A transzplantációs immunszuppresszió mai lehetőségei Dr Remport Ádám

Скачать презентацию A transzplantációs immunszuppresszió mai lehetőségei Dr Remport Ádám

0e1010111525beac206f65c8f7ace197.ppt

Количество слайдов: 48

A transzplantációs immunszuppresszió mai lehetőségei Dr. Remport Ádám egyetemi adjunktus Semmelweis Egyetem, Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest

A transzplantációs imunszuppresszió mai lehetőségei Dr Remport Ádám XV. Debreceni Nephrológiai Napok

Optimális transzplantációs immunszuppresszió • Biztosítja a graft immunológiai stabilitását • Szelektív, nincs immunológiai mellékhatása • Nincs toxicus mellékhatása • Tolerancia indukció, a terápia elhagyható.

A transzplantációs immunszuppresszió készítményei Fenntartó immunszuppresszió - ( small molecule drugs ) • • Corticosteroidok I. jelátviteli út: – calcineurin inhibitorok ( CNI ) : – – • • III. jelátviteli út – proliferációs signal inhibitorok ( PSI –k ) = m. TOR inhibitorok : – – • Cyclosporin-A ( CSA ) ( Sandimmun-Neoral ) Tacrolimus ( TAC ) ( Prograf, és ennek 24 órás változata = Advagraf ) Sirolimus ( SRL ) ( Rapamune ) Everolimus ( EVL ) ( Certican ) Lymphocyta proliferatio gátlók : – – Mycofenolsav készítmények • Mycophenolate-mofetil ( MMF ) ( Cellcept ) • Mycophenolate- Na, enterosolvens, ( MPA-EC )( Myfortic ) Azathioprine ( AZA ) ( Imuran )

Az alloreaktív immunválasz és az immunszuppresszió Halloran P, N Engl J Med 2005; 351: 2715 -29

A transzplantációs immunszuppresszió készítményei indukciós készítmények - ( „protein drugs” ) • T-sejt receptor ( TCR ) elleni készítmények: Polyclonalis antitestek : anti-thymocyta-globulinok ( ATG ) – Thymoglobuline – Fresenius-ATG ( Monoclonalis antitest : OKT-3 ( murin anti-CD 3 ) ) • IL-2 R elleni monoclonalis antitestek ( anti-CD 25 MAb ) : – Basiliximab ( Simulect ) – Daclizumab ( Zenapax )

Kombinált ISU kezdő terápia vesetranszplantált betegekben ( US, 1994 -2004 ) TAC/MMF 60% Cs. A/MMF 16%

Immunszuppresszív kombinációk a transzplantációt követő év végén ( US ) TAC/MMF 51% Cs. A/MMF 17%

Indukciós kezelés vese transzplantációban US, ( 1994 -2004 ) Thymogl. : 37% Total: 72%

Az immunszuppresszió és a veseátültetés eredményessége • Mekkora szerepet játszik ebben az immunszuppresszió ? • Milyen problémákkal szembesülünk az egyes kombinációk kapcsán ? • Milyen kombináció(k) a leginkább sikeres(ek) ? • Milyen fejlődési lehetőségek állnak még rendelkezésre ?

Az immunszuppresszió központi szerepe a hosszútávú transzplantációs eredményekben Az alloreaktív immunválasz prevenciója : • T-sejt és antitest mediált rejekció ( TCMR, AMR ) akut és krónikus Immunológiai mellékhatások: • Infectiok, malignus betegségek Toxicitás: • metabolikus, - diabetes, atherogenesis • szervspecifikus, pl: VESE ( IF / TA ), máj, csontvelő Összegződése: hosszútávú graft- és betegtúlélés

Causes of graft failure Non compliance Other Recurrence Vascular or technical CAN Acute rejection From ANZDATA All grafts lost over 10 years 1996 to 2006 Excluding death with function which contributed to similar numbers of losses CAN AR/HAR Vascular/techn Recurrence Non-complianc Other

Point Prevalence of Calcineurin-Induced Nephrotoxic Effects after Kidney–Pancreas Transplantation 961 kidney-transplant–biopsy specimens taken regularly from the time of transplantation to 10 years thereafter in 120 type 1 diabetics, all but 1 of whom had received kidney–pancreas transplants 100% 65% Nankivell et al. , N Engl J Med 2003; 349: 2326 -33

Effect of immunosuppression Nankivell Transplantation 2004 SCR = subclinical rejection 1 year Banff scores 3 Chronic interstitial fibrosis Tubular atrophy 2 * *** 1 0 CSA-S & AZA CSA-ME & MMF Nankivell, Transplantation 2004 TAC & MMF

m. TOR inhibitorok: új lehetőség a hosszútávú graft- és betegtúlélés javítására? • Hatékony az AR megelőzésére CNI-vel kombinálva • Antiproliferatív IF/TA • Nem nephrotoxicus • Nem indukál malignus betegséget • Miért nem lett domináns a terápiában? GFR

Problémák az m. TOR inhibitorok alkalmazása során - de novo betegek • CNI + SRL: additív nephrotoxicitás, 1 -3 éves GFR alacsonyabb, mint CNI+MMF • Korai mellékhatások: – Elhúzódó sebgyógyulás, lymphocele % • Széles késői mellékhatás profil – Infektív: pneumonia, „SRL associated alveolitis” – Szájnyálkahártya ulceratio – Myelodepressio – Hyperlipidaemia – Proteinuria ( ? ) • Kezdő therápia, CNI nélkül ? ?

