Скачать презентацию Адаптационно-трофическое влияние симпатических нервов на органы мишени от Скачать презентацию Адаптационно-трофическое влияние симпатических нервов на органы мишени от

FBM_ANS_Lection6.ppt

  • Количество слайдов: 42

Адаптационно-трофическое влияние симпатических нервов на органы мишени: от Л. А. Орбели до наших дней Адаптационно-трофическое влияние симпатических нервов на органы мишени: от Л. А. Орбели до наших дней Лекция 6

ПЛАН ЛЕКЦИИ 1. Трофические нервные влияния - определение 2. Трофическое влияние моторных нервных волокон ПЛАН ЛЕКЦИИ 1. Трофические нервные влияния - определение 2. Трофическое влияние моторных нервных волокон на скелетную мышцу 3. Трофическое влияние симпатических нервов на скелетную мышцу: феномен Орбели-Гинецинского 4. Трофическое влияние симпатических нервов на кровеносные сосуды 5. Трофическое влияние парасимпатических нервов на миокард

АДАПТАЦИОННО-ТРОФИЧЕСКОЕ ВЛИЯНИЕ (по Л. А. Орбели) это совокупность изменений, которые происходят в органе под АДАПТАЦИОННО-ТРОФИЧЕСКОЕ ВЛИЯНИЕ (по Л. А. Орбели) это совокупность изменений, которые происходят в органе под влиянием симпатических нервов и выражаются, с одной стороны, в определенных физических и химических сдвигах, а с другой – в изменениях функциональных свойств органа, приспособлении его к выполнению тех или иных функциональных требований

АДАПТАЦИОННО-ТРОФИЧЕСКОЕ ВЛИЯНИЕ (по Л. А. Орбели) это совокупность изменений, которые происходят в органе под АДАПТАЦИОННО-ТРОФИЧЕСКОЕ ВЛИЯНИЕ (по Л. А. Орбели) это совокупность изменений, которые происходят в органе под влиянием симпатических нервов и выражаются, с одной стороны, в определенных физических и химических сдвигах, а с другой – в изменениях функциональных свойств органа, приспособлении его к выполнению тех или иных функциональных требований Трофика нервная (от греч. trophе — пища, питание) - регулирующее влияние нервной системы на структурно-химическую организацию органов и тканей, их рост и развитие путём воздействия на обмен веществ. Представления о трофической функции нервной системы возникли в начале 19 в. в связи с попытками клиницистов и физиологов объяснить появление патологических изменений в тканях (язв, омертвений, атрофий и др. ) при поражениях нервной системы. Эти изменения, обозначенные как нейрогенные дистрофии, происходят при нарушении нервной регуляции обменных процессов в тканях вследствие травм или хронических раздражения нервных стволов, а также в результате поражений центральной нервной системы, особенно гипоталамуса. (В. А. Говырин, БСЭ): И. П. Павлов считал, что каждый орган находится под тройным контролем нервов: - функциональных, вызывающих или прерывающих его деятельность; - сосудистых, регулирующих доставку питательных веществ кровью; - трофических, определяющих использование этих веществ органом.

ПЛАН ЛЕКЦИИ 1. Трофические нервные влияния - определение 2. Трофическое влияние моторных нервных волокон ПЛАН ЛЕКЦИИ 1. Трофические нервные влияния - определение 2. Трофическое влияние моторных нервных волокон на скелетную мышцу 3. Трофическое влияние симпатических нервов на скелетную мышцу: феномен Орбели-Гинецинского 4. Трофическое влияние симпатических нервов на кровеносные сосуды 5. Трофическое влияние парасимпатических нервов на миокард

После денервации скелетная мышца становится гиперчувствительной к ацетилхолину Локальное подведение АЦХ к мышечному волокну После денервации скелетная мышца становится гиперчувствительной к ацетилхолину Локальное подведение АЦХ к мышечному волокну Область концевой пластинки В норме мышца реагирует на АЦХ только в области концевой пластинки А через 14 дней после денервации – по всей длине

Это связано с изменением локализации и свойств Н-холинорецепторов В норме ПОСЛЕ ДЕНЕРВАЦИИ: Ø расползание Это связано с изменением локализации и свойств Н-холинорецепторов В норме ПОСЛЕ ДЕНЕРВАЦИИ: Ø расползание рецепторов из области концевой пластинки; Ø появление других Н-холинорецепторов (эмбрионального типа – мало чувствительны к тубокурарину); После реиннервации Ø появление других изоформ потенциалуправляемых натриевых каналов (мало чувствительны к тетродотоксину); Ø снижение мембранного потенциала, спонтанные фибрилляции мышцы http: //xn--80 af 3 a 0 a. xn--p 1 ai/downloads/library/ugebnik/gistologi/pages/book/HIST_07. doc. htm

В денервированной мышце подавляется синтез и ускоряется распад белков Камбаловидная мышца крысы через 15 В денервированной мышце подавляется синтез и ускоряется распад белков Камбаловидная мышца крысы через 15 недель после денервации Внешний вид На микроскопическом уровне

В медленных мышцах эффекты денервации выражены сильнее, чем в быстрых Мышцы крысы через 15 В медленных мышцах эффекты денервации выражены сильнее, чем в быстрых Мышцы крысы через 15 недель после денервации Камбаловидная мышца Передняя мышца голени

Метаболический тип мышечного волокна определяется его иннервацией (характером разрядной активности мотонейрона) Изменение свойств мышц Метаболический тип мышечного волокна определяется его иннервацией (характером разрядной активности мотонейрона) Изменение свойств мышц при перекрестной реиннервации Extensor digitorum longus Низкочастотная электростимуляция двигательных волокон быстрой мышцы превращает ее в медленную Soleus n. peroneus Быстрая Медленная Частота разрядов мотонейронов медленных ДЕ ниже, чем быстрых Имплантированный стимулятор (10 Гц) m. tibialis anterior После хронической стимуляции Частота разрядов может по-разному влиять на секрецию АЦХ и других медиаторов Исходно

Факторы моторных нервных волокон, оказывающие трофическое влияние на скелетные мышцы Кальцитонин-ген-родственный пептид Опиоидные пептиды Факторы моторных нервных волокон, оказывающие трофическое влияние на скелетные мышцы Кальцитонин-ген-родственный пептид Опиоидные пептиды (мет-энкефалин, бета-эндорфин) Вазоактивный интестинальный пептид сам АЦХ др… Кроме того, для формирования сократительных характеристик скелетных мышц важны механические влияния: Ø сократительная активность (один из действующих факторов повышение Са 2+ в цитоплазме); Ø растяжение мембраны и цитоскелета (даже пассивное, без сокращения).

ПЛАН ЛЕКЦИИ 1. Трофические нервные влияния - определение 2. Трофическое влияние моторных нервных волокон ПЛАН ЛЕКЦИИ 1. Трофические нервные влияния - определение 2. Трофическое влияние моторных нервных волокон на скелетную мышцу 3. Трофическое влияние симпатических нервов на скелетную мышцу: феномен Орбели-Гинецинского 4. Трофическое влияние симпатических нервов на кровеносные сосуды 5. Трофическое влияние парасимпатических нервов на миокард

Феномен Орбели-Гинецинского: увеличение амплитуды сокращений утомленной мышцы при раздражении симпатических волокон Сокращение икроножной мышцы Феномен Орбели-Гинецинского: увеличение амплитуды сокращений утомленной мышцы при раздражении симпатических волокон Сокращение икроножной мышцы лягушки при ритмическом раздражении передних корешков спинного мозга Раздражение преганглионарных симпатических волокон Раздражение передних корешков Возможные механизмы действия АДРЕНАЛИНА (через бета 2 -адренорецепторы по пути «Аденилатциклаза – ц. АМФ – протеинкиназа А» ): Ø Активация киназы фосфорилазы гликогена – увеличение синтеза АТФ Ø Фосфорилирование рианодиновых рецепторов Ø В медленных волокнах – увеличение скорости расслабления (через фосфорилирование фосфоламбана) Ø Прочее…

ПЛАН ЛЕКЦИИ 1. Трофические нервные влияния - определение 2. Трофическое влияние моторных нервных волокон ПЛАН ЛЕКЦИИ 1. Трофические нервные влияния - определение 2. Трофическое влияние моторных нервных волокон на скелетную мышцу 3. Трофическое влияние симпатических нервов на скелетную мышцу: феномен Орбели-Гинецинского 4. Трофическое влияние симпатических нервов на кровеносные сосуды 5. Трофическое влияние парасимпатических нервов на миокард

В кровеносных сосудах трофическое влияние симпатических нервов приводит к формированию специфического сократительного фенотипа гладкой В кровеносных сосудах трофическое влияние симпатических нервов приводит к формированию специфического сократительного фенотипа гладкой мышцы, адаптирует сосуды к выполнению их функции – регуляции кровотока Симпатический нерв Норадреналин и др. медиаторы Быстрая регуляция тонуса сосудов Долговременное трофическое влияние Гладкомышечная клетка 1. Рост гладкой мышцы 2. Экспрессия адренорецепторов 3. Мембранный потенциал 4. Взаимодействие Са 2+ с сократительным аппаратом

1. Влияние на рост гладкой мышцы Последствия денервации ушной артерии у растущих кроликов Уменьшение 1. Влияние на рост гладкой мышцы Последствия денервации ушной артерии у растущих кроликов Уменьшение толщины стенки Уменьшение площади поперечного сечения медии Увеличение чувствительности к норадреналину

Норадреналин, АТФ и нейропептид Y стимулируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов При этот они усиливают Норадреналин, АТФ и нейропептид Y стимулируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов При этот они усиливают эффекты друга Y 1 1 P 2 Y Erlinge D. , Brunkwallb J. , Edvinsson L. Neuropeptide Y stimulates proliferation of human vascular smooth muscle cells: cooperation with noradrenaline and ATP. Regulatory Peptides, 50 (1994) 259 -265

2. Влияние на экспрессию адренорецепторов Трофическое действие норадреналина опосредуется α 1 B и α 2. Влияние на экспрессию адренорецепторов Трофическое действие норадреналина опосредуется α 1 B и α 1 D-адренорецепторами α 1 -адренорецепторы α 1 A Сокращение гладкой мышцы α 1 В α 1 D Пролиферация, рост, дифференцировка гладкой мышцы

2. Влияние на экспрессию адренорецепторов Норадреналин стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток путем активации митоген-активируемых протеинкиназ 2. Влияние на экспрессию адренорецепторов Норадреналин стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток путем активации митоген-активируемых протеинкиназ (МАРК) Норадреналин 1 В и 1 D-адренорецепторы Фосфолипаза С IP 3 + Диацилглицерол Протеинкиназа С Активация МАРК (минуты) Пролиферация клеток Накопление м. РНК c-fos, c-jun, c-myc (часы)

2. Влияние на экспрессию адренорецепторов Норадреналин стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток путем активации митоген-активируемых протеинкиназ 2. Влияние на экспрессию адренорецепторов Норадреналин стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток путем активации митоген-активируемых протеинкиназ (МАРК) Норадреналин 1 В и 1 D-адренорецепторы Фосфолипаза С IP 3 + Диацилглицерол Протеинкиназа С Активация МАРК (минуты) Пролиферация клеток Накопление м. РНК c-fos, c-jun, c-myc (часы) В «зрелой» культуре норадреналин стимулирует не только рост, но и дифференцировку гладкомышечных клеток

Симпатические нервы увеличивают экспрессию гладкомышечных изоформ актина и миозина в сосудах Damon, DH. Sympathetic Симпатические нервы увеличивают экспрессию гладкомышечных изоформ актина и миозина в сосудах Damon, DH. Sympathetic innervation promotes vascular smooth muscle differentiation. Am J Physiol 288: H 2785–H 2791, 2005. Сонная Экспрессия сократительных белков в бедренной артерии после 7 дней выращивания в культуре с симпатическим ганглием Бедренная Без С ганглием ганглия

2. Влияние на экспрессию адренорецепторов В ходе развития уменьшается связь α 1 -адренорецепторов с 2. Влияние на экспрессию адренорецепторов В ходе развития уменьшается связь α 1 -адренорецепторов с МАРК Это связано со снижением экспрессии α 1 B и α 1 D-адренорецепторов У взрослых и новорожденных У новорожденных Митогенактивируемые протеинкиназы Goyal R, Mittal A, Chu N, Zhang L, Longo LD. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2010 Jun; 298(6): H 1797 -806. (с изменениями) После денервации экспрессия α 1 D-адренорецепторов вновь растет

3. Влияние на мембранный потенциал методика эксперимента Ткани, имплантированные в переднюю камеру глаза, не 3. Влияние на мембранный потенциал методика эксперимента Ткани, имплантированные в переднюю камеру глаза, не подвергаются отторжению

3. Влияние на мембранный потенциал «Подсаживание» фрагмента артерии 2 -нед крысенка в переднюю камеру 3. Влияние на мембранный потенциал «Подсаживание» фрагмента артерии 2 -нед крысенка в переднюю камеру глаза взрослой крысы (на 7 нед) SHR – спонтанно гипертензивные крысы (мембранный потенциал ниже, чем в контроле) Мембранный потенциал ГМК «гостя» становится таким же, как у «хозяина» Если глаз «хозяина» денервировать, то мембранный потенциал ГМК «гостя» не изменяется KNR – контрольные нормотензивные крысы ГМК – гладкомышечные клетки

3. Влияние на взаимодействие Са 2+ с сократительным аппаратом Трофические влияния симпатических нервов играют 3. Влияние на взаимодействие Са 2+ с сократительным аппаратом Трофические влияния симпатических нервов играют важную роль в становлении быстрого сократительного фенотипа гладкой мышцы сосудов Формирование симпатической иннервации сосудов 5 дней 14 дней 1 месяц и старше Рост сосудов, дифференцировка гладкой мышцы Сократительные характеристики гладкой мышцы должны удовлетворять требованиям быстрой регуляции тонуса сосудов

У новорожденных крысят сокращение сосудов происходит без повышения концентрации Ca 2+ в цитоплазме ГМК У новорожденных крысят сокращение сосудов происходит без повышения концентрации Ca 2+ в цитоплазме ГМК Взрослая крыса Новорожденный крысенок (7 дней) F 340/F 380 (Fura-2) 4 м. Н Сила сокращения 1 м. Н 5 min (Агонист α 1 -адренорецепторов) Метоксамин (3× 10 -7 - 3× 10 -5 M)

Са 2+-зависимые механизмы сокращения гладкой мышцы Стимуляция Са 2+-кальмодулин Миозин Фосфатаза ЛЦМ Киназа ЛЦМ Са 2+-зависимые механизмы сокращения гладкой мышцы Стимуляция Са 2+-кальмодулин Миозин Фосфатаза ЛЦМ Киназа ЛЦМ 20 Кальдесмон Актин тропомиозин Миозин Актин Сокращение

Сигнальные пути, которые могут приводить к сокращению гладкой мышцы без повышения внутриклеточной концентрации Са Сигнальные пути, которые могут приводить к сокращению гладкой мышцы без повышения внутриклеточной концентрации Са 2+ Стимуляция Са 2+ Rho-киназа Протеинкиназа C Са 2+-кальмодулин Митогенактивируемые протеинкиназы Миозин - Фосфатаза ЛЦМ Киназа ЛЦМ + ЛЦМ 20 - Кальдесмон Актин тропомиозин Миозин Актин Сокращение

3. Влияние на взаимодействие Са 2+ с сократительным аппаратом Созревание иннервации сосудов приводит к 3. Влияние на взаимодействие Са 2+ с сократительным аппаратом Созревание иннервации сосудов приводит к уменьшению Cа 2+-чувствительности сократительного аппарата сосудов Увеличение силы (%) Созревание симпатической иннервации 100 80 60 40 Новорожденные Взрослые 20 0 0 5 10 15 20 Увеличение F 340/F 380 (%) 25

Неонатальная десимпатизация: предотвращение развития симпатической иннервации Возраст 1 – 14 дни Гуанетидин 25 мг/кг/день Неонатальная десимпатизация: предотвращение развития симпатической иннервации Возраст 1 – 14 дни Гуанетидин 25 мг/кг/день (подкожно) 15 – 42 дни Гуанетидин 50 мг/кг/сутки (подкожно) 7 - 8 недели: - эксперименты Формирование симпатической иннервации 5 дней 14 дней Рост сосудов, дифференцировка гладкой мышцы 1 месяц и старше

3. Влияние на взаимодействие Са 2+ с сократительным аппаратом Созревание иннервации сосудов и денервация 3. Влияние на взаимодействие Са 2+ с сократительным аппаратом Созревание иннервации сосудов и денервация приводят к противоположным изменениям ЭКСПРЕССИИ Rho-киназы При созревании симпатической иннервации Rho-киназа ГАФД * 2. 0 * Relative abundance 2. 0 Без симпатической иннервации 1. 6 1. 2 0. 8 0. 4 0. 0 Новорожденные Взрослые Контроль Десимпатизация

Созревание симпатической иннервации 100 Увеличение силы (%) Созревание иннервации сосудов и денервация приводят к Созревание симпатической иннервации 100 Увеличение силы (%) Созревание иннервации сосудов и денервация приводят к противоположным изменениям Cа 2+-ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ СОКРАТИТЕЛЬНОГО АППАРАТА СОСУДОВ Денервация 80 60 40 Контроль Денервация 20 0 0 5 10 15 20 25 Увеличение F 340/F 380 (%) Увеличение силы (%) 100 80 60 40 Новорожденные Взрослые 20 0 0 5 10 15 20 Увеличение F 340/F 380 (%) 25 30 35

Сокращение сосудов новорожденных крыс регулируется в основном за счет повышения чувствительности сократительного аппарата к Сокращение сосудов новорожденных крыс регулируется в основном за счет повышения чувствительности сократительного аппарата к Са 2+ Это связано с высокой экспрессией белков, участвующих в Са 2+-независимом сокращении Киназа ЛЦМ Фосфатаза ЛЦМ h-кальдесмон Rho-киназа Са 2+независимая регуляция Медленное тоническое сокращение MAPK Са 2+зависимая регуляция Быстрое сокращение и быстрое расслабление

3. Влияние на взаимодействие Са 2+ с сократительным аппаратом Трофическое влияние симпатических нервов Снижение 3. Влияние на взаимодействие Са 2+ с сократительным аппаратом Трофическое влияние симпатических нервов Снижение экспрессии белков, регулирующих Ca 2+-независимое сокращение Быстрая регуляция тонуса сосудов симпатическими влияниями Трофическое влияние симпатических нервов Са 2+- независимая регуляция Медленное тоническое сокращение Rho-киназа MAPK КЛЦМ ФЛЦМ h-кальдесмон Са 2+зависимая регуляция Быстрое сокращение и быстрое расслабление

Норадреналин и др. медиаторы Быстрая регуляция тонуса сосудов Долговременное трофическое влияние Гладкомышечная клетка К Норадреналин и др. медиаторы Быстрая регуляция тонуса сосудов Долговременное трофическое влияние Гладкомышечная клетка К нарушению трофического влияния симпатических нервов могут приводить: • • Травматическое повреждение симпатических нервов Трансплантация и реимплантация органов и тканей Нейропатии: • • • Диабетические Наследственные Аутоиммунные Болезнь Паркинсона Обусловленные действием лекарств и токсинов Связанные с хронической гипотензией

Увеличение экспресии/активности Rho-киназы происходит при многих сосудистых патологиях Увеличение экспресии/активности Rho-киназы происходит при многих сосудистых патологиях

ПЛАН ЛЕКЦИИ 1. Трофические нервные влияния - определение 2. Трофическое влияние моторных нервных волокон ПЛАН ЛЕКЦИИ 1. Трофические нервные влияния - определение 2. Трофическое влияние моторных нервных волокон на скелетную мышцу 3. Трофическое влияние симпатических нервов на скелетную мышцу: феномен Орбели-Гинецинского 4. Трофическое влияние симпатических нервов на кровеносные сосуды 5. Трофическое влияние парасимпатических нервов на миокард ?

Трофическое влияние парасимпатических нервов на миокард опосредуется М 3 -холинорецепторами? 1. Экспрессия М 3 Трофическое влияние парасимпатических нервов на миокард опосредуется М 3 -холинорецепторами? 1. Экспрессия М 3 -холинорецепторов в миокарде новорожденных животных выше, чем у взрослых 2. М 3 -холинорецепторы опосредуют защитное влияние АЦХ на кардиомиоциты при окислительном стрессе 3. У новорожденных животных М 3 -холинорецепторы могут активироваться АЦХ, выделяющимся из нервных волокон неквантовым путем - ? 4. Активация М 3 -холинорецепторов может защищать кардиомиоциты от гибели при повреждающих воздействиях Кардиомиоциты экспрессируют как М 2, так и М 3 -холинорецепторы

М 3 -холинорецепторы могут оказывать положительное инотропное влияние на миокард Карбахолин Мышь «дикого типа» М 3 -холинорецепторы могут оказывать положительное инотропное влияние на миокард Карбахолин Мышь «дикого типа» : уменьшение силы сокращений изолированной полоски предсердия Мышь с нокаутом М 2 -холинорецепторов: УВЕЛИЧЕНИЕ силы сокращений Мышь с нокаутом М 3 -холинорецепторов: уменьшение силы сокращений Двойной нокаут: эффекта нет Kitazawa et al. M 3 muscarinic receptors mediate positive inotropic responses in mouse atria: a study with muscarinic receptor knockout mice. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Aug; 330(2): 487 -93.

Активация М 3 -холинорецепторов защищает кардиомиоциты от гибели при ишемии Введение холина (агонист М Активация М 3 -холинорецепторов защищает кардиомиоциты от гибели при ишемии Введение холина (агонист М 3 -рецепторов) Контроль Размер зоны инфаркта Ишемия до перевязки артерии Введение холина вместе с 4 DAMP (антагонист М 3 -рецепторов) Инфаркт миокарда у мышей вследствие перевязки левой коронарной артерии Pan et al. M 3 subtype of muscarinic acetylcholine receptor promotes cardioprotection via the suppression of mi. R-376 b-5 p. PLo. S One. 2012; 7(3): e 32571.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 1. Трофические нервные влияния – это долговременное влияния нервов на рост и развитие ЗАКЛЮЧЕНИЕ 1. Трофические нервные влияния – это долговременное влияния нервов на рост и развитие органов и тканей путём воздействия на происходящие в них метаболические процессы. Такое влияние приспосабливает (адаптирует) органы выполняемым функциям 2. Трофическое влияние моторных нервных волокон НЕОБХОДИМО для структурной целостности и функционирования скелетных мышц 3. Трофическое влияние симпатических нервов на скелетные мышцы заключается в повышении их работоспособности (феномен Орбели. Гинецинского) 4. Трофическое влияние симпатических нервов на кровеносные сосуды обеспечивает формирование быстрого сократительного фенотипа гладкой мышцы (она становится способной быстро сокращаться и расслабляться при изменениях эфферентной симпатической активности) 5. Защитное трофическое влияние парасимпатических нервов на миокард может опосредоваться М 3 -холинорецепторами