AДЕНОВИРУСЕН МЕНИНГОЕНЦЕФАЛИТ КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Галя Ганчева 1

AДЕНОВИРУСЕН МЕНИНГОЕНЦЕФАЛИТ – КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Галя Ганчева 1, Цеца Дойчинова 1, Ивайло Паков 1, Христофор Христов 1, Младенка Георгиева 1, Иванка Петкова 1, Радка Аргирова 2 1 Катедра по инфекциозни болести, епидемиология, паразитология и тропическа медицина Медицински университет – Плевен 2 ACIBADEM, 12. 10. 2017 CITY CLINIC, Tokuda Medical Center – София 1

AДЕНОВИРУСЕН МЕНИНГОЕНЦЕФАЛИТ – КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ n Аденовируси са изолирани за първи път от Rowe et al (1953) от тъкани на човешки аденоидни вегетации. n Досега са установени 51 човешки антигенни серотипа и множество от бозайници и птици. n Семейство Adenoviridae включва два рода: Mastadenoviruses (при бозайници) Aviadenoviruses (при птици) Ø Ø n Човешките аденовируси (Mastadenoviruses h) са групирани в групи (A-F) и са обозначени с h и номера на серотипа (напр. mastadenovirus h 7). 12. 10. 2017 Baum S. Chapter 139 – Adenovirus. In: Mandell, Bennett, & Dolin: Principles and Practice of Infectious Diseases, 6 th ed. 6 2

AДЕНОВИРУСЕН МЕНИНГОЕНЦЕФАЛИТ – КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ 12. 10. 2017 3

AДЕНОВИРУСЕН МЕНИНГОЕНЦЕФАЛИТ – КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Групи Серотипове Клинични синдроми A 12, 18, 31 Менингоенцефалити В 3, 7 Фарингити, трахеобронхити, пневмонии, фарингоконюнктивална треска, менингоенцефалити 11, 21 Хеморагичен цистит при деца 14, 16 Пневмонии, уринарни и гастроинтестинални инфекции при имунокомпрометирани 34, 35, 50 С 1, 2, 5, 6 Респираторни инфекции при деца, инвагинации D 8, 9, 37 Епидемичен кератоконюнктивит 9, 10, 13, 15, 17, 19, 20, 22 -30, 32, 36, 38, 39, 4347, 48, 49, 51 42 Опортюнистични инфекции при пациенти с AIDS E 4 Респираторни инфекции при деца и в затворени общности F 40, 41 Ентерити и пневмонии при деца 12. 10. 2017 Baum S. Chapter 139 – Adenovirus. In: Mandell, Bennett, & Dolin: Principles and Practice of Infectious Diseases, 6 th ed. 4

AДЕНОВИРУСЕН МЕНИНГОЕНЦЕФАЛИТ – КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ n n n Ø Ø Ø Ø n Различните серотипове проявяват различен тъканен тропизъм, корелиращ с различни клинични изяви на аденовирусната инфекция. Ограничени епидемиологични проучвания установяват, че при някои специфични серотипове съществуват множество генетични варианти с твърде различни географско разпространение и вирулентност [Erdman 2002, Gray 2005, Kajon 1990]. Аденовирусни инфекции са свързани с редица остри и хронични заболявания: хронична респираторна обструкция [Russkanen 1997], белодробна дисплазия [Couroucli 2000], миокардит и дилатативна кардиомиопатия [Bowles 2003], mononucleosis-like syndrome [Melon 2005], инвагинация [Guarner 2003], внезапна перинатална смърт [Bajanowski 1996], затлъстяване [Dhurandhar 2004, Atkinson 2005]. Заболяемостта от аденовирусни инфекции сред костномозъчни реципиенти варира от 3% до 20% [Wang 2003] и леталитетът може да надвиши 50% [Hierholzer 1992]. 12. 10. 2017 n n Видът на клиничната изява и тежестта на протичане се различават съществено при имунокомпетентни и имунокомпрометирани пациенти. При имунокомпетентните преобладават изолираните органни локализации, при имунокомпрометираните рискът от възникване на дисеминирана аденовирусна инфекция е значително повисок [Munoz 1998]. 5

AДЕНОВИРУСЕН МЕНИНГОЕНЦЕФАЛИТ – КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ n Цел на проучването – да се анализира случай на аденовирусен менингоенцефалит и оцени значението на диагностично-терапевтичния мениджмънт за прогнозата. 12. 10. 2017 6

AДЕНОВИРУСЕН МЕНИНГОЕНЦЕФАЛИТ – КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ n Описание на клиничен случай: n 27 -годишен пациент с главоболие и гадене от около месец, фебрилен от 4 -5 дни до 38. 80 С, от 2 дни с болки в кръста. Намерен в дома си в безсъзнание, фебрилен, с пяна на устата, без гърчове и тазова инконтиненция. Два часа преди инцидента – напълно адекватен, шофирал. n Епид. анамнеза: 3 -4 пъти месечно пътува до Испания. n n 12. 10. 2017 7

AДЕНОВИРУСЕН МЕНИНГОЕНЦЕФАЛИТ – КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ n n n n Хоспитализиран в Клиника по инфекциозни болести – Плевен на 14/15. 06. 2017: субфебрилен, неспокоен, сопорозен; Керниг (+); без вратна ригидност, горен и долен Брудзински; живи, симетрични СНР; липсващи коремни и патологични рефлекси; интактни ЧМН; уголемени шийни лимфни възли; без висцерални отклонения. 12. 10. 2017 8

AДЕНОВИРУСЕН МЕНИНГОЕНЦЕФАЛИТ – КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Лабораторни изследвания MCV GRA (4070%) LYM (20 -48%) MON (1 -11%) 153 90 5 5 10. 8 172 90 7 3 0. 43 14. 9 200 92 4 4 86 0. 41 9. 8 215 86 9 5 139 86 0. 40 11. 3 229 85 9 6 144 84 0. 43 15. 7 221 73 21 6 HCT (0. 360. 53) WBC (3. 5 PLT (150 (120 -180 g/L) (82 -96 fl) -10. 5 x 10^9/L) -360 x 10^9/L) 5. 1 147 86 0. 44 13. 3 15. 06. 5. 3 152 83 0. 44 15. 06. 5. 1 147 86 19. 06. 4. 8 138 21. 06. 4. 7 27. 06. 5. 1 ПКК: RBC HGB (3. 7 -5. 9 x 10^12/L) 14. 06. 12. 10. 2017 9

AДЕНОВИРУСЕН МЕНИНГОЕНЦЕФАЛИТ – КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Лабораторни изследвания 14. 06 15. 06 19. 06 21. 06 27. 06 14. 06 15. 06 19. 06 TP (66. 0 -87. 0 g/L) 69 67 Amyl (28 -100 U/L) Alb (35. 0 -52. 0 g/L) 43 41 Gluc (4. 1 -6. 1 mmol/L) 6. 38 6. 5 6. 98 BUN (0 -8. 1 mmol/L) 4. 6 4. 7 7. 45 Creat (44 -106 mkmol/L) 127 78 21. 06 27. 06 73 56 Tbil (0 -21. 0 mkmol/L) 8. 5 7. 6 9. 5 Dbil (0. 0 -3. 4 mkmol/L) 4. 5 3. 7 4. 4 ASAT (0 -40 U/L) 27 13 598 194 48 Na+ (130 -151 mmol/L) 139 138 ALAT (0 -40 U/L) 25 36 218 237 127 K+ (3. 5 -5. 6 mmol/L) 3. 8 4. 0 4. 2 AP (35. 0 -129. 0 U/L) 74 76 60 F-gen (200450 mg/d. L) 306 418 290 GGT (0. 0 -60. 0 U/L) 24 19 42 PTI (80 -110%) 88 68 79 LDH (240 -480 U/L) 1097 907 361 337 D-dimers (< 0. 50 ng/m. L) 6. 2 CPK-total (0. 0 -190. 0 U/L) 1617 27120 3384 366 Troponin (00. 014 ng/m. L) 0. 003 CPK-MB (0. 0 -24. 0 U/L) 82 160 42 30. 4 CRP (0 -5 mg/L) 14. 2/18. 0 2. 09 1. 48 9. 88 10

AДЕНОВИРУСЕН МЕНИНГОЕНЦЕФАЛИТ – КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Изследване на цереброспинален ликвор левкоцити. 10^6/L еритроцити. 10^9/L белтък g/L глюкоза mmol/L 14. 06 1 3 2. 13 4. 99 16. 06 2 100 1. 7 4. 76 27. 06 4 0. 32 3. 24 Микробиологично изследване: Липсва бактериален растеж Молекулярна диагностика за 11 вируса (извършено в ACIBADEM/City Clinic/Tokuda Medical Center) проба No 691/000328747 oт 24. 06. 2017: multiplex Real Time PCR: HSV-1, HSV-2, Entero. V, EBV, Parecho. V, VZV, CMV, HHV-6, HHV-7, B 19 – negative; Adenovirus DNA - positive. Заключение: В ликвора се открива само ДНК на аденовирус. Не се открива ДНК/РНК на нито един от останалите изследвани вируси. 12. 10. 2017 11

AДЕНОВИРУСЕН МЕНИНГОЕНЦЕФАЛИТ – КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Други лабораторни изследвания n n n n Кръв за хемокултура (15. 06. ): Липса на бактериален растеж. Урина за урокултура от катетър (15. 06): Липса на бактериален растеж Изследване за Сифилис (-) HIV (rapid test) (-) Хепатитни маркери: Anti-HAV Ig. M (-); HBs. Ag (-); Anti-HBc Ig. M (-); Anti-HCV (-) Изследване за малария: (-) Серологично изследване за висцерална лайшманиоза по метода на ELISA: (-) 12. 10. 2017 12

AДЕНОВИРУСЕН МЕНИНГОЕНЦЕФАЛИТ – КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Имунофенотипизация на лимфоцитни субпопулации n n n n Общи Т-лимфоцити 65. 4% (N 67 -76) – понижени Т-хелпери 25. 9% (N 36 -46) – понижени Т-цитотоксични/супресорни лимфоцити 40. 8% (N 31 -40) – на горна референтна граница съотношение ТН/ТS 0. 63 (N 1. 0 -1. 5) – понижено В-лимфоцити 15. 5% (N 5 -16) – в референтни граници Общи NK-клетки 14. 48% (N 10 -19) – в референтни граници Лимфопения с гранулоцитоза. 12. 10. 2017 13

AДЕНОВИРУСЕН МЕНИНГОЕНЦЕФАЛИТ – КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Инструментални изследвания n Профилна краниография (15. 06. 17): Закл. : Без рентгенологично доловими травматични увреди n КАТ на глава - нативен (15. 06. 17): ЗАКЛ: НОРМАЛЕН КТ МОЗЪЧЕН СТАТУС. КАТ на глава с контраст, гр. кош, коремни органи (16. 06. 17): Не се скенират огнищно-инфилтративни лезии в мозъчния паренхим. В условията на интравенозно постконтрастно усилване липсват КТ данни за патологично каптиране на к. м. Вентрикулни отдели на ликворната система - със срединно разположение и запазен капацитет. Липсва компресионно-дислокационен синдром. Базални ядра, мозъчен ствол и околостволови цистерни - с нормален КТ образ. Вермис и малко-мозъчни хемисфери - б. о. Понтоцеребеларни ъгли - свободни. Свободни субарахноидни пространства. Околоноски кухини и мастоиден израстък със запазена пневматизация. Белодробен паренхим без огнищни инфилтративни лезии. Трахея, бифуркация и главни бронхи със запазен лумен. Минимално количество течноеквивалентни колекции в плевралната кухина в дясно широка до 20 мм, в ляво 14 мм. Не се скенират патологично увеличени лимфни нодули медиастинално. Черен дроб с хомогенна структура без огнища. Липсват данни за интра и екстрахепатална холестаза. Жл. мехур прегънат, септиран, хиперденсно тяло на конкремент с размер в аксиален план 7 мм. Далак запазена форма и размери без инфилтративни лезии. Надбъбреци - б. о. Панкреас - запазена дребнозърниста структура без инфилтративни лезии. Свободни перипанкреасни пространства. Бъбреци - запазен ППИ и дренаж, съхранена секреторна и екскреторна функция. Не се скенират патологично увеличени ретроперитонеални л. в. Пикочен мехур – наложен балон катетър. Ректум - б. о. Липсват КТ данни за течноеквивалентни колекции интраабдоминално. Обхванатите прешлени от тораколумбалния сегмент са със запазена височина и форма, свободно текално пространство. ЗАКЛ. : НОРМАЛЕН КТ МОЗЪЧЕН СТАТУС. ДВУСТРАНЕН ХИДРОТОРАКС. ХОЛЕЛИТИАЗА. n n 12. 10. 2017 14

AДЕНОВИРУСЕН МЕНИНГОЕНЦЕФАЛИТ – КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Инструментални изследвания n ЕЕГ (23. 06. 2017): Генерализирана пароксизмална активност от епилептичен тип – по време на цялото изследване епизодично се регистрират високоволтажни комплекси острие-вълна и залпове от високоволтажни бавни вълни на фона на непостоянен смесен ритъм алфа-тета тип с честота 6 -7 Hz при заличено соматотопично разпределение на фона на грубо абнормна основна активност. 12. 10. 2017 15

AДЕНОВИРУСЕН МЕНИНГОЕНЦЕФАЛИТ – КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Консултации n n Невролог (15. 06. 17): «Заключение: Най-вероятно се касае за неуточнена невроинфекция. Няма данни за епилепсия. Уместно е да се направи ЕЕГизследване при възможност. Към терапията: Somazina (2 х 1000 мг i. v. )» Токсиколог (15. 06. 17): «В момента на прегледа – сопор, реагира на болка с движение на крайниците, разхвърляни, издаване на неопределими звуци, отваряне на очи. Поглед нагоре и надясно. Зеници – мидриаза, без реакция на светлина. При необходимост нов консулт. Няма данни за остра екзогенна интоксикация. » Хирург (15. 05. 17): «Касае се за болен в сопор, преведен от Инф. клиника в КАРИЛ с работна диагноза Вирусен енцефалит. По задната повърхност на лява лакътна става разкъсно-контузна рана с размери 0. 5/0. 5 см с чисто дъно и ръбове. Раната е обработена според правилата на асептиката и антисептиката. Уместно е да се направи ТАП. » Паразитолог (16. 06. 17): «Поради коматозното състояние, фебрилитета и анамнестичните данни за често пътуване извън страната препочъвам изследване на периферна кръв за наличие на маларийни плазмодии и серологично изследване за висцерална лайшманиоза. » 12. 10. 2017 16

AДЕНОВИРУСЕН МЕНИНГОЕНЦЕФАЛИТ – КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Диагностични хипотези: Специфични данни: 1. 2. 3. Менингоенцефалит с екзотична етиология – чести пътувания с автомобилен и автобусен транспорт до Испания и обратно, по време на които преминава през различни европейски държави. Сепсис с неясна етиология с вторично ангажиране на ЦНС Екзогенна интоксикация (вкл. наркотични средства) 4. Опортюнистична инфекция при HIV (+) ПКК – левкоцитоза с гранулоцитоза, некорелиращи с вирусна етиология 3. Повишени аминотрансферази 4. Повишена лактатдехидрогеназа 5. Екстремно повишена креатинфосфокиназа Незначително повишен С-реактивен протеин 7. Повишени D-димери – нарушена фибринолиза Малария 5. 2. 6. 1. Трудна за интерпретация ликворна констелация – нормален брой левкоцити, изразена протеинорахия 12. 10. 2017 17

AДЕНОВИРУСЕН МЕНИНГОЕНЦЕФАЛИТ – КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Проведено лечение: n n n n Ceftriaxon 4 g/24 ч. i. v. (1 ден), последван от Meronem 3 х 1 g / 24 ч. i. v. (12 дни), Linezolid 2 х 600 mg/ 24 ч. i. v. (11 дни), Levofloxacin 2 х 500 mg/24 ч. i. v. (5 дни), Diflucan 2 х 200 mg 1 ден i. v. → 1 x 200 mg/24 ч. (13 дни), Dexamethasone начална доза 32 mg/24 ч. i. v. по схема (12 дни), Mannitol 10% 750 ml/24 ч. i. v. (5 дни), Furanthryl 2 х 20 mg /24 ч. i. v. , Quamatel 2 х 20 mg i. v. (12 дни), Diazepam i. m. , Phenobarbital i. m. по назначение, глюкозно-солеви разтвори 1500 ml/24 ч. i. v. (12 дни), витамини от гр. В i. v. , вит. С i. v. , Fraxiparin х 0. 4/24 ч. s. c, Somazina 1 g/24 ч. i. v. , Peka-merz х 500 ml/24 ч. i. v. , Hepa-merz 2 х 5 g/24 ч. i. v. , Paracetamol i. v. , Immunovenin общо 120 amp i. v. , Human albumin 20% 2 x 100 ml i. v. , прясно замразена плазма (общо 560 ml). 12. 10. 2017 Ход на заболяването: n n n n 15. 06. – фебрилен, дълбок сопор, умерена двигателна възбуда, Керниг (+), леко усилени СНР двустранно, липсващи коремни и патологични рефлекси, интактни ЧМН. 16. 06. – влошаване на дихателните функции, необходимост от дълбока аспирация → преведен в КАРИЛ. 17. 06. – подобряване на съзнанието, аутоориентиран 18. 06. – напълно контактен, с главоболие, болки в кръста, отпадналост, при липса на МРД, умерено живи и симетрични СНР, разхвърляни и бързо изчерпващи се коремни рефлекси, липса на патологични рефлекси, интактни ЧМН, добри жизнени показатели. 19. 06. – от КАРИЛ обратно в Клиника по инфекциозни болести → до 28. 06. постепенно нормализиране на неврологичния статус при стабилни респираторни и кардиоваскуларни функции. 28. 06. – дехоспитализиран. 18

AДЕНОВИРУСЕН МЕНИНГОЕНЦЕФАЛИТ – КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ – обсъждане: n n n Adenoviridae са повсеместно разпространени. Група B (серотипове 3, 7, 14, 21 и 35) се свързва с по -тежко протичане. В северен Китай и Корея серотипове 3 и 7 са причина за тежки епидемии от пневмонии при деца с леталитет от 5 до 15% [Mc. Intosh 2000]. В Борнео и Малайзия по време на епидемичен взрив от enterovirus 71, аденовируси група B са изолирани от 10 летално завършили пациенти и от 5, усложнени с остра вяла парализа [Cardosa 1999]. Munoz et al (1998) описват дисеминирани аденовирусни инфекции с мултиорганни увреждания при 11 от 440 пациенти (2. 5%) с доказана аденовирусна етиология. Изолирани са 1, 2, 3, 5 и 7. Леталитетът е 83% при имунокомпрометирани пациенти и 60% при имунокомпетентни. Аденовируси могат да причинят асептични менингити [Aicardi 1992], докато серотип 7 се свързва предимно с менингоенцефалити с тежко протичане [Simila 1970, Kelsey 1978]. Други неврологични синдроми, свързани с аденовируси са миелити [Linssen 1991], подостри огнищни енцефалити [Chou 1973], фатални енцефалити при трансплантирани [Davis 1988] и Reye-like syndrome [Ladisch]. 12. 10. 2017 n n n За пръв път аденовирусна невроинфекция е описана от Le. Long et al (1956) – 5 деца с енцефалит, при които е изолиран аденовирус серотип 7 от мозъчни тъкани. Chaney et al (1958) – изолират същия серотип от ликвор и мозъчни тъкани на пациент с фатална пневмония и енцефалит. По-късно са описани спорадични случаи на аденовирусни невроинфекции, при които е налице или плеоцитоза, или изолирани аденовируси от ликвор или мозъчни тъкани [Simila 1970, Kelsey 1978, Chaney 1958, Faulkner 1962, Gabrielson 1966, Klemola 1965 и Huttunen 1970]. Ladisch et al (1979) описват фатален Reye-like syndrome при 3 деца. Той се характеризира с предшестваща инфекция на ГДП, мултиорганни увреждания, сопор прогресиращ до кома, status epilepticus и лабораторни отклонения – левкоцитоза, повишени аминотрансферази и креатинфосфокиназа, мастна инфилтрация на черния дроб, ДИК. Ohtsuki et al 22 (2000) представят 3 деца с остра енцефалопатия, причинена от аденовирус серотип 7. Налице са гърчове 8 -10 дни без плеоцитоза в ликвора. КТ показва лека мозъчна атрофия. 19

AДЕНОВИРУСЕН МЕНИНГОЕНЦЕФАЛИТ – КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ – обсъждане: § Ø Ø Транзиторна енцефалопатия (Levy 1986): непостоянен фебрилитет, промени в съзнанието до сопор, без гърчове, с придружаващи катарални, респираторни и гастроинтестинални симптоми, конюнктивит; незначителна хепатомегалия; без МРД. Лабораторни промени – лекостепенна левкопения, леко повишени чернодробни ензими, нормално ниво на амоняк, нормални ликворни показатели. ЕЕГ – дифузно бавни вълни или забавена активност темпороокципитално. Добра прогноза. n 12. 10. 2017 n Аденовирусен менингоенцефалит: ликворна плеоцитоза или наличие на аденовируси в мозъчни тъкани. n Aденовирусен Reye-like syndrome: мултиорганни увреждания, сопор прогресиращ до кома, status epilepticus. Лабораторни отклонения – левкоцитоза, повишени аминотрансферази и креатинфосфокиназа, мастна инфилтрация на черния дроб, ДИК. Неясна патогенеза!!! Ø Ø Транзиторната енцефалопатия да се отличава от аденовирусния менингоенцефалит и аденовирусен Reye-like syndrome на базата на клинични симптоми и лабораторни данни!!! 20

AДЕНОВИРУСЕН МЕНИНГОЕНЦЕФАЛИТ – 2. 3. Менингоенцефалит с екзотична етиология – чести пътувания с автомобилен и автобусен транспорт до Испания и обратно, по време на които преминава през различни европейски държави. Сепсис с неясна етиология с вторично ангажиране на ЦНС – отречена. 1. Трудна за интерпретация ликворна констелация 2. Левкоцитоза с гранулоцитоза – Reye-like syndrome 3. Повишени аминотрансферази – Reye-like syndrome 4. 1. Повишена лактатдехидрогеназа – Reye-like syndrome Екзогенна интоксикация (вкл. наркотични средства) – отречена. КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ – обсъждане: КФК – Reye-like 5. Екстремно повишена syndrome 4. Малария – отречена. 6. 5. Опортюнистична инфекция при HIV (+) – Диагностични хипотези: отречена. 12. 10. 2017 Незначително повишен С-реактивен протеин Специфични данни: 7. Повишени D-димери – Reye-like syndrome 21

AДЕНОВИРУСЕН МЕНИНГОЕНЦЕФАЛИТ – КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Изводи: n Направеното обсъждане, подкрепено с данните от литературата дава основание да приемем, че се касае за етиологично доказан аденовирусен менингоенцефалит с благоприятен изход. n Разнообразните клинични изяви на аденовирусна инфекция възможно засягане на ЦНС изискват разширен диференциално-диагностичен подход и интердисциплинарно терапевтично поведение. Ø Ø 12. 10. 2017 ни с 22

Благодаря за вниманието!