнейший медиатор лихорадки

Каков механизм развития первой фазы лихорадки (ЛПС или цитокины (15 -20 k. D) проникают через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) ? ) 1. Активный транспорт 2. Прохождение через зоны отсутствия плотных контактов (циркумвентрикулярный орган) 3. Прохождение лимфоцитов 4. Действие на рецепторы эндотелиальных клеток 5. Нейрогенный путь? (через периферические и вегетативные нервы)

Функциональная организация гипоталамического центра терморегуляции Центр теплоотдачи теплопродукции Установочная точка Холодовые Тепловые нейроны Центральные терморецепторы

Упрощенная схема путей индукции лихорадки LPS – липополисахарид TNF – фактор некроза опухолей IL-1 – интерлейкин 1 IL-6 – интерлейкин 6 PGE 2 – простагландин E 2

Роль эндогенных механизмов в регуляции температуры тела IL-1 RAc. P – ИЛ-1 рецептор-ассоциированный протеин

Aronoff, Neilson, 2001

Гипоталамическая лихорадка Заболевания: • Опухоли ЦНС • Внутримозговые кровоизлияния • Субарахноидальные кровоизлияния • Аневризма сосуда • ЧМТ • Ишемический инсульт

Повреждение гипоталамуса Повышение Нарушение установочной теплоотдачи точки Центральная лихорадка гипертермия?

Классификация лихорадки по степени повышения температуры • Субфебрильная (<38ºC) • Умеренная (38, 0 -39, 5ºC) • Высокая (39, 6 -40, 9ºC) • Гиперпиретическая (>41ºC)

Стадии лихорадки • Stadium incrementi – стадия повышения температуры • Stadium fastigii – стадия стабильно повышенной температуры • Stadium decrementi – стадия снижения температуры

Теплоотдача, теплопродукция и температура тела в различные стадии лихорадки (у взрослых) Stadium fastigii Stadium Stadium incrementi decrementi Температура тела Теплопродукция Теплоотдача

Теплоотдача и теплопродукция в различные стадии лихорадки (у детей) 1 -я стадия – повышение температуры -stadium incrementi 2 -я стадия – стояние температуры - stadium fastigii, 3 -я стадия – понижение температуры - stadium decrementi

Механизмы уменьшения теплоотдачи и увеличения термогенеза в stadium incrementi • Кожная адренергическая вазоконстрикция • Прекращение потоотделения • Пиломоторный рефлекс • Поведенческие реакции (теплая одежда, теплосберегающее положение тела) • Дрожь • Несократительный термогенез (бурый жир, катаболические гормоны)

Механизмы снижения температуры тела в stadium decrementi • Кожная вазодилатация • Интенсивное потоотделение → испарение • Увеличение диуреза • Положение тела, способствующее теплоотдаче

Два типа снижения температуры в stadium decrementi t, ºC 40, 5 Литическое Критическое 36, 5 1 -2 часа t, часы 24 -48 часов

Метаболические изменения при лихорадке • Повышение скорости метаболических процессов ( температуры на 1°С - потребления кислорода 13%) • Активация гликогенолиза в печени • Усиление липолиза и мобилизация триглицеридов • Усиление протеолиза → отрицательный азотистый баланс • Снижение концентрации железа в крови

Изменения функциональной активности органов и систем при лихорадке Параметр I стадия III стадия ЧСС ↑ N АД ↑ ↓ или N ЧДД ↓ ↑ или N ↑ ↓ ↑ при Диурез литическом ↓ при критическом

Различия лихорадки и экзогенного перегревания Лихорадка Гипертермия Повышение внешней Этиология Пирогены температуры Истощение механизмов Изменение установочной теплоотдачи; точки; температура тела установочная точка не Патогенез не зависит от tºC меняется; tºC тела окружающей среды напрямую зависит от tºC окружающей среды В основном положительное значение Тяжелые нарушения с некоторыми функции ЦНС; высокая Последствия возможными частота осложнений при осложнениями тепловом ударе (гиперпирексия и т. д. )

Эндогенный антипирез – комплекс механизмов, направленных на естественное ограничение чрезмерного повышения температуры тела при лихорадке и понижение температуры в stadium decrementi

классификация эндогенных антипиретических факторов Группа и вещество Возможная Предполагаемый механизм область действия Стероидные гормоны адреноглюкокортикоиды ЦНС, передняя доля Неизвестен, реализуется через (кортикостерон, кортизол) гипоталамуса глюкокортикоидный рецептор II типа. Нейропептиды/гормоны Аргинин-вазопрессин ЦНС, вентральная Неизвестен, реализуется через V 1 Меланокортин перегородочная рецептор -МСГ, область Неизвестен, реализуется через МС 2, g-МСГ) MC 3/MC 4 рецепторы АКТГ, Кора надпочечников АКТГ-стимулированная секреция глюкокортикоидов Цитокины Неизвестен • TNF- Периферические Угнетение образования • IL-10 ткани? ? ? провоспалительных цитокинов (ЭП) • IL-1 Ra макрофаги Прочие Липокортин-1 Неизвестен (медиатор действия глюкокортикоидов? )

Возможные точки приложения антипиретических препаратов • Нейтрофилы, макрофаги и другие клетки иммунной системы • Уменьшение образования провоспалительных цитокинов • Увеличение образования противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10 и др. ) • Эндотелиальные клетки • Уменьшение образования молекул адгезии • Угнетение ЦОГ (в ЦНС) и, следовательно, PGE 2 • Усиление образования эндогенных антипиретиков

БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЛИХОРАДКИ (положительное действие лихорадки) • I – Нарушение репликации некоторых вирусов, размножения бактерий (S. pneumoniae, Tr. pallidum и др. ); • 2 – увеличение образования интерферонов, других цитокинов, иммуноглобулинов G, M, A. • 3 – усиление фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов и активность НК • Снижение концентрации железа в плазме крови → ингибирование роста бактерий • 4 – усиление антитоксической функции печени • 5 – усиление продукции белков острой фазы

БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЛИХОРАДКИ (отрицательное действие лихорадки) • I – Стимуляция катаболических процессов и высокое напряжение энергетического обмена - истощение и ослабление функций организма; • 2 – неблагоприятное действие на сердечно-сосудистую систему. При заболевании сердца лихорадка может быть причиной острой сердечно-сосудистой недостаточности; • 3 – коллапс (при критическом снижении температуры) • 3 – неблагоприятное действие на ЦНС: повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, отек мозга (у детей), судороги; • 4 – дистрофические изменения паренхиматозных органов (при длительном течении) • При беременности – эмбриопатия, повышение риска невынашивания

Влияние высокой температуры на клетки иммунной системы Хемотаксис (<41 ) (>41 ) Нейтрофилы Фагоцитоз (38 -40 ) (>41 ) Фагоцитоз (<41 ) (>42 ) Макрофаги Противо- опухолевая (<40 ) (>40. 5 ) активность NK Активность (<40 ) (>40 ) Лимфоциты Активность (38. 5 -40 ) (>41 )

Экзо-пирогены Эндо- Макрофаг пирогены