Ацетилхолин и норадреналин как медиаторы в автономной нервной

Ацетилхолин и норадреналин как медиаторы в автономной нервной системе: пре- и постсинаптические рецепторы Лекция 2

Сердце, гладкие мышцы, железы Парасимпатическая Cимпатическая Преганглионарные волокна Постганглионарные волокна Симпатический ганглий Парасимпатический ганглий Ацетилхолин (Н-холинорецепторы нейронального типа) Норадреналин (α- и β-адренорецепторы) Ацетилхолин (М-холинорецепторы) Вегетативная нервная система

"The night before Easter Sunday of that year I awoke, turned on the light, and jotted down a few notes on a tiny slip of thin paper. Then I felt asleep again. It occurred to me at six o'clock in the morning that I had written down something most important, but I was unable to decipher the scrawl. The next night, at three o'clock, the idea returned. It was the design of an experiment to determine whether or not the hypothesis of chemical transmission that I had uttered seventeen years ago was correct. I got up immediately, went to the laboratory, and performed a simple experiment on a frog heart according to the nocturnal design." Нобелевская премия по медицине 1936 г. Отто Лёви (1873-1961) За открытия, связанные с химической передачей нервных импульсов

Опыт О.Леви К 1926 г. Отто Леви совместно с Эрнстом Навратилом определил «вагус-вещество» как ацетилхолин. Эксперимент Отто Лёви (версии из разных источников)

1894 г., Джордж Оливер и Эдвард Шэфер: сужение сосудов и повышение артериального давления при введении вытяжки из надпочечников. 1897 г., Джон Абель выделил из надпочечников овец «эпинефрин». Открытие адреналина 1900 г., Джокичи Такамине: химическая формула и технология получения активного вещества из мозгового слоя надпочечника («адреналин»)

1946 г.: выделение и идентификация норадреналина как медиатора симпатической нервной системы. Нобелевская премия по медицине 1970 г. Ульф Эйлер (1905-1983) За открытия, касающиеся гуморальных передатчиков в нервных окончаниях и механизмов их хранения, выделения и инактивации

Сердце, гладкие мышцы, железы Парасимпатическая Cимпатическая Преганглионарные волокна Постганглионарные волокна Симпатический ганглий Парасимпатический ганглий Ацетилхолин (Н-холинорецепторы нейронального типа) Норадреналин (α- и β-адренорецепторы) Ацетилхолин (М-холинорецепторы) Вегетативная нервная система

А В На постганглионарных волокнах есть расширения (варикозы) В этих расширениях содержатся пузырьки с медиаторами 1 μm Симпатические нервные волокна в артерии и вене брыжейки крысы

Синтез и инактивация норадреналина ФЕРМЕНТЫ СИНТЕЗА ФЕРМЕНТЫ ИНАКТИВАЦИИ

Транспорт норадреналина из цитоплазмы пресинаптического окончания в синаптические пузырьки В холинергическом синапсе: везикулярный переносчик ацетилхолина (vesicular acetylcholine transporter)

Регуляция активности и экспрессии тирозингидроксилазы в симпатических нейронах Регуляция активности: - отрицательная (при повышении кол-ва НА); - положительная (фосфорилированием и повышением - - доступности кофакторов) Транссинаптическая регуляция экспрессии (при :хроническом повышении активности активности преганглионарных нейронов) Николс и др. «От нейрона к мозгу»

Основные рецепторы вегетативной нервной системы Адренергические рецепторы Альфа-рецепторы Альфа1 Альфа2 Бета-рецепторы Бета1 Бета2 Холинергические рецепторы N-холино-рецепторы М-холино-рецепторы 1A, 1B, 1D 2A, 2B, 2C Бета 3 M1, M2, M3, M4, M5 Nn, Nm (слайд из презентации Н.А.Медведевой)

Бытующий миф : В автономной нервной системе нет специализированных синаптических контактов между постганглионарными нервными волокнами и клетками органов-мишеней В таких тканях многие варикозы расположены не далее 100 нм от клеток-мишеней. При этом выявляется специализация пре- и постсинаптических структур. НА САМОМ ДЕЛЕ: В ряде органов и тканей (там, где нужны быстрые реакции) обнаруживаются «тесные» синаптические контакты между варикозами симпатических нервов и гладкомышечными клетками: радиальная мышца радужки глаза, семявыносящий проток, мелкие артерии и артериолы и нек. др. Локализация разных типов адренорецепторов на постсинаптической мембране

Некоторые эффекты активации α1-адренорецепторов: Сужение кровеносных сосудов Сокращение сфинктеров ЖКТ Сокращение матки Сокращение семенных пузырьков и семявыносящих протоков Сокращение радиальной мышцы радужки Сокращение пилоэректоров Стимуляция слюнооотделения

Подтипы α1A α1В α1D Некоторые эффекты активации α1-адренорецепторов: Сужение кровеносных сосудов Сокращение сфинктеров ЖКТ Сокращение матки Сокращение семенных пузырьков и семявыносящих протоков Сокращение радиальной мышцы радужки Сокращение пилоэректоров Стимуляция слюноотделения

α1А-адренорецепторы опосредуют сократительное действие норадреналина на мелкие артерии В крупных артериях «работают» в основном α1D-адренорецепторы Сокращение Дикий тип Нокаут α1А (или А+В) Нокаут α1В

После денервации артерий эта связь нарушается Экспрессия α1А-адренорецепторов в разных артериях крысы коррелирует с плотностью иннервации

Goyal R, Mittal A, Chu N, Zhang L, Longo LD. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2010 Jun;298(6):H1797-806. (с изменениями) α1B и α1D-адренорецепторы регулируют развитие гладкой мышцы сосудов

Пресинаптическая модуляция секреции медиаторов из симпатических варикоз

Эффекты разных подтипов α2-адренорецепторов

Локализация и основные эффекты β-адренорецепторов

Локализация и основные эффекты М-холинорецепторов

Адренорецепторы М-холинорецепторы α1 α2 β1 β2 М1 М2 М3 М4 М5 Аденилат-циклаза Фосфо-липаза С + + + + + + - - - Сужение сосудов Стимуляция работы сердца Расширение сосудов, торможение моторики кишечника Угнетение работы сердца Стимуляция моторики кишечника (β-адренорецепторы более чувствительны к адреналину, чем α-адренорецепторы Изменение внутриклеточной сигнализации при активации рецепторов вегетативной нервной системы

Изменение внутриклеточной сигнализации при активации рецепторов вегетативной нервной системы

Стимуляция и торможение образования вторичных посредников происходят в результате взаимодействия рецепторов с разными G-белками Сердце

Стимуляция и торможение образования вторичных посредников происходят в результате взаимодействия рецепторов с разными G-белками Кишечник

Изменение внутриклеточной сигнализации при активации рецепторов вегетативной нервной системы

Образование одного и того же вторичного посредника может приводить как стимуляции, так и к торможению работы клетки (это зависит от типа клетки) НА НА Кардиомиоцит Гладкомышечная клетка Увеличение силы сокращений Расслабление

Hansel, T.T., Barnes, P.J. Drugs Today 2002, 38(9): 585 М1-холинорецепторы: облегчение передачи в ганглиях М2-адренорецепторы: пресинаптическое подавление секреции

Пресинаптические рецепторы симпатических и парасимпатических постганглионарных нервных волокон NE – норадреналин Ach – ацетилхолин

Пресинаптичесие рецепторы медиаторов ВНС можно разделить на три типа Пресинаптические рецепторы симпатических и парасимпатических постганглионарных нервных волокон NE – норадреналин Ach – ацетилхолин

ЗАГАДКИ ФЛУОРЕНСЦЕНТНОЙ КОНФОКАЛЬНОЙ МИКРОСКОПИИ В артериях брыжейки мыши альфа- и бета-адренорецепторы локализованы на разных гладкомышечных клетках Клетки, связавшие флуоресцентной лиганд альфа1-адренорецепторов – зеленые Клетки, связавшие флуоресцентный лиганд бета-адренорецепторов – красные Совместная локализация двух типов рецепторов в одной клетке – желтое окрашивание