The Efficacy Limiting Toxicity Elimination, the ( ELITE ) – „Symphony” trial Reducing toxicities in renal transplant patients: the largest prospective de novo kidney transplant study Number of patients enrolled 316 258 83 sites 15 countries 179 123 78 71 64 64 59 55 23 14 ec e C an ad Po a la nd K 32 re U G m an y Sp ai Tu n rk ey C ze ch Bra z R ep il ub Sw lic ed en Is ra e Au l st Be ria lg iu m M ex Au ico st ra lia 34 er G 1645 patients 275 Ekberg H et al. , N Engl J Med 2007; 357: 2562 -75

Symphony study Design 150 -300 ng/ml for 3 mo, 100 -200 ng/ml thereafter A Normal-dose Cs. A MMF Steroids B 50– 100 ng/ml Daclizumab Low-dose Cs. A MMF Steroids C 3 -7 ng/ml Daclizumab Low-dose TAC MMF Steroids D 4 -8 ng/ml Daclizumab Low-dose SRL MMF Steroids Tx 6 mo 12 mo

Biopsy-proven acute rejection (BPAR) p < 0. 0001 50 BPAR (% of patients) p < 0. 0001 40 30 37 26 Normal-dose Cs. A Low-dose TAC Low-dose SRL 24 20 12 10 NS difference between normal Cs. A and low Cs. A 0 12 mo post-Tx ITT population, excl. borderline

Renal function (GFR; Cockcroft-Gault) p = 0. 002 GFR (Cockcroft Gault) (ml/min) 100 p < 0. 0001 80 60 57 59 65 40 20 NS difference between normal Cs. A and low Cs. A 0 12 mo post-Tx ITT population 57 Normal-dose Cs. A Low-dose TAC Low-dose SRL

Graft and patient survival ( 12 mo ) p = 0. 0143 p = 0. 0147 p = NS 100 93% 90 94% 89% 80 Patient survival (%) Graft survival (%) 100 97% 98% 97% 90 80 70 70 12 mo post-Tx Normal-dose Cs. A Low-dose Cs. A 12 mo post-Tx Low-dose TAC Low-dose SRL

A „Symphony” vizsgálat 3 éves eredményei – GFRc GFR (Cockroft G) ml/min FU - enrolled n = 955 FU - ITT: n = 954

Kidney Disease – Improving Global Outcomes: KDIGO Clinincal Practice Guideline for the care of Kidney Transplant Recipients • „ 2. 1. We recommend using a combination of immunosuppressive medication as maintenance therapy including a CNI and an antiproliferative agent with or without corticosteroids ( 1 B) • 2. 2. We suggest that tacrolimus be the first-line CNI used (2 A) • 2. 3. We suggest that mycophenolate be the first-line antiproliferative agent (2 B) „ Am J Transplant, 2009; 9 (Suppl 3): S 10 -S 13

A késői graft kárososdás prevenciója: a proliferatios signal ( m. TOR) inhibitorok elkezdésének optimális időpontja? PSI, CNI minimalizálással / eliminációval De novo Korai konverzió 1 2– 6 Késői konverzió >6 Transzplantációtól eltelt idő (hónap) 31 PSI, proliferation signal inhibitor; CNI, calcineurin inhibitor

A késői graft kárososdás prevenciója: a proliferatios signal ( m. TOR) inhibitorok elkezdésének optimális időpontja? Everolimus + CNI eliminációval vizsgálatok folyamatban De novo Korai konverzió 1 2– 6 Késői konverzió >6 Transzplantációtól eltelt idő (hónap) 32 PSI, proliferation signal inhibitor; CNI, calcineurin inhibitor

A késői graft kárososdás prevenciója: a proliferatios signal ( m. TOR) inhibitorok elkezdésének optimális időpontja? Sirolimus + CNI eliminációval vizsgálatok : „Spare the Nephron”( renal ) - ATC 2008 De novo Korai konverzió 1 2– 6 Késői konverzió >6 Transzplantációtól eltelt idő (hónap) 33 PSI, proliferation signal inhibitor; CNI, calcineurin inhibitor

Mean % Change in Calculated GFR Mean Percentage Change ( ± SEM) Baseline to Month 12 P=0. 027 „Spare the Nephron”( Renal ) 12 month data N=118 Baseline GFR m. L/min ± SEM *Subgroup of MMF/CNI N=121 71. 4 ± 1. 1 72. 7 ± 1. 3 N=95 74. 1 ± 1. 5 ATC -Toronto 2008

Spare the Nephron ( renal ) - Efficacy Outcomes MMF/CNI MMF/SRL* TOTAL MMF/TAC N = 148 N = 150 N = 119 10 (7%) 8 (7%) 322. 2 (5. 8) 378. 7 (5. 3) 381. 4 (4. 9) Death 0 (0%) 3 (2%) 2 (2%) Graft loss 3 (2%) 4 (3%) 3 (3%) Biopsy-proven acute Rejection Days from randomisation, mean (SEM) *P= NS for MMF/SRL vs. MMF/CNI. ATC -Toronto 2008

A problémák megoldása: még újabb immunszuppresszív gyógyszer?

Új lehetőségek az alloreaktív immunválasz gátlására Halloran P, N Engl J Med 2005; 351: 2715 -29

Új lehetőségek az alloreaktív immunválasz gátlására Bázis immunszuppresszív készítmények: • Sotrastaurin ( AEB 071): protein-kináz C inhibitor, – Fázis II, Tacrolimussal kombinációban eredményes, – Koverzió után Tac helyett mycophenolate-tal nem. • CP-690, 550: Janus-kináz (JAK) -3 inhibitor, CNI helyett, tacrolimussal öszehasonlítva – fázis II. folyamatban

Új lehetőségek az alloreaktív immunválasz gátlására • Monoclonalis antitestek: – Anti-CD 52: alemtuzumab, CLL –terápiában regisztrált – Humanizált LFA-3 -Ig: alefacept – psoriasisban regisztrált – Anti-CD 20: rituximab, B-sejtes NHL-ben regisztrált, elsősorban anitest-mediált rejectio kezelésére – Eculizimab, „C 5 -membrane-attack” gátló, refrakter anitestmediált rejectio kezelésére

Új lehetőségek az alloreaktív immunválasz gátlására • Monoclonalis antitestek: – 2. gen. CTLA-4 -Ig, belatacept ( LEA 29 Y ) a 2. jelátviteli út – az ún. kostimulációs út, CD 28 -CD 80/86 – gátlására. – Sikeres fázis II. vizsgálat, CNI helyett bázis therápiaként havi 1 x iv. , azonos graft-túlélés, jobb e. GFR. 1 – Fázis III. vizsgálat: IM 103 -008, „BENEFIT” Simulect + Belatacept MI / LI + MMF vs. Simulect +CSA + MMF, endpoint: graft histológia + iothalamate m. GFR. 2 1. , Vincenti F, Larsen C, Durrbach a et al. N Engl J Med 2005 ; 353: 770 -781 2. , Vincenti F. , Charpentier B, Vanrenterghem Y, et al, Am J Transpl. , 2010, 10; 3: 535 -46

IM 103 -008, „BENEFIT” - eredmények p< 0, 001 Vincenti F. , Charpentier B, Vanrenterghem Y, et al, Am J Transpl. , 2010, 10; 3: 535 -46

IM 103 -008, „BENEFIT” - eredmények Vincenti F. , Charpentier B, Vanrenterghem Y, et al, Am J Transpl. , 2010, 10; 3: 535 -46

IM 103 -008, „BENEFIT” - eredmények –Azonos 1 éves graft – és betegtúlélés, –A MI belatacept ágban sign. több AR, DE: 12 hónapnál: sign. jobb m. GFR, e. GFR és histológia !! –hasonló biztonsági paraméterek, –kivéve: belatacept ágakban 1 -1 beteggel több PTLD

Összefoglalás • A vesetranszplantáció hosszú távú eredményei nagymértékben összefüggenek az immunszuppresszív therápiával. • Az eredményesség szempontjából a CNI – különösen a tacrolimus – alapú immunszuppresszió - még mindig „ gold standard „ - nak számít, MMF- vel történő kombinációban

Összefoglalás • A CNI nephrotoxicitással összefüggő vesegraft-dysfunctio és – veszteség sikeres megelőzéséhez : a korai ( TX után 3. - 6. hónap közötti ) CNI-m. TOR inhibitor konverzió látszik járható útnak: mind sirolimussal, mind everolimussal jelenleg számos ilyen klinikai vizsgálat folyik. • CNI mentes, hatékony fenntartó immunszupresszió biztosítására egyelőre a belatacept ígéretesnek látszik. • Továbbra is hiányoznak a megbízható és könnyen követhető immunológai markerek az optimális, személyre szabott immunszupresszív therápia kialakításához

Projected Life Expectancy in ESRD Patients Cleared for Transplant Projected life expectancy (years) 45 40 35 Treatment (transplant or maintenance dialysis) after 2 years of dialysis following onset of ESRD 30 25 Living transplant Non-ECD transplant Maintenance dialysis (cleared for transplant) 20 15 10 5 0 18– 39 40– 54 55– 64 Patient age (years) ESRD = end-stage renal disease ECD = expanded criteria donor 65+ Schold JD, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 532– 8

Köszönöm a figyelmet!