A recent survey showed that only 10 of

A recent survey showed that only 10% of physicians thought they had the necessary training and knowledge in genomics to use genetic testing in treating patients.

Lancet Oncology 2005; 6(10): 780 -789.

Beverage JN et al. J Pharm Sci. 2007 Sep; 96(9): 2224 -31.

To further explore the potential relationship between deficiencies in the CYP 2 D 6 gene and outcomes achieved with tamoxifen among women with hormone-positive breast cancer, researchers from the Mayo Clinic conducted a retrospective analysis of a subgroup of patients from the Austrian Breast and Colorectal Study Group-8 (ABCSG-8) trial. The ABCSG-8 was a prospective clinical trial conducted between 1996 -2004 in which 3, 901 women with hormonepositive breast cancer were randomized prior to treatment to two years of adjuvant tamoxifen followed by three years of Arimidex® (anastrozole) or five years of adjuvant tamoxifen.

* At five years poor metabolizers who were randomized to tamoxifen had a 3. 8 fold increased risk of recurrence compared with extensive metabolizers of tamoxifen. * However, poor metabolizers who were randomized to switch to Arimidex after two years of tamoxifen did not experience an increased recurrence risk at years three and five. The researchers concluded that these results provide further evidence that testing for CYP 2 D 6 variances can help determine which patients may respond to tamoxifen and that testing prior to adjuvant therapy should be considered following discussion with the patient. Reference: Goetz M, Ames M, Gnant M et al. Pharmacogenetic (CYP 2 D 6) and gene express profiles (HOXB 13/IL 17 BR and molecular grade index) for prediction of adjuvant endocrine therapy benefit in the ABCSG 8 trial. Presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium. December 13, 2008. Abstract 57

January 5, 2009 CYP 2 D 6 Gene Variants May Affect Responses to Tamoxifen Among Breast Cancer Patients Among postmenopausal women with estrogen receptor-positive breast cancer, those with certain variations in the CYP 2 D 6 gene derived little benefit from tamoxifen (Nolvadex®); based on these findings, researchers at the Mayo Clinic recommend CYP 2 D 6 testing for postmenopausal women being considered for adjuvant tamoxifen therapy. These results were presented at the 2008 San Antonio Breast Cancer Symposium

Beverage JN et al. J Pharm Sci. 2007 Sep; 96(9): 2224 -31.

CYP 2 C 9 analysiert werden die SNPs „CYP 2 C 9 Allel *2“ und „CYP 2 C 9 Allel *3“ A. wenn ein SNP oder beide homozygot-mutiert vorliegen: PM B. wenn beide SNPs heterozygot (combound heterozygous) vorliegen: PM C. wenn nur einer der beiden SNPs heterozygot vorliegt: IM D. wenn beide SNPs homozygot-wildtyp vorliegen: EM CYP 2 C 19 analysiert wird der SNP „ CYP 2 C 19 Allel *2“ A. wenn der SNP homozygot-mutiert vorliegt: B. wenn der SNP heterozygot vorliegt: D. wenn der SNP homozygot-wildtyp vorliegt PM IM EM CYP 2 D 6 analysiert werden die 3 SNPs „ CYP 2 D 6 Allel *3, Allel *4 und Allel *6“ A. wenn ein SNP oder mehrere homozygot-mutiert vorliegen: PM B. wenn min. 2 SNPs heterozygot (combound heterozygous) vorliegen: PM C. wenn nur einer der 3 SNPs heterozygot vorliegt: IM D. wenn alle 3 SNPs homozygot-wildtyp vorliegen: EM

Polymorphe Pharmakokinetik von Antidepressiva

SAROTEN AMITRIPTYLIN (AT) AT NORTRYPTILIN CYP 2 C 19 CYP 2 D 6 POOR METABOLIZER (PM): 50% DER EMPFOHLENEN DOSIS CYP 2 D 6 EXTENSIVE METABOLIZER (EM): 120% DER EMPFOHLENEN DOSIS

SAROTEN - Filmtabletten 10 mg DOSIERUNG Peroral ambulant: Initial 25 -50 mg abends NEBENWIRKUNGEN Anticholinerg, Kreislauf, Herz, Allergien, Knochenmark, Photosensibili- sierung, Ödem. WECHSELWIRKUNGEN Katecholamine, ZNS-Dämpfer, Alkohol, Anticholinergika, Antihistaminika verstärkt, MAO-Hemmer (Krisen), L-Dopa abgeschwächt. Kontrollen: Blutbild, Leber, Herz. MAO-Hemmer 14 Tage Abstand. Erhöhte Krampfbereitschaft bei Elektroschock. Umschlagen in manische Phase möglich. Vorsicht bei Suizidtendenz. Verkehrshinweis.

FLUOXETINE (FLU) FLU (RAC) NOR-FLU CYP 2 D 6 PM CYP 2 D 6 INITIALDOSIS 70% EM CYP 2 D 6 INITIALDOSIS FLUCTIN 110%

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System • Plasmavolumen Östrogene • Sympath. Nervensystem • Blutdrucksenkung • Natriumentzug EE/E 2 Niere Pro-Renin Cortisol, Cortison Leber • Glatte Gefäßmuskulatur Angiotensinogen - Vasokonstriktion - Blutdruckerhöhung Angiotensin I ACE II • Erhöhung der Noradrenalinfreisetzung • Wirkung auf ZNS Renin Wasser- und Natriumretention Angiotensinase DRSP/ Prog. zentrale Blutdruckerhöhung Aldosteron Nebennierenrinde ACTH • Metabolische Effekte

Angiotensin I-Converting Enzym (ACE) Polymorphism: Ins/Del (287 bp) in Intron 16 INTRON 16 of the ACE gene 3‘ 5‘ polymorphic 287 bp insertion/deletion sequence

SYMBOL ACE rs NCBI rs 4646994 POLYMORPHISMUS Ins/Del Intron 16 Das menschliche ACE-Gen besitzt einen bekannten Insertions/Deletions (I/D) Polymorphismus, dessen D/D Genoytp mit hohen Plamaspiegeln des Enzyms und damit verbundenen erhöhten Angiotensin II Konzentrationen assoziiert ist.

Serum immunoreactive ACE concentrations (ag/liter) for individual with the II, ID, and DD genotypes, respectively, shown in left, middle, and right panels. Rigat B et al. J Clin Invest. 1990 Oct; 86(4): 1343 -6.

ANGIOTENSIN SYSTEM ACE SNP Aldosteron ALDU normale Ernährung: 6 - 25 ug/24 h salzarme Ernährung: 17 - 44 ug/24 h salzreiche Ernährung: 0 - 6 ug/24 h RENA 0. 2 - 2. 8 ng/ml*h (Liegen), 1. 5 - 5. 7 ng/ml*h (Stehen) Salzarme Diät ACE 0. 5 - 19 Jahre : 27 - 113 U/l Erwachsene (> 19 Jahre) : 12 - 68 U/l Renin Angiotensin 2

• Discussed at the moment is the question, whether drug response in men with erectile dysfunction is genetically determined. Only 50% of ACE D allele carriers showed a positive response to sildenafil in contrast to men with genotype II in the ACE I/D polymorphism, who had a response rate of 75%. • (Herz. 2003 Jun; 28(4): 304 -13; Eisenhardt A

N Engl J Med. 2008 Dec 18; 359(25): 2693 -705.

Normal Anatomy of the Jaw Scrivani SJ et al. N Engl J Med. 2008 Dec 18; 359(25): 2693 -705.

Normal Jaw Function Scrivani SJ et al. N Engl J Med. 2008 Dec 18; 359(25): 2693 -705.

Tempomandibuläres Syndrom Inzidenz Mann : Frau = 1: 9 ● Intraarticuläre Veränderung ● COMT L/L ● Niedriges Östradiol Lancet. 2007 Oct 27; 370(9597): 1494 -9.

Schematic illustration of 2 -ME synthesis by COMT Kanasaki K et al. Nature. 2008 Jun 19; 453(7198): 1117 -21. Epub 2008 May 11.

A working model of preeclampsia derived from our studies with COMT/2 -ME Supplementary Figure 15 Kanasaki K et al. Nature. 2008 Jun 19; 453(7198): 1117 -21. Epub 2008 May 11.

Präeklampsie Plazentare Östrogene ↓ 2 -Methroxyöstradiol ↓ Hypoxie inducible Factor 1 Trophoblastinvasion in Spiralarterien

2 Methoxyöstradiol supprimiert Hypoxia inducible Factor 1 (HIF 12) suluble Fms like Tyrosin Kinase 1 (= löslicher VEGF Receptor)

SCHMERZEMPFINDUNG COMT Synthese endogener Opiate TOLCAPONE Inaktivierung zentraler Catecholamine Reduktion der Schmerzempfindung

SCHOCK In einer retrospektiven Studie konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einer erniedrigten COMT-Aktivität häufiger einen Schock bei Bypassoperationen erleiden und ein höheres Sterblichkeitsrisiko während der Operation haben. Haase-Fielitz A, Haase M, Bellomo R, et al. : Decreased Catecholamine Degradation Associates with Shock and Kidney Injury after Cardiac Surgery, J Am Soc Nephrol. 2009 Apr 30.

COMT met weist einen höheren Gewebsspiegel an Östrogen auf, wodurch die Lipoproteinlipase aktiviert wird.

N Engl J Med. 2008 Mar 6; 358(10): 999 -1008.

WARFARIN BENÖTIGTE INDIVIDUALDOSIS KALIBIRIERT AN CYP 2 C 9 *1 • • • CYP 2 C 9 1*/2* 2*/2* 1*/3* 2*/2* 3*/3* 80 % 20 % 56 % 23 % 9%

Kohnke H et al. Eur J Clin Pharmacol. 2005 Jul; 61(5 -6): 381 -8. Epub 2005 Jun 11.

Neurology. 2000 May 23; 54(10): 1949 -54.

Kein neuroprotektiver Effekt der Östrogene bei APO E 4 Trägerinnen Yaffe K et al. Neurology 2000; 54: 1949 -1954.

Time to cognitive impairment (3 MS score , 80) according to APOE- 4 status and baseline estrogen use after adjusting for age, education, race, and stroke history Yaffe K et al. Neurology. 2000 May 23; 54(10): 1949 -54.

Yaffe K et al. Neurology. 2000 May 23; 54(10): 1949 -54.

Yaffe K et al. Neurology. 2000 May 23; 54(10): 1949 -54.

Progesteron 0, 4 g Testosteron 500 µg Colecalciferol 2000 I. E. PEG 400 1, 6 g PEG 6000 1, 05 g M. u. f. Supp. XXIV

Selected Candidate Genes Most Likely Associated with AMD de Jong P. N Engl J Med 2006; 355: 1474 -1485

Vitamin C 500 mg Vitamin E 400 mg -Carotin 15 mg Zinkoxid 80 mg Kupferoxid 2 mg Erkrankungsreduktion in 5 Jahren um 25% Age-Related Eye Disease Study Research Group. Arch Ophthalmol 2001; 119: 1417 -36.

Seddon JM et al. Arch Ophthalmol. 2006 Jul; 124(7): 995 -1001.

Molecular genetic studies of the arginine vasopressin 1 a receptor (AVPR 1 a) and the oxytocin receptor (OXTR) in human behaviour: from autism to altruism with some notes in between. Israel S, Lerer E, Shalev I, Uzefovsky F, Reibold M, Bachner-Melman R, Granot R, Bornstein G, Knafo A, Yirmiya N, Ebstein RP. Prog Brain Res. 2008; 170: 435 -49. Genetische Variation und Fähigkeit zur Partnerschaft

Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Sep 16; 105(37): 14153 -6. Epub 2008 Sep 2. AVPR 1 – Polymorphismus und Bindungsfähigkeit

SYMBOL rs NCBI F 5 rs 6025 POLYMORPHISMUS Arg 506 Gln Das weithin bekannte F 5 Leiden Allel codiert für eine Faktor V Variante, die nur ungenügend durch APC inaktiviert wird. Durch diesen Polymorphismus kann der Antagonist des Faktor V, nämlich das aktivierte Protein C nicht angreifen und die Prothrombinwirkung des Faktor V nicht ausbalancieren. Dies ist mit einer höheren Inzidenz thromboembolischer Ereignisse verbunden.

SYMBOL rs NCBI POLYMORPHISMUS F 2 rs 1799963 G/A Pos. 20210 Das humane Prothrombin Gen, F 2, besitzt einen selten vorkommenden Polymorphismus (G/A Pos. 20210) innerhalb der 3’-untranslatierten Region, der zu erhöhten Serum Prothrombin Spiegeln und somit zu einer erhöhten Gerinnbarkeit des Blutes führt.

SYMBOL rs NCBI APOE rs 429358 APOE rs 7412 POLYMORPHISMUS Cys 112 Arg 158 Cys Das APOE-Protein besteht aus 299 Aminosäuren mit einer wichtigen Bindungsstelle zwischen den Aminosäuren 140 und 160. Das auf Chromosom 19 lokalisierte Apo. E-Gen kommt in drei bekannten Allelvarianten (e 2, e 3 und e 4) vor, die wiederum drei Isoformen des Proteins bilden: E 2, E 3 und E 4. APOE 3 ist die häufigste Isoform und besitzt ein Cystein in Aminosäure Position 112 und innerhalb der Bindungsregion ein Arginin in Aminosäure Position 158. APOE 4 besitzt ein Arginin an Stelle 112 und hat normale Bindungskapazität. APOE 2 trägt ein Cystein in der Bindungsregion an Stelle 158 und zeigt nur 1 -2 % der normalen Bindungskapazität

SYMBOL rs NCBI PAI 1 n. a. POLYMORPHISMUS 5 G/4 G Promoter Die Trägerschaft des 4 G – Allels ist mit erhöhtem PAI-1 Plasmaspiegel assoziiert.

SYMBOL NOS 3 rs NCBI rs 1799983 rs 2070744 POLYMORPHISMUS Glu 298 Asp T/C Pos. -786 Promoter Vor allem zwei Polymorphismen, gehen mit einer reduzierten e. NOS Aktivität einher, der Glu 298 Asp Polymorphismus, sowie der T/C Pos. 786 Promotorpolymorphismus.

SYMBOL rs NCBI POLYMORPHISM MTHFR rs 1801133 Ala 222 Val (C/T Pos. 677) Der C > T Austausch in der Pos. 677 im MTHFR Gen führt zum Aminsäureaustausch Alanin nach Valin. Die Valin-Variante ist mit reduzierter Enzymaktivität und einem moderat erhöhten Homcysteinspiegel verbunden. Homozygote Träger des T-Allels (T/T) haben ein um ca. 25 % höheres t. Hcy im Vergleich zu homozygoten C-Trägern (C/C).

SYMBOL rs NCBI POLYMORPHISMUS COMT rs 4680 Val 158 Met Der sicher am häufigsten untersuchte Polymorphismus im COMT Gen ist die Val 158 Met Variante (manchmal auch Val>Met Codon 108 genannt). Dieser Basenaustausch ist mit verringerter Enzymaktivität und herabgesetztem Abbau von Östrogenen und anderen Katechol-Verbindungen assoziiert.

SYMBOL VDR rs NCBI rs 2228570 POLYMORPHISMUS VDR Fok. I f/F (T/C) Fok. I polymorphism Dieser Polymorphismus führt zur Bildung von zwei unterschiedlichen VDR Proteinen. Der T nach C Basenaustausch führt durch Veränderung des Translationsstartpunkts zu einem um drei Aminosäuren verkürzten Protein. Das, durch das so genannte f-Allel kodierte, längere Protein, besitzt schwächere Aktivität als Transkriptionsfaktor für VDR spezifische Zielgene. Die kürzere Variante, durch das F bzw. C-Allel kodiert, besitzt im Vergleich zum längeren Protein stärkere Aktivität.

SYMBOL AR POLYMORPHISMUS (CAG)n short > long alleles Im Exon 1 des Androgenrezeptor-Gens (AR) befindet sich ein prominenter polymorpher CAG-Trinucleotide-Repeat. Polymorphismus. Die polymorphe Anzahl der Wiederholungen der CAG Sequenz im AR Gen beeinflusst die Effizienz des Rezeptors: die Anzahl ist invers mit der Fähigkeit, die Androgenwirkung über den Rezeptor zu vermitteln, assoziiert - Allele mit weniger CAG-Repeats sind aktiver.

SYMBOL rs NCBI ESR 1 rs 2234693 POLYMORPHISMUS IVS 1 -401 T/C (p/P) Einer der am häufigsten untersuchten Polymorphismen im ESR 1 Gen ist der sogenannte Pvu. II Polymorphismus. Obwohl diese Genvariante im nicht kodierenden Teil des Rezeptorgens liegt, scheint sie auf die Stärke der Transkription des Gens einen Einfluss zu nehmen. Auf Grund klinischer Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass der p/p Genotyp die Östrogenwirkung am schwächsten vermittelt. Deshalb geht man davon aus, dass dieser Polymorphismus entweder in die Transkriptionsgeschwindigkeit eingreift oder mit einer anderen funktionellen Genvariante assoziiert ist.

SYMBOL rs NCBI CYP 17 A 1 rs 743572 POLYMORPHISMUS T/C Pos. -34 Dieser Polymorphismus wird auch als Msp. A 1/A 2 bezeichnet. Der CYP 17 A 1 -34 T/C Polymorphismus befindet sich in der Promoterregion des Gens. Obwohl die Funktion dieses Basenaustausches noch nicht vollständig geklärt ist, konnte gezeigt werden, dass das C Allel mit einer erhöhten Transkription des Gens und bei Frauen mit erhöhten Serum Estradiol Spiegeln assoziiert ist.

SYMBOL CYP 19 A 1 rs NCBI rs 10046 POLYMORPHISMUS C/T Pos. +1558 Einer der wohl am häufigsten untersuchten Polymorphismen im CYP 19 A 1 -Gen ist die C/T Pos. +1558 Variante in der so genannten „ 3‘ nicht translatierten Region“ des Gens. Eine funktionelle Rolle konnte diesem Polymorphismus bisher nicht zugeordnet werden, vielmehr geht man davon aus, dass C/T Pos. +1558 mit einem funktionellen Polymorphismus, der bis dato noch nicht identifiziert werden konnte, genetisch verbunden ist („linkage“). Ungeachtet dessen geht dieser Basenaustausch bei postmenopausalen Frauen mit erhöhten Estrone und Estradiolspiegeln und einem erhöhten Verhältnis Estron : Androstenedion und Estradiol : Testosteron einher.

SYMBOL s NCBI POLYMORPHISMUS CYP 1 A 1 rs 4646903 3801 T>C (Msp. I) CYP 1 A 1 rs 1048943 Ile 462 Val Der Msp. I und der Ile(462)Val SNP sind mit erhöhter Aktivität und Induzierbarkeit verbunden.

SYMBOL rs NCBI POLYMORPHISMUS CYP 1 B 1 rs 1056836 Leu 432 Val CYP 1 B 1 rs 1800440 Asn 453 Ser Vor allem zwei Polymorphismen im CYP 1 B 1 Gen wurden häufig untersucht. Der CYP 1 B 1*3 (Leu/Val Codon 432), der mit gesteigerter Aktivität des CYP 1 B 1 Enzyms und der CYP 1 B 1*4 (Asn/Ser Codon 453), der mit verminderter Aktivität einhergehen kann.

SYMBOL SRD 5 A 2 s NCBI rs 9282858 rs 523349 POLYMORPHISMUS Ala 49 Thr Val 89 Leu Vor allem zwei Polymorphismen, gehen mit einer Änderung der Steroid 5 -alpha-reductase type 2 (SRD 5 a 2) Aktivität einher, nämlich der Val 89 Leu und der Ala 49 Thr. Der Val 89 Leu Austausch ist mit einer Reduktion der Aktivität verbunden, wohingegen der Ala 49 Thr Austausch in vitro mit einer 5 fach erhöhten Aktivität assoziiert ist.