АКРОМЕГАЛИЯ почему когда кому как долго Почему

АКРОМЕГАЛИЯ: почему, когда, кому, как долго?

Почему нужно лечить акромегалию? • Поражает активную трудоспособную часть населения • В патологический процесс вовлекаются практически все органы и системы организма • Приводит к значительному ухудшению самочувствия, снижению качества жизни, ранней инвалидизации • Приводит к сокращению продолжительности жизни

Причины смертности пациентов с акромегалией ССЗ* (%) Wright et al. , 1970 Nabarro. , 1987 Bates et al. , 1993 Rajasoorya et al. , 1994 Orme et al. , 1998 Swearingen et al. , 1998 ЦВЗ** (%) ДН*** (%) Рак (%) 24 40 57 37 37 42 15 15 12 12 - 19 6 25 12 12 8 19 23 23 33 * ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания недостаточность **ЦВЗ – церебро-васкулярные заболевания ***ДН – дыхательная

Клинические особенности акромегалии

Акромегалия: костная система • Диастема • Прогнатизм • Заболевания височнонижнечелюстного сустава • Фронтальный гиперостоз • Остеоартриты (артропатия) • Артралгии • Дорзальный кифоз • Деформация осевого скелета

• • АКРОМЕГАЛИЯ: сердечно-сосудистая система Артериальная гипертензия у 50% больных, коррелирующая с возрастом и гликемией Нарушение суточного ритма как систол. , так и диастол. АД 60% больных не зависимо от толерантности к глюкозе и наличия артериальной гипертензии Изменения ЭКГ покоя у 80% больных - увеличение длительности интервала QRS, а также зубца P; значимое уменьшение дисперсии интервала QT Изменение ЭКГ при суточном мониторировании дневная тахикардия и отсутствие компенсаторной ночной брадикардии, зависимость ЧСС от содержания ИРФ-1; зависимость выраженности изменений ЭКГ от возраста и длительности

АКРОМЕГАЛИЯ: сердечно-сосудистая система • Гипертрофия левого желудочка 66% лиц (32% концентрическая) • Индекс массы миокарда ЛЖ коррелировал с уровнем ночного САД и длительностью заболевания • Дилатация камер сердца 50% лиц • Нарушение диастолической функции ЛЖ 48% больных

АКРОМЕГАЛИЯ: мягкие ткани • Утолщение кожи • Потливость • Синдром карпального канала • Парастезии • Макроглоссия • Ночное апноэ

АКРОМЕГАЛИЯ: кишечник • Мегаколон • Запоры • Полипы кишечника Частота клинически значимых новообразований кишечника у больных с акромегалией в 2 раза превышают таковую в популяции

АКРОМЕГАЛИЯ: изменения внутренних органов • • • Многоузловой зоб Гепатомегалия Спленомегалия Нефромегалия Фибромиома матки Гиперплазия простаты

АКРОМЕГАЛИЯ: нарушения метаболизма • § § • § Углеводный обмен Инсулинорезистентность Сахарный диабет (25 -30 %) Минеральный обмен Гиперфосфатемия (до 50 %) Нефролитиаз (6 -13%) Липидный обмен уровня холестерина (за счет -липопротеидов, триглицеридов)

АКРОМЕГАЛИЯ: неспецифические симптомы • Общая слабость • Утомляемость • Плохая переносимость физических нагрузок • Головные боли • Потливость

Диагностика акромегалии

Диагностика акромегалии • Гормональные исследования Ø Определение базальных концентраций ГР и ИРФ-I Ø Проведение теста с нагрузкой глюкозой Ø Дополнительно определение содержания пролактина • Уточнение состояния турецкого седла Ø Краниография Ø МРТ (КТ) головного мозга Ø Осмотр офтальмолога (состояние глазного дна, поля зрения) • Вспомогательные методы Ø Определение толщины мягких тканей стопы

Title Subtitle

Толщина мягких тканей стопы

План обследования больного с акромегалией • • • Биохимический анализ крови Ренгенография костей скелета Рентгенография органов грудной клетки ЭКГ, Эхо-КГ УЗИ органов брюшной полости, щитовидной железы, органов малого таза • Колоноскопия, ректороманоскопия

Почему не используют концентрации ГР как маркер акромегалии? • Короткий период полужизни (2 -3 минуты) • Вариабельность концентрации в течение дня • Однократное определение концентрации ГР не отражает суммарную концентрацию в течение дня • Трудно определить «нормальные» показатели

Циркадный ритм секреции ГР У здорового человека в 75% проб концентрация ГР на нижней границе чувствительности метода; в 25% проб допустимы высокие значения 8 час 14 час 20 час 2 час 8 час

Секреция ГР в течение жизни

Почему не используют концентрации ГР как маркер акромегалии? • Импульс секреции ГР каждые 10 -20 минут в течение 24 часов • У здорового человека в 75% проб концентрация ГР на нижней границе чувствительности метода; 25% проб – допустимы высокие значения • В активной стадии заболевания содержание ГР постоянно повышено (интегрированные уровни превышают норму в 2 -100 и более раз)

Почему не используют концентрации ГР как маркер акромегалии? • • • Повышение Сон, стресс, боль Физические упражнения Беременность Гипогликемия, длительное голодание Бета-адреноблокаторы Прогестерон Тиреоидные гормоны Эстрогены Сердечная недостаточность Хроническая почечная недостаточность • • • Подавление Старение Ожирение Прием углеводов Прием жиров (НЭЖК) Глюкокортикоиды Альфаадреноблокаторы

Почему обязательно нужно определять концентрации ИРФ-I для диагностики акромегалии • Более длительный период полужизни (до 12 ч) • Стабильные концентрации в течение дня • Однократное определение концентрации ИРФ-I отражает суммарную концентрацию ГР в течение дня • Повышен даже при «нормальных» показателях концентрации ГР • Отвечает за большинство клинических проявлений

Какой тест предпочтительно использовать для скрининга акромегалии? • Определение содержания ИРФ-1

ü 3 пациентки с опухолями гипофиза без каких либо признаков акромегалии ü Выявлен повышенный уровень ИРФ-1 ü Отсутствие подавления секреции ГР в ходе теста с нагрузкой глюкозой ü Проведена трансназальная аденомэктомия, гистологическое заключение: ГР-продуцирующая опухоль гипофиза ü Нормализация гормональных показателей у 2 х пациенток ü Рекомендовано проводить исследование концентраций ИРФ-1 и ГР в ходе теста с нагрузкой глюкозой у пациентов с JCEM 2005 90 (4): 2117 -2121

Медикаментозное лечение акромегалии

Что считается ремиссией заболевания? Каковы целевые показатели лечения заболевания? • Средние концентрации ГР <2, 0÷ 2, 5 нг/мл (или < 5, 4÷ 6, 8 м. Ед/л) • Снижение ГР после нагрузки глюкозой <1 нг/мл (<2, 7 м. Ед/л) • Концентрации ИРФ-1 в пределах возрастных нормальных значений • Улучшение клинических симптомов акромегалии

Выживаемость больных с акромегалией в зависимости от содержания ГР Относительное количество выживших ГР<1 нг/мл ГР<5 нг/мл ГР<2 нг/мл ГР>5 нг/мл Годы Holdaway et al. , 2003

Выживаемость больных с акромегалией в зависимости от содержания ИРФ-I Относительное количество выживших ИРФ-I SD<2 NZ population ИРФ-I SD≥ 2 Годы Holdaway et al. , 2003

кол-во умерших на 1000 чел Уровень смертности пациентов с акромегалией в зависимости от содержания ГР 35 30 25 20 15 10 5 0 0 -0, 5 0, 6 -1, 0 1, 1 -1, 5 1, 6 -2, 0 2, 1 -2, 5 2, 6 -5, 0 5, 1 -50, 0 >50, 0 Уровень ГР (нг/мл), достигнутый в ходе лечения Ayuk J et al. JCEM 2004, 89 (4): 1613 -1617

Что влияет на выбор метода лечения – нейрохирургия или медикаментозное лечение? • • • Возраст больного Соматическое состояние больного Желание больного Размеры опухоли Локализация опухоли Гормональная активность опухоли

Кому предпочтительно выбрать нейрохирургическое лечение? • Молодой возраст • Отсутствие тяжелых соматических проявлений/осложнений акромегалии • Расположение опухоли в пределах турецкого седла • Размеры опухоли до 10 -15 мм • Центральная локализация опухоли в турецком седле • Есть опытные нейрохирурги, владеющие современными методами аденомэктомии

Кому предпочтительно выбрать медикаментозное лечение? • Длительное течение акромегалии, есть осложнения, поражение сердечно-сосудистой и/или дыхательной систем • Пожилой возраст • Размеры опухоли более 15 мм • Распространение опухоли за пределы турецкого седла • Отказ от операции • Есть, чем лечить!

Когда можно начинать медикаментозное лечение? • Сразу после диагностики заболевания, (если есть показания) • После нейрохирургической операции, если: – Нет ремиссии заболевания – Есть патоморфологические признаки агрессивности опухоли: Ki 67 > 2%, митозы, атипичные клетки • После проведения облучения

Как оценить ремиссию заболевания после нейрохирургического вмешательства? • • • По клиническим данным ? По данным МРТ? По содержанию ГР? По содержанию ИРФ-1? По ответу ГР на нагрузку глюкозой!

Стоит перед началом лечения проводить пробу с коротким октреотидом? Pokrajac A. et al, Eur J Endocrinol 2006, 154, 267 -274.

Как быстро ожидать эффекта от проводимой терапии? Что считать эффектом от проводимой терапии? • Эффектом от проводимой терапии считается снижение ГР или ИРФ-1 на 30% от исходного содержания и более • Эффект от терапии и ремиссия заболевания на фоне терапии – НЕ ОДНО И ТО ЖЕ! • Эффект уже виден через 3 месяца, ремиссия может быть достигнута через более длительное время

Как часто исследовать гормональные показатели на фоне проведения медикаментозной терапии АСС? • Каждые 3 мес. до достижения ремиссии • Каждые 3 -6 мес. После достижении ремиссии Что определяем? • Средние концентрации ГР • ИРФ-1

Когда дозу препарата считать оптимальной? • ИРФ-1 в пределах нормальных значений • Средние концентрации ГР в пределах от 1, 0 – 2, 5 нг/мл (2, 7 – 6, 8 м. Ед/л)

Когда дозу препарата нужно увеличить? • ИРФ-1 выше нормальных значений • Средние концентрации ГР выше 2, 5 нг/мл (6, 8 м. Ед/л) Когда дозу препарата можно уменьшить? • ИРФ-1 в пределах нормальных значений • Средние концентрации ГР ниже 1 нг/мл (2, 7 м. Ед/л)

Когда ожидать клинического улучшения на фоне терапии? Динамика клинических симптомов на фоне терапии Сандостатином ЛАР Данные ЭНЦ

Когда ожидать уменьшение объема опухоли гипофиза? n=68 Больной К. , 45 лет Данные ЭНЦ

У кого может уменьшится объем опухоли? Только у пациентов с полной гормональной ремиссией? • Уменьшение объема опухоли не зависит от достижения полной ремиссии заболевания • Уменьшение объема опухоли может быть и у пациентов с неполной ремиссией акромегалии

Стоит ли продолжать лечение пациентов с неполной ремиссией акромегалии? Оценка качества жизни пациентов с акромегалией Физическая активность Психологическая активность Общая активность Проспективное перекрестное исследование Пациенты с акромегалией (n=33) vs пациенты с гормонально-неактивной опухолью гипофиза Гормонально-неактивная опухоль Полная ремиссия Неполная ремиссия Акромегалия Активная. R. et al, Clin Endocrin 2005, 63, 103 -110 стадия Trepp

Стоит ли продолжать лечение пациентов с неполной ремиссией акромегалии? Биохимические параметры при акромегалии Инсулинорезистентность индекс НОМА Концентрация лептина мкг/л р=0, 001 р=0, 05 Метаболические показатели являются независимыми предикторами нормализации среднего уровня ГР OR 0. 6 (СI 0. 4 -0. 9) p=0. 02 OR 1. 3 (СI 1. 1 -1. 6) p=0. 002 р=0, 004 р=0, 05 Полная ремиссия Неполная ремиссия Акромегалия Активная стадия Damjanovic S. S. et al, Clin Endocrin 2005, 62, 410 -417.

Как долго лечить медикаментозно? • Если нет возможности прооперировать – длительно (пожизненно ? ) • Если есть возможность прооперировать: – До улучшения состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем – До уменьшения размеров опухоли (появляется шанс прооперировать радикально)

Можно ли делать перерывы в лечении? • Действие препарата зависит от терапевтической концентрации вещества в крови • Терапевтическая концентрация препарата поддерживается в течение ограниченного времени • Перерывы в лечении приводят к снижению концентрации действующего вещества в крови, повышению активности заболевания, ухудшению самочувствия

Нужно/можно ли переключать пациента с одного препарата на другой? • Согласно европейскому консенсусу по медикаментозному лечению акромегалии, перевод пациента с одного препарата на другой не рекомендуется • Несмотря на сходность действия, существует разница между действующим веществом, фармакокинетикой и биодоступностью препаратов

Если опухоль нет шанса удалить радикально и нет чувствительности к АСС – что делать?

Эффективность аналогов соматостатина до и после оперативного лечения Открытое, многоцентровое, ретроспективное исследование n=86 % больных Показатель До После операции ГР < 2, 5 нг/мл 14 % 56 % ИРФ-1 в пределах рефер. значений 10 % 55 % Гипопитуитаризм 14 % 32. 9 % 100 90 80 70 60 50 40 % удаленной опухолевой ткани <25 % 25, 1 -50 % 50, 1 -75 % > 75 % 30 20 Курс аналогов соматостатина до и после операции не менее 6 мес. 10 0 Colao A. , et al. JCEM, 2006, 91 (1), 85 -92

Причины смертности пациентов с акромегалией 360 пациентов с акромегалией, средний возраст 47 лет средняя длительность заболевания 13 лет Общая смертность Дыхательные нарушения Сердечно-сосудистые заболевания Цереброваскулярные заболевания Онкозаболевания Когорта больных в целом 0 1 2 3 4 5 Когорта больных после теле-гамма-терапии ОР смертности с лучевой терапией в анамнезе vs без неё 1, 67 (ДИ 95% 1. 1 -2. 56) Ayuk J et al. JCEM 2004, 89 (4): 1613 -1617

Если опухоль нет шанса удалить радикально и нет чувствительности к АСС – что делать? 1. Оперировать. Цель – максимальное уменьшение объема опухоли (>75%) 2. Повторно назначать АСС (у 57% больных лечение АСС становится эффективным!) 3. Добавлять к АСС агонисты дофамина в адекватных дозах (3 -7 мг достинекса в нед) 4. Облучать (гамма-нож) 5. Назначать SOM 230

Сандостатин Лар® Аналог соматостатина пролонгированого действия 1 введение в 3 -4 недели Инновационная разработка компании «Новартис» Уникальная запатентованная депо система

Механизм замедленного высвобождения октреотида из микросфер Сандостатина ЛАР (в/м введение 1 раз в 28 дней) Диффузия Биодеградация полимерного матрикса

Pharmacokinetics of Sandostatin® LAR® • Therapeutic levels achieved after 7 to 11 days • Therapeutic levels sustained for over a month after a single injection Adapted from Lancranjan I, et al. Metabolism. 1995; 44(suppl 1): 18– 26.

SAS-LAR обеспечивает >20% сокращение объема опухоли в 75% через 12 мес терапии Размер опухоли (%) 120 100 80 74 65 60 45 40 20 30 микро макро 0 6 мес Mercado et al. 2007 12 мес

Сандостатин ЛАР – доказанная эффективность • Снижение уровня СТГ у 68 -72% пациентов • Нормализация уровня ИРФ-1 у 65 -75% • Уменьшение размера аденомы – 20 -50% • Контроль клинической симптоматики

Снижение повышенного уровня СТГ и ИРФ-1 (12 мес терапии SAS-LAR) ИРФ-1 <50% 80 ИРФ-1 норма частота (%) 100 60 80 40 60 20 40 0 микро макро СТГ 2. 5 -5 Mercado et al. 2007 все СТГ <2. 5 20 0 микро макро все

SAS-LAR контролирует симптомы акромегалии до лечения 12 мес терапии 70 Число пациентов 60 50 40 30 20 10 0 парестезия Головная слабость остеоартралгия боль потливость Mercado et al. 2007

Сандостатин ЛАР: регресс клинических симптомов у больных акромегалией (n=104) Частота полного исчезновения симптомов в результате лечения Туннельный синдром 81% (30/37) Парестезии Потливость Боли в суставах Головная боль Слабость 78% 59% 53% 48% 47% Lancranjan et al. Metabolism, 1996, 45: 67 -71 (36/46) (31/53) (33/62) (28/59) (31/66)

Благодарю за внимание!