6 канцероген 1

6 канцероген 1

Определение понятия Что же такое «опухоль» ? В настоящее время, к сожалению, можно дать определение опухолевому росту лишь по его основным прояв- лениям, не касаясь ни причин, ни механизмов развития этого страда- ния. Опухоль – это патологический процесс, характеризующийся безудержным размно- жением клеточных элементов без явления их созревания. Это определение означает, что клетки опухолей имеют не останав- ливающийся рост, и в процессе этого роста они не созревают, сохра- няя характер эмбриональных элементов. Следует сделать одну ого- ворку: приведенное определение понятия «опухоль» , равно как и все дальнейшие характеристики опухолевого роста касаются только зло- качественных опухолей. Термин «доброкачественные опухоли» нес- колько условен, поскольку эти опухоли по существу представляют со- бой очаговую гиперплазию ткани. Поэтому при дальнейшем изложе- нии материала под «опухолями» будут подразумеваться лишь зло- качественные новообразования. 2

4

География злокачественных опухолей (1). Распространенность различных видов рака (по данным ВОЗ. 1997) рак желудка рак нижнего отдела глотки рак простаты рак лёгких рак ободочной кишки, рак молочной железы, рак пищевода рак желудка лёгких рак желудка рак мочевого пузыря рак шейки матки рак полости рта рак желудка рак шейки матки рак печени рак кожи рак желудка 5

География злокачественных опухолей (2). Распространенность рака грудной железы на 100000 населения (по данным ВОЗ. 1997. Цит. по: W. Böcker, H. Denk, Ph. U. Heitz) 86. 3 34. 7 61. 4 14. 4 21. 2 20. 7 74. 1 71. 7 жёлтый цвет – низкая распространённость лиловый цвет – средняя распространённость красный цвет – высокая распространённость 6

География злокачественных опухолей (3). Распространенность рака простаты на 100 000 населения (по данным ВОЗ. 1997. Цит. по: W. Böcker, H. Denk, Ph. U. Heitz) 3. 2 5. 2 6. 6 35. 8 28. 4 4. 1 жёлтый цвет – низкая распространённость красный цвет – высокая распространённость 7

География злокачественных опухолей (4) Заболеваемость раком желудка и смертность от него в европейских странах в 1990 году (по данным ВОЗ. Lyon, 1996. Цит. по: W. Böcker, H. Denk, Ph. U. Heitz) МУЖЧИНЫ ЖЕНЩИНЫ Португалия Австрия Италия Германия Финляндия Испания Европа в среднем Ирландия Англия Голландия Бельгия заболеваемость Люксембург Греция смертность Швеция Франция Дания 8

Возраст человека и онкология (1) (распределение больных раком по возрасту) % 60 48. 5 50 40 30. 0 30 20 7. 0 13. 2 10 1. 0 0. 3 0 до 20 21 -30 31 -40 41 -50 51 -60 > 60 г о д ы ж и з н и 9

Возраст человека и онкология (2) (по: W. Böcker, H. Denk, Ph. U. Heitz) заболеваемость на 100 000 населения (Германия) 700 рак лёгкого 600 500 рак простаты 400 рак грудной 300 железы 200 100 0 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 лет 10

Частота заболеваемости раком различных органов тела (по: W. Böcker, H. Denk, Ph. U. Heitz) 2% рот, кожа 1% глотка рот, 1% кожа глотка 5% 10% лёгкие лёгкие 22% 28% грудная железа пищевод, желудок, 10% пищевод, pancreas 8% желудок. pancreas кишечник 15% кишечник 18% половая сфера простата 20% 4% мочевая система 8% система 7% лейкозы лейкозы 9% 7% прочее прочее 10% 11

12

Биологические особенности опухолевого роста ОСОБЕННОСТИ морфологический иммунологический способность к инфильтрирующий атипизм метастазированию рост и рецидивированию метаболический атипизм способность отсутствие появление вызывать кахексию клеточный «эффекта в опухолях Пастера» «чужих» антигенов отрица- «контактное» тканевой локальный тельное метастазирование ацидоз воздей- подавление ствие на лимфогенное отрица- иммунной организм метастазирование тельный защиты в целом азотистый гематогенное баланс метастазирование «ловушка» усиление для глюкозы, липолиза витаминов и др. нарушение ба- ланса К+и Са++ 13

Морфологический атипизм бластомных клеток (по Ю. А. Ровенскому) А – нормальный фибробласт Б – трансформированный фибробласт 14

Различные типы опухолевого роста (по: W. Böcker, H. Denk, Ph. U. Heitz) (по: W. Dörr) Экзофитный рост полип папиллома (полип желудка) (старческая папиллома Эндофитный рост кожи) солидная форма узелковая форма диффузная форма (опухоль глотки) (одонтома) (фиброаденома грудной железы) Изъязвление рак – язва (рак-язва толстого кишечника) 15

Варианты локальных исходов опухолевого роста (по: W. Böcker, H. Denk, Ph. U. Heitz) паренхиматозный орган сдавление полипозный циркулярный изъязвление, рост эрозия сосуда фистула компрессия опухолевый деструкция (инвазия) тромбоз 16

Виды метастазирования (на примере опухоли тонкого кишечника) МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ – это пищевод способность клеток злокачест- лёгкие венных опухолей к отрыву от опухоли, переносу их в другие органы с последующим развити- ем на месте их имплантации аналогичного новообразования. Существуют три пути метаста- зирования: печень желудок 1. Тканевой – непосредственно воротная от одной ткани к другой или – по вена межтканевым пространствам. тонкий 2. Лимфогенный – по лимфати- кишечник ческим сосудам. опухоль толстый кишечник 3. Гематогенный – по кровенос- ным сосудам. регионарные лимфоузлы 18

Фазы гематогенного метастазирования • (по: S. Blümcke) 1. Инвазионная фаза. 1 2 2. Фаза эмболизации. 3. Имплантационная фаза. 4. Фаза локальной ин- фильтрации и де- струкции сосудис- той стенки. 3 4 19

Метастазы рака грудной железы в печень (указаны стрелками) (по: W. Doerr) 20

Метастазы рака щитовидной железы в желудок (указаны стрелками) (по: W. Doerr) 21

Метастазы остеосаркомы (указаны стрелками) в лёгкое (по: W. Doerr) 22

Патогенез раковой кахексии резкая активация «ловушка» глюконеогенеза и для предшественников извращение био- пиримидиновых энергетических нуклеотидов процессов «ловушка» для амино- кислот ОПУХОЛЬ снижение «ловушка» аппетита для витаминов «ловушка» для глюкозы боль 23

24

Схема реализации клеткой митогенного сигнала (по: А. В. Лихтенштейн, В. С. Шапот) 1 КЛЕТКА 2 4 3 5 МИТОЗ ЯДРО (факторы транскрипции, перепрограммирование генома, синтез РНК) 1 – фактор роста; 2 – активация рецептора; 3 – каскад фосфорилирования; 4 – синтез белков; 5 – синтез и репликация ДНК 25

Схема регуляции митотического цикла клетки (по: А. В. Лихтенштейн и В. С. Шапот) Фаза S контроль готовности синтез ДНК к репликации ДНК предсинтетическая постсинтетическая Фаза G 2 Фаза G 1 ЯДРО МИТОЗ контроль завершения репликации ДНК 27

Роль циклинов в регуляции клеточного цикла (по: А. В. Лихтенштейн и В. С. Шапот) пункт контроля готовности к репликации ДНК Фаза S синтез ДНК предсинтетическая неактивная постсинтетическая протеинкиназа Фаза G 2 Фаза G 1 активный ЯДРО комплекс: циклин - активная протеинкиназа G 2/M циклин ФАЗА М МИТОЗ пункт контроля завершения репликации ДНК 28

Роль вирусных онкобелков, факторов роста и опухолевых белков – супрессоров в регуляции митотического цикла клетки вирусные опухолевые онкобелки супрессоры факторы роста протоонкогены активация циклин – дезактивация циклин – зависимых протеин- зависимых протеинки- киназ; активный ком- наз; комплекс: циклин – плекс: циклин – про – протеинкиназа не обра- теинкиназа зуется онкогены синтез и репликация блокада ДНК митотического цикла клетки пролиферация белый цвет – активация клеток жёлтый цвет – блокада 29

Апоптоз – защитная реакция на возможное злокачественное перерождение клетки повреждающие нерегулируемая активация воздействия на стимуляция раз- рецепторов клетку; клеточный множения клетки «киллерных стресс. ростовыми и кан- молекул» церогенными фак- (ФНО и др. ) торами опухолевый антиапоптозные супрессор факторы (белки (белок р53) Bc 1, 2, Bc 1 -x) активация «казнящих каспаз» митохондрии выход из митохон- дрий цитохромов и протеаз белый цвет – активация АПОПТОЗ жёлтый цвет – торможение 30

Схема мутационного канцерогенеза

«Тканевая» теория канцерогенеза (по А. Е. Черезову) Хроническое воспаление, канцерогены повреждение и гибель клеток усиленная компенсаторная хроническая пролиферация обратимое нарушение дифференцировки клеток эмбрионализация ткани; исчезновение рецепторного аппарата и адгезии молекул на мембране клеток нарушение контроля клеточного цикла; уменьшение образования клетками кейлонов; увеличение продукции ростовых факторов потеря митотического контроля над стволовыми клетками; злокачественный рост; метастазирование 31

Противоопухолевый иммунитет

Механизм выхода злокачественной клетки из- под иммунного контроля ряд мутаций, как причина изменения набора изменения генетического антигенов наруж- первичный и/или материала клетки, эквива- ной клеточной вторичный иммуно- лентного ее малигнизации мембраны дефицит выход клетки из-под контроля иммунной системы неограниченное деление злокачественной клетки и образование злокачественной опухоли 37

Факторы противоопухолевого иммунитета 1. Т-лимфоциты «киллеры» 2. Лимфоциты «натуральные киллеры» (ЕК- клетки) 3. Активированные макрофаги 4. Специфические противоопухолевые антитела 5. Различные цитокины (в частности, ФНОα, способный индуцировать апоптоз опухолевых клеток)

Апоптоз опухолевых клеток под влиянием ФНОα Рецептор ФНОα Са открытие канала Са Активация прокаспаз Адапторный белок Активация «казнящих» каспаз АПОПТОЗ - макрофаг, активированный опухолевыми антигенами - цитокины «смерти» (ФНО-альфа, ФНО-бета и другие) Са - ионы кальция - кальциевый канал в мембране клетки

Роль опухолевого супрессора р53 в уничтожении опухолевых клеток Малегнизация клетки под влиянием вирусов и канцерогенов Активация генов Торможение р21 и р53 митотического Выработка цикла под белков р21 и влиянием белка р53 р21 Активация механизма аоптоза под Апоптоз влиянием белка опухолевой клетки р53

Факторы иммунорезистентности опухолей 1. Постоянное изменение антигенного состава опухолевых клеток 2. Шеддинг ( «слущивание» ) молекул комплекса МНС 1 -го класса с мембран опухолевых клеток 3. Образование растворимых опухолевых антигенов и формирование иммунного ответа на эти антигены, но не на опухолевую клетку 4. Шеддинг рецепторов к ФНОα 5. Реакция «усиления»

Шеддинг опухолевыми клетками комплекса МНС 1 и рецепторов ФНОα Иммунорезистентная опухолевая клетка, лишенная рецепторов ФНОα и комплекса МНС 1 - Рецептор ФНОα - Цитокин ФНОα - Комплекс МНС 1

Реакция усиления клетки-киллеры антитела Блокада функций кле- ