Адаптационно-трофическое влияние симпатических нервов на органы мишени: от

Адаптационно-трофическое влияние симпатических нервов на органы мишени: от Л.А.Орбели до наших дней Лекция 6

ПЛАН ЛЕКЦИИ Трофические нервные влияния - определение Трофическое влияние моторных нервных волокон на скелетную мышцу Трофическое влияние симпатических нервов на скелетную мышцу: феномен Орбели-Гинецинского Трофическое влияние симпатических нервов на кровеносные сосуды Трофическое влияние парасимпатических нервов на миокард

АДАПТАЦИОННО-ТРОФИЧЕСКОЕ ВЛИЯНИЕ (по Л.А.Орбели) - это совокупность изменений, которые происходят в органе под влиянием симпатических нервов и выражаются, с одной стороны, в определенных физических и химических сдвигах, а с другой – в изменениях функциональных свойств органа, приспособлении его к выполнению тех или иных функциональных требований

АДАПТАЦИОННО-ТРОФИЧЕСКОЕ ВЛИЯНИЕ (по Л.А.Орбели) - это совокупность изменений, которые происходят в органе под влиянием симпатических нервов и выражаются, с одной стороны, в определенных физических и химических сдвигах, а с другой – в изменениях функциональных свойств органа, приспособлении его к выполнению тех или иных функциональных требований Трофика нервная (от греч. trophе — пища, питание) - регулирующее влияние нервной системы на структурно-химическую организацию органов и тканей, их рост и развитие путём воздействия на обмен веществ. Представления о трофической функции нервной системы возникли в начале 19 в. в связи с попытками клиницистов и физиологов объяснить появление патологических изменений в тканях (язв, омертвений, атрофий и др.) при поражениях нервной системы. Эти изменения, обозначенные как нейрогенные дистрофии, происходят при нарушении нервной регуляции обменных процессов в тканях вследствие травм или хронических раздражения нервных стволов, а также в результате поражений центральной нервной системы, особенно гипоталамуса. (В.А. Говырин, БСЭ): И.П.Павлов считал, что каждый орган находится под тройным контролем нервов: функциональных, вызывающих или прерывающих его деятельность; сосудистых, регулирующих доставку питательных веществ кровью; трофических, определяющих использование этих веществ органом.

ПЛАН ЛЕКЦИИ Трофические нервные влияния - определение Трофическое влияние моторных нервных волокон на скелетную мышцу Трофическое влияние симпатических нервов на скелетную мышцу: феномен Орбели-Гинецинского Трофическое влияние симпатических нервов на кровеносные сосуды Трофическое влияние парасимпатических нервов на миокард

После денервации скелетная мышца становится гиперчувствительной к ацетилхолину Локальное подведение АЦХ к мышечному волокну

http://xn--80af3a0a.xn--p1ai/downloads/library/ugebnik/gistologi/pages/book/HIST_07.doc.htm Это связано с изменением локализации и свойств Н-холинорецепторов В норме После реиннервации ПОСЛЕ ДЕНЕРВАЦИИ: расползание рецепторов из области концевой пластинки; появление других Н-холинорецепторов (эмбрионального типа – мало чувствительны к тубокурарину); появление других изоформ потенциалуправляемых натриевых каналов (мало чувствительны к тетродотоксину); снижение мембранного потенциала, спонтанные фибрилляции мышцы

В денервированной мышце подавляется синтез и ускоряется распад белков Камбаловидная мышца крысы через 15 недель после денервации Внешний вид На микроскопическом уровне

В медленных мышцах эффекты денервации выражены сильнее, чем в быстрых Камбаловидная мышца Мышцы крысы через 15 недель после денервации Передняя мышца голени

Метаболический тип мышечного волокна определяется его иннервацией (характером разрядной активности мотонейрона) Изменение свойств мышц при перекрестной реиннервации Низкочастотная электростимуляция двигательных волокон быстрой мышцы превращает ее в медленную Частота разрядов мотонейронов медленных ДЕ ниже, чем быстрых Частота разрядов может по-разному влиять на секрецию АЦХ и других медиаторов

Факторы моторных нервных волокон, оказывающие трофическое влияние на скелетные мышцы Кальцитонин-ген-родственный пептид Опиоидные пептиды (мет-энкефалин, бета-эндорфин) Вазоактивный интестинальный пептид сам АЦХ др… Кроме того, для формирования сократительных характеристик скелетных мышц важны механические влияния: сократительная активность (один из действующих факторов - повышение Са2+ в цитоплазме); растяжение мембраны и цитоскелета (даже пассивное, без сокращения) .

ПЛАН ЛЕКЦИИ Трофические нервные влияния - определение Трофическое влияние моторных нервных волокон на скелетную мышцу Трофическое влияние симпатических нервов на скелетную мышцу: феномен Орбели-Гинецинского Трофическое влияние симпатических нервов на кровеносные сосуды Трофическое влияние парасимпатических нервов на миокард

Феномен Орбели-Гинецинского: увеличение амплитуды сокращений утомленной мышцы при раздражении симпатических волокон Раздражение передних корешков Раздражение преганглионарных симпатических волокон Возможные механизмы действия АДРЕНАЛИНА (через бета2-адренорецепторы по пути «Аденилатциклаза – цАМФ – протеинкиназа А»): Активация киназы фосфорилазы гликогена – увеличение синтеза АТФ Фосфорилирование рианодиновых рецепторов В медленных волокнах – увеличение скорости расслабления (через фосфорилирование фосфоламбана) Прочее… Сокращение икроножной мышцы лягушки при ритмическом раздражении передних корешков спинного мозга

ПЛАН ЛЕКЦИИ Трофические нервные влияния - определение Трофическое влияние моторных нервных волокон на скелетную мышцу Трофическое влияние симпатических нервов на скелетную мышцу: феномен Орбели-Гинецинского Трофическое влияние симпатических нервов на кровеносные сосуды Трофическое влияние парасимпатических нервов на миокард

Симпатический нерв Гладкомышечная клетка Долговременное трофическое влияние Быстрая регуляция тонуса сосудов Норадреналин и др. медиаторы В кровеносных сосудах трофическое влияние симпатических нервов приводит к формированию специфического сократительного фенотипа гладкой мышцы, адаптирует сосуды к выполнению их функции – регуляции кровотока Рост гладкой мышцы Экспрессия адренорецепторов Мембранный потенциал Взаимодействие Са2+ с сократительным аппаратом

Последствия денервации ушной артерии у растущих кроликов 1. Влияние на рост гладкой мышцы

Erlinge D., Brunkwallb J., Edvinsson L. Neuropeptide Y stimulates proliferation of human vascular smooth muscle cells: cooperation with noradrenaline and ATP. Regulatory Peptides, 50 (1994) 259-265 При этот они усиливают эффекты друг друга P2Y 1 Y1 Норадреналин, АТФ и нейропептид Y стимулируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов

Трофическое действие норадреналина опосредуется α1B и α1D-адренорецепторами α1A α1В α1D α1-адренорецепторы Сокращение гладкой мышцы Пролиферация, рост, дифференцировка гладкой мышцы 2. Влияние на экспрессию адренорецепторов

Норадреналин Фосфолипаза С IP3 + Диацилглицерол Протеинкиназа С Пролиферация клеток Активация МАРК (минуты) Накопление мРНК c-fos, c-jun, c-myc (часы) Норадреналин стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток путем активации митоген-активируемых протеинкиназ (МАРК) 2. Влияние на экспрессию адренорецепторов

Норадреналин Фосфолипаза С IP3 + Диацилглицерол Протеинкиназа С Пролиферация клеток Активация МАРК (минуты) Накопление мРНК c-fos, c-jun, c-myc (часы) В «зрелой» культуре норадреналин стимулирует не только рост, но и дифференцировку гладкомышечных клеток Норадреналин стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток путем активации митоген-активируемых протеинкиназ (МАРК) 2. Влияние на экспрессию адренорецепторов

Экспрессия сократительных белков в бедренной артерии после 7 дней выращивания в культуре с симпатическим ганглием Симпатические нервы увеличивают экспрессию гладкомышечных изоформ актина и миозина в сосудах Damon, DH. Sympathetic innervation promotes vascular smooth muscle differentiation. Am J Physiol 288: H2785–H2791, 2005. Без ганглия С ганглием

В ходе развития уменьшается связь α1-адренорецепторов с МАРК Это связано со снижением экспрессии α1B и α1D-адренорецепторов Goyal R, Mittal A, Chu N, Zhang L, Longo LD. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2010 Jun;298(6):H1797-806. (с изменениями) После денервации экспрессия α1D-адренорецепторов вновь растет 2. Влияние на экспрессию адренорецепторов Митоген-активируемые протеинкиназы

3. Влияние на мембранный потенциал методика эксперимента Ткани, имплантированные в переднюю камеру глаза, не подвергаются отторжению

Мембранный потенциал ГМК «гостя» становится таким же, как у «хозяина» «Подсаживание» фрагмента артерии 2-нед крысенка в переднюю камеру глаза взрослой крысы (на 7 нед) SHR – спонтанно гипертензивные крысы (мембранный потенциал ниже, чем в контроле) KNR – контрольные нормотензивные крысы ГМК – гладкомышечные клетки 3. Влияние на мембранный потенциал Если глаз «хозяина» денервировать, то мембранный потенциал ГМК «гостя» не изменяется

5 дней 14 дней 1 месяц и старше Рост сосудов, дифференцировка гладкой мышцы Формирование симпатической иннервации сосудов Сократительные характеристики гладкой мышцы должны удовлетворять требованиям быстрой регуляции тонуса сосудов Трофические влияния симпатических нервов играют важную роль в становлении быстрого сократительного фенотипа гладкой мышцы сосудов 3. Влияние на взаимодействие Са2+ с сократительным аппаратом

Новорожденный крысенок (7 дней) Взрослая крыса Метоксамин (3×10-7 - 3×10-5M) F340/F380 (Fura-2) Сила сокращения 5 min 4 мН Метоксамин (3×10-7 - 3×10-5M) (Агонист α1-адренорецепторов) 1 мН У новорожденных крысят сокращение сосудов происходит без повышения концентрации Ca2+ в цитоплазме ГМК

Са2+-зависимые механизмы сокращения гладкой мышцы Са2+ Са2+-кальмодулин Фосфатаза ЛЦМ Сокращение Кальдесмон Киназа ЛЦМ Стимуляция Актин - тропомиозин Миозин ЛЦМ20 Актин Миозин

Са2+ Са2+-кальмодулин Фосфатаза ЛЦМ Кальдесмон Киназа ЛЦМ Стимуляция Актин - тропомиозин Rho-киназа Митоген-активируемые протеинкиназы Протеин- киназа C - + - - Миозин ЛЦМ20 Сигнальные пути, которые могут приводить к сокращению гладкой мышцы без повышения внутриклеточной концентрации Са2+ Сокращение Актин Миозин

Созревание симпатической иннервации Созревание иннервации сосудов приводит к уменьшению Cа2+-чувствительности сократительного аппарата сосудов 3. Влияние на взаимодействие Са2+ с сократительным аппаратом

Неонатальная десимпатизация: предотвращение развития симпатической иннервации Возраст 1 – 14 дни Гуанетидин 25мг/кг/день (подкожно) 15 – 42 дни Гуанетидин 50 мг/кг/сутки (подкожно) 7- 8 недели: - эксперименты 5 дней 14 дней 1 месяц и старше Формирование симпатической иннервации Рост сосудов, дифференцировка гладкой мышцы

Rho-киназа 0.0 0.4 0.8 1.2 1.6 2.0 Новорож- денные Взрослые * Relative abundance ГАФД 0.0 0.4 0.8 1.2 1.6 2.0 Контроль Десимпа-тизация * Relative abundance Созревание иннервации сосудов и денервация приводят к противоположным изменениям ЭКСПРЕССИИ Rho-киназы При созревании симпатической иннервации Без симпатической иннервации Rho-киназа ГАФД 3. Влияние на взаимодействие Са2+ с сократительным аппаратом

Созревание симпатической иннервации Созревание иннервации сосудов и денервация приводят к противоположным изменениям Cа2+-ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ СОКРАТИТЕЛЬНОГО АППАРАТА СОСУДОВ

MAPK Это связано с высокой экспрессией белков, участвующих в Са2+-независимом сокращении Киназа ЛЦМ Фосфатаза ЛЦМ h-кальдесмон Rho-киназа Са2+-зависимая регуляция Са2+-независимая регуляция Сокращение сосудов новорожденных крыс регулируется в основном за счет повышения чувствительности сократительного аппарата к Са2+ Медленное тоническое сокращение Быстрое сокращение и быстрое расслабление

КЛЦМ ФЛЦМ h-кальдесмон Трофическое влияние симпатических нервов Са2+-зависимая регуляция Са2+-независимая регуляция MAPK Rho-киназа Трофическое влияние симпатических нервов Снижение экспрессии белков, регулирующих Ca2+-независимое сокращение Быстрая регуляция тонуса сосудов симпатическими влияниями 3. Влияние на взаимодействие Са2+ с сократительным аппаратом Медленное тоническое сокращение Быстрое сокращение и быстрое расслабление

Травматическое повреждение симпатических нервов Трансплантация и реимплантация органов и тканей Диабетические Наследственные Аутоиммунные Болезнь Паркинсона Обусловленные действием лекарств и токсинов Связанные с хронической гипотензией Нейропатии: К нарушению трофического влияния симпатических нервов могут приводить:

Увеличение экспресии/активности Rho-киназы происходит при многих сосудистых патологиях

ПЛАН ЛЕКЦИИ Трофические нервные влияния - определение Трофическое влияние моторных нервных волокон на скелетную мышцу Трофическое влияние симпатических нервов на скелетную мышцу: феномен Орбели-Гинецинского Трофическое влияние симпатических нервов на кровеносные сосуды Трофическое влияние парасимпатических нервов на миокард ?

Трофическое влияние парасимпатических нервов на миокард опосредуется М3-холинорецепторами? Экспрессия М3-холинорецепторов в миокарде новорожденных животных выше, чем у взрослых М3-холинорецепторы опосредуют защитное влияние АЦХ на кардиомиоциты при окислительном стрессе У новорожденных животных М3-холинорецепторы могут активироваться АЦХ, выделяющимся из нервных волокон неквантовым путем - ? Активация М3-холинорецепторов может защищать кардиомиоциты от гибели при повреждающих воздействиях Кардиомиоциты экспрессируют как М2, так и М3-холинорецепторы

Kitazawa et al. M3 muscarinic receptors mediate positive inotropic responses in mouse atria: a study with muscarinic receptor knockout mice. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Aug;330(2):487-93. М3-холинорецепторы могут оказывать положительное инотропное влияние на миокард Карбахолин Мышь «дикого типа»: уменьшение силы сокращений изолированной полоски предсердия Мышь с нокаутом М2-холинорецепторов: УВЕЛИЧЕНИЕ силы сокращений Мышь с нокаутом М3-холинорецепторов: уменьшение силы сокращений Двойной нокаут: эффекта нет

Pan et al. M3 subtype of muscarinic acetylcholine receptor promotes cardioprotection via the suppression of miR-376b-5p. PLoS One. 2012;7(3):e32571. Активация М3-холинорецепторов защищает кардиомиоциты от гибели при ишемии Инфаркт миокарда у мышей вследствие перевязки левой коронарной артерии Размер зоны инфаркта

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Трофические нервные влияния – это долговременное влияния нервов на рост и развитие органов и тканей путём воздействия на происходящие в них метаболические процессы. Такое влияние приспосабливает (адаптирует) органы выполняемым функциям Трофическое влияние моторных нервных волокон НЕОБХОДИМО для структурной целостности и функционирования скелетных мышц Трофическое влияние симпатических нервов на скелетные мышцы заключается в повышении их работоспособности (феномен Орбели-Гинецинского) Трофическое влияние симпатических нервов на кровеносные сосуды обеспечивает формирование быстрого сократительного фенотипа гладкой мышцы (она становится способной быстро сокращаться и расслабляться при изменениях эфферентной симпатической активности) Защитное трофическое влияние парасимпатических нервов на миокард может опосредоваться М3-холинорецепторами