Адренергические препараты Марусов И В доцент каф

Адренергические препараты Марусов И. В. , доцент каф. фармакологии

Адренергические препараты воспроизводят или блокируют эффекты катехоламинов

Катехоламины - функции • Норадреналин медиатор в СНС (гл. мышцы, сердце, железы) и в ЦНС • Адреналин надпочечники: 80% Адр. , 20% Нор. • Дофамин медиатор в ЦНС. В СНС – расширяет сосуды почек. В нервной системе кишечника – торможение перистальтики

Точки приложения действия • • Синтез медиатора Депонирование Выброс медиатора Рецепторы (пре- и постсинаптические) • Обратный захват • Ферментативное расщепление (МАО и КОМТ)

Разрушение катехоламинов • Пресинаптическое - моноаминоксидаза (МАО) митохондрий • Постсинаптическое – катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ) • Системное (печень, МАО и КОМТ) – «эффект первого прохождения» , КА не эффективны приеме внутрь • Субстратная специфичность изоформ МАО: МАО-А – адреналин, норадреналин, серотонин МАО-В - дофамин

Типы адренорецепторов Raymond P. Ahlquist, 1948 г. – предложил деление на α- и β-рецепторы по чувствительности к алкалоидам спорыньи (α -блок)

Структура 2 -адренорецептора

Внутриклеточные посредники 1 (резистивные сосуды) 2 (нервные клетки, пре- и постсинаптич. ) 1 (сердце) 2 (гл. мышцы: сосуды, бронхи, матка) Активация Gs-белка и фосфолипазы С ИТФ и ДАГ выделение Ca 2+ из депо, активация киназы легких цепей миозина (КЛЦМ) фосфорилирование миозина спазм Активация Gi-белка угнетение аденилатциклазы уровень ц. АМФ вход Ca 2+ и выход К+ Активация Gs-белка и аденилатциклазы ц. АМФ вход Ca 2+ (+)ино- и хронотропный эффект Активация Gs-белка и аденилатциклазы ц. АМФ активность КЛЦМ расслабление

Распределение и функции адренорецепторов

1 Сосуды (артериолы) ( 1 В) Спазм, повышение ОПСС и АД Радиальная мышца радужки Сокращение (мидриаз) Гладкие мышцы кишечника Расслабление Миометрий Сокращение Гладкие мышцы простаты и мочевого пузыря ( 1 A) Сокращение Печень Гликогенолиз

2 Окончания адрено- и холинергических нейронов (пресинаптические) Уменьшение выброса медиатора Постсинаптические, в ядре солитарного тракта Снижение активности нейронов СДЦ, снижение АД Внесинаптические, в сосудах Сужение сосудов Панкреатические бета-клетки Снижение секреции инсулина Тромбоциты Агрегация

1 Сердце Тахикардия, повышение СВ и скорости AV проведения Почки (юкстагломерулярные клетки) Увеличение секреции ренина ЦНС Активация СДЦ

2 Бронхи Расслабление гладких мышц Сосуды (скелетных мышц, бронхов) Расширение Миометрий Расслабление, снижение возбудимости Печень Активация гликогенолиза

Классификация препаратов

1. Адреномиметики прямого действия 1, 2 Адреналин 1, 2; 1 Норадреналин 1 Мезатон 2 Нафтизин Галазолин Клофелин Гуанфацин 1, 2 Изадрин Орципреналин 1 Дофамин Добутамин 2 Сальбутамол Фенотерол Тербуталин и др.

2. Адреномиметики непрямого действия ( «симпатомиметики» ) • Эфедрин • Фенамин • прочие (кокаин, трициклические антидепрессанты, тирамин) Увеличивают пресинаптический выброс катехоламинов

3. Адренолитики прямого действия Лабеталол ( : = 3: 1) Карведилол 1, 2 Дигидроэрготоксин Дигидроэрготамин и др. Фентоламин Ницерголин Пирроксан 1 Празозин Доксазозин Тамсулозин ( 1 А) 2 Йохимбин 1, 2 Пропранолол Окспренолол Пиндолол 1 Талинолол Атенолол Ацебутолол Метопролол и др.

4. Адренолитики непрямого действия ( «симпатолитики» ) • • Резерпин Гуанетидин (Октадин) Бретилий (Орнид) Метилдофа (ложный прекурсор норадреналина) Снижают уровень и выброс норадреналина из симпатического нерва

Характеристика препаратов

Адреномиметики

Действие адреналина на сердечнососудистую систему • Сердечная фаза ( 1) • Вагусная фаза (барорефлекторная) • Сосудистая фаза ( 1) • Следовая гипотензия ( 2)

Применение адреналина • Артериальная гипотензия при анафилактическом шоке (в/в, капельно, подкожно) • Добавляют в р-ры местных анестетиков для пролонгации эффекта • Открытоугольная глаукома - снижение образования ВГЖ (десенситизация бета-рецепторов? ) • Капиллярные кровотечения (местно) • Остановка сердца (внутрисердечно, крайняя мера)

Норадреналин • Более избирателен к альфа-рецепторам • Сильное прессорное вещество (в 2 -3 раза превосходит адреналин) • Нет следовой гипотензии • Вводят при сосудистом коллапсе, только внутривенно, капельно. Нельзя вводить подкожно (некроз клетчатки)

Действие норадреналина (НА) и адреналина (А) на АД у наркотизированного животного (кошка, 2 кг) при внутривенном введении А 5 g НА 5 g

Фенилэфрин (Мезатон) • Не катехоламин, не инактивируется МАО и КОМТ – длительный эффект (в/в, болюсно – 20 мин, п/к -50 мин) • При гипотонии вводят в/в, п/к или в/м, внутрь • Местно – офтальмология, ЛОР, стоматология (сосудосуживающий и противовоспалительный эффект)

Клонидин (Клофелин) • Производное имидазолина • Высокая липойдотропность • Центральный альфа-2 адреномиметик – активирует тормозные рецепторы в ядре солитарного тракта • Снижает симпатическую импульсацию из СДЦ, активирует барорефлекс Применение: артериальная гипертензия (легкая и умеренная), лечение опиатной и бензодиазепиновой наркоманий, глаукомы

Фазность действия клофелина (в/в) на артериальное давление и частоту пульса 50 ЧСС 0 Среднее АД -50 Данные из Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics 306(1): 271 -8 0 5 Время (ч)

Побочные эффекты клофелина • • • Отеки (снижение фильтрации? ) Сухость во рту Импотенция Седативный и снотворный эффект При в/в введении – транзиторная гипертензия • Возможен синдром отмены (резкое повышение АД, криз)

Нафтизин, Галазолин, Оксиметазолин (альфа-2 миметики) • Производные имидазолина • Мало проникают в ЦНС • Деконгестанты при ринитах, остановка носовых кровотечений, сужение сосудов • Передозировка: Повышение АД, тахикардия (особенно у детей) • При длительном приеме – атрофия слизистой

1, 2 адреномиметики ИЗАДРИН (ИЗОПРОТЕРЕНОЛ) • 1 - увеличение ЧСС и сократительной активности миокарда • 2 – снижение ОПСС (сосуды скелетных мышц, почек) • 2 – расслабление бронхов • тормозит антиген-вызванное высвобождение гистамина Применение: - Сердечные блокады и выраженная брадикардия - Вентрикулярная аритмия Побочные эффекты: - Тахикардия - Аритмии - Коронарная недостаточность

1 адреномиметики ДОФАМИН и ДОБУТАМИН • РАСШИРЕНИЕ СОСУДОВ - в низких дозах (D 1 рецепторы) расширение коронарных, мезентериальных и почечных сосудов • ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЙ ИНОТРОПНЫЙ ЭФФЕКТ - в более высоких дозах стимуляция 1 рецепторов миокарда без тахикардии - высвобождение норадреналина в сердце - повышение систолического давления СУЖЕНИЕ СОСУДОВ - в высоких дозах стимуляция 1 рецепторов (ОПСС) Применение: кратковременное лечение острой сердечной недостаточности (кардиогенный и гиповолемический шок) Побочные эффекты: аритмии

2 адреномиметики САЛБУТАМОЛ, ФЕНОТЕРОЛ, ФОРМОТЕРОЛ, ТЕРБУТАЛИН и др. • В терапевтических дозах не активируют сердечные 1 рецепторы • Эффективны при ингаляционном и системном введении • Купируют и предупреждают бронхоспазм при астме • Снижают выделение гистамина и лейкотриенов из тучных клеток • Повышают мукоцилиарную активность и снижают проницаемость сосудов бронхов • Резистентны к действию КОМТ • Снижают возбудимость и сократимость миометрия (Ритодрин – токолитическое действие) Побочные эффекты: тремор, тахикардия, толерантность, при избыточном применении повышают летальность у астматиков

Симпатомиметики Препараты Механизм действия ЭФЕДРИН, ПСЕВДОЭФЕДРИН КОКАИН ТИРАМИН АМФЕТАМИН Высвобождение катехоламинов и активация рецепторов Ингибирование нейронального захвата

АМФЕТАМИН (ФЕНАМИН) • Стимуляция ЦНС (дыхательный центр, повышение настроения, устранение усталости) • Снижение аппетита, массы тела • Психическая зависимость, психоз • Всасывается в ЖКТ, проникает в мозг, T 0. 5 в плазме около 12 ч, выделяется с мочой Применение: ранее - нарколепсия, ожирение, синдром дефицита внимания Интоксикация: тремор, возбуждение, аритмия, инсомния Лечение интоксикации: хлорид аммония, нитропруссид натрия, седативно-гипнотические препараты

ЭФЕДРИН и агонист Высвобождение норадреналина Не катехоламин, резистентен к МАО и КОМТ, активен per os ЭФФЕКТЫ: - ЧСС, сердечного выброса, АД - психомоторная стимуляция - расширение бронхов ( 2) Применение: астма, сердечные блокады, стимуляция ЦНС • •

Адреноблокаторы

Альфа-блокаторы • Впервые получены при дигидрировании алкалоидов спорыньи (эрготы) • Эрготамин – агонист 5 HT 1 B рецепторов (сужение интракраниальных сосудов) и блокатор рецепторов Secale cornutum

-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ 1 и 2 (пре- и постсинаптические) 1 (постсинаптические) Фентоламин Тропафен Дигидроэрготоксин Дигидроэрготамин Ницерголин Пирроксан (центрального и периферического действия) Празозин ( 1 В > 1 А) Доксазозин Тамсулозин ( 1 А)

Эффекты -блокаторов • Снижение симпатического тонуса и ОПСС – снижение АД • Неселективные -блокаторы могут одновременно усиливать пресинаптический выброс норадреналина ( 2 рецепторы) – применяются редко • Улучшение трофики тканей • Расслабление гладких мышц простаты, мочевого пузыря • Центральное транквилизирующее действие (Пирроксан)

Применение -блокаторов • Феохромоцитома (диагностика и лечение) • Расстройства периферического и мозгового кровообращения (болезнь Рейно и др. ) • Трофические язвы, раны, отморожения • Купирование гипертонического криза (Фентоламин) • Артериальная гипертензия (Празозин, Доксазазин) • Аденома простаты (Празозин, Тамсулозин) • Хроническая застойная сердечная недостаточность • Панические атаки (Пирроксан)

Побочные эффекты -блокаторов • • Ортостатическая гипотензия (вводят мезатон) Рефлекторная тахикардия (нет у празозина и доксазозина - 1 !) Нарушения эйякуляции Инверсия прессорного действия адреналина в депрессорное (снижение АД)

Бета-блокаторы. James W. Black – Нобелевская премия 1988 г. Селективные β-агонисты OH N HO Селективные -агонисты Селективные β -антагонисты HO Салбутамол OH HO OH N HO HO O Метараминол H N HO HO -Ме-норадреналин HO HO O N Пропранолол OH HO HO N Норадреналин N Адреналин Неселективный агонист N Дофамин OH N HO N Изопреналин OH HO HO OH Тирамин N Эфедрин Непрямые симпатомиметические амины N Амфетамин

-БЛОКАТОРЫ • Конкурентные антагонисты -рецепторов • Различаются по: - Кардиоселективности (провокация бронхоспазма у неселективных – при астме абсолютно противопоказаны!) - Внутенней симпатомиметической активности (ВСА) - Мембраностабилизирующим свойствам (хинидиноподобное действие, блок Na+ каналов) - Растворимости в липидах (всасываемость в ЖКТ, проникновение в ЦНС) Главные клинически-значимые эффекты: антигипертензивный, антиангинальный (ИБС), противоаритмический. Некоторые – разработаны для глаукомы

-БЛОКАТОРЫ Кардиоселективные ( 1) с ВСА без ВСА Ацебуталол (МСА, АМ) Практолол Метопролол (МСА) Талинолол Атенолол Некардиоселективные ( 1+ 2) с ВСА без ВСА Окспренолол Альпренолол Пиндолол (МСА) Пропранолол (МСА, АМ) Тимолол Соталол (МСА) Надолол МСА – мембраностабилизирующая активность; АМ – активные метаболиты

-БЛОКАТОРЫ • Внутренная (собственная) симпатомиметическая активность (ВСА) – способность одновременно блокировать действие норадреналина на рецептор и слабо стимулировать рецептор (“парциальный агонизм”) • Препараты с ВСА меньше снижают АД в покое и во время сна

Внутренная симпатомиметическая активность (ВСА) Сердечный выброс ( %) +10 ЧСС ( %) ПИНДОЛОЛ 0 -10 -20 -30 ПРОПРАНОЛОЛ 2 ПРОПРАНОЛОЛ 4 2 Доза 4

Механизмы антигипертензивного эффекта β-блокаторов • • Снижение сердечного выброса Торможение ренин-ангиотензиновой системы Снижение центрального симпатического тонуса Усиление барорефлекса • Другие: пресинаптические рецепторы, простагландины etc.

Применение -блокаторов • Гипертензия • Суправентрикулярные аритмии • Инфаркт миокарда (снижение потребности в кислороде) - препараты без ВСА • Гипертрофическая кардиомиопатия • Гипертиреоз • Профилактика приступов мигрени (пропранолол, метопролол, тимолол) • Панические атаки (пропранолол) • Глаукома (тимолол, надолол)

Побочные эффекты -блокаторов Сердечнососудистые Бронхи ЦНС Метаболизм Сердечная слабость Брадикардия Синдром отмены (стенокардия, внезапная смерть) Спазм ( 2) Слабость Инсомния Депрессия Повышение ЛПОНП ( 3) Маскировка симптомов гипогликемии Снижение толерантности к углеводам

Симпатолитики – резерпин, гуанетидин, бретилий, метилдофа

Резерпин - алкалойд Rauwolfia serpentina • Ранее - антипсихотик (с 1954 г) • Блокирует везикулярный транспортер моноаминов (ВМАТ), хелатирует Mg+2 • Опустошение депо НА, ДА, серотонина • Антигипертензивное средство (в составе пр. Адельфан, Норматенс) • Побочные эффекты: повышение секреции желудка, отеки, экстрапирамидные расстройства, депрессия. Противопоказан при феохромоцитоме (!)

Гуанетидин (Октадин) • Захватывается адренергическим нервом, вытесняет норадреналин из везикул • Первоначальный выброс НА – транзиторная гипертензия • Не проникает в мозг • Терапевтический эффект – через 8 ч • Применение: артериальная гипертензия (постепенное снижение АД, «препарат отчаяния» ) • Побочные эффекты: ортостатическая гипотензия (!), парасимпатикотония, нарушения эйякуляции, отеки • Противопоказан при феохромоцитоме (!)

Бретилиум (Орнид) • Вытесняет норадреналин • Блок К+ канала в сердце (антиаритмик III класса) • Применение: желудочковые аритмии, купирование гипертонического криза, в/в (ранее)

Метилдопа - механизм действия -Мет-НА -Метилдопа -Метилдофамин

Метилдопа - механизм действия 2 рецептор Gi -Мет-НА Ca+2 (-) 2 рецептор

Метилдопа • Центральный 2 -агонист (клофелиноподобное действие) • Снижает симпатическую импульсацию из СДЦ • При приеме внутрь – снижение АД через 4 -6 ч, длительность 1 -2 суток • Применение: артериальная гипертензия легкой и средней тяжести, в том числе при беременности • Побочные эффекты: седация, ортостатическая гипотензия (редко), брадикардия

Антигистаминные препараты

Гистамин • СИНТЕЗ – из аминокислоты гистидина (гистидин декарбоксилаза) • ВЫСВОБОЖДЕНИЕ – тучные клетки, базофилы, нейроны ЦНС (гипоталамус), слизистая желудка (энтерохромафинные клетки) • ЛИБЕРАТОРЫ ГИСТАМИНА – морфин, тубокурарин, большие молекулы (полимеры), бактериальный эндотоксин, повреждающие ткань вещества (трипсин, яды, детергенты)

Распределение рецепторов гистамина Н 1 Н 2 Гладкие мышцы кишечника, бронхов, матки, сосудов, нейроны ЦНС Обкладочные клетки слизистой желудка, лейкоциты, В-лимфоциты, тучные клетки, нейроны ЦНС

Внутриклеточные посредники активации гистаминовых рецепторов

ФУНКЦИИ ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ Н 1 (Фосфолипаза С, IP 3 - (Ca++); DAG -(протеинкиназа – фосфорилирование белков) – Аллергия: повышение проницаемости и вазодилатация – ССС: снижение АД, рефлекторная тахикардия – Гладкие мышцы: бронхоспазм, стимуляция моторики ЖКТ Н 2 (Аденилатциклаза, повышение ц. АМФ) – Желудок: стимуляция секреции HCl – Аллергия: повышение сосудистой проницаемости и вазодилатация Н 3 ( «ауторецепторы» , снижение входа Ca++. . ? ) – ЦНС: снижение выброса гистамина из нейронов

Н 1 -гистаминоблокаторы 1 -й генерации • • Димедрол Дипразин Супрастин Диазолин * Фенкарол Прометазин Меклозин 2 -й генерации • • • Астемизол Терфенадин Лоратадин Цетиризин Эбастин 3 -й генерации • Фексофенадин

Н 1 БЛОКАТОРЫ • Эффекты: cнижение воспаления, отёка, бронхоспазма, зуда, противорвотное д-е • Применение: - поллинозы (сенная лихорадка), крапивница. Малоэффективны при бронхиальной астме - кинетозы, рвота (Меклозин, Прометазин) - снотворное и анксиолитическое действие (Димедрол, Дипразин)

1 -я генерация • Конкурентный блок Н 1 -рецепторов • Короткий эффект (назначают 3 -4 р/день) • Все проникают через ГЭБ (седативный и снотворный эффект) • Могут связываться с рецепторами ацетилхолина, серотонина, дофамина • Сухость во рту, головокружение, слабость, аритмии, гипотония

2 -я генерация • • • Неконкурентный блок Н 1 -рецепторов Высокая избирательность к Н 1 -рецепторам Действуют до 24 ч (1 -2 раза в сутки) Мало проникают через ГЭБ «потенциально седативные» - цетиризин, лоратадин «потенциально кардиотоксичные» - (К+ канал) - терфенадин, астемизол, эбастин

3 -я генерация • Фексофенадин (ТЕЛФАСТ) • Метаболит терфенадина, не действует на калиевый канал в миокарде • Не проникает через ГЭБ • Мало метаболизируется в печени (нет взаимодействия с др. лекарствами) • Эффект – до 24 ч • Противопоказан при беременности, кормлении грудью, гиперчувствительности, в детском возрасте до 12 лет

Н 2 -ГИСТАМИНОБЛОКАТОРЫ Показатель Суточная доза ЦИМЕТИДИН РАНИТИДИН ФАМОТИДИН 800 -1200 мг 300 мг 40 мг Снижение базальной секреции 80% 95% 90% Длительность действия 6 час 8 -12 час 12 -24 час Заживление язвы за 8 нед. 95% 95% Угнетение цитохрома р450 + - - Расстройства ЦНС + - - Гинекомастия, антиандрогенный эффект + +/- - Диспептические расстройства + + +

Спасибо за внимание! Вопросы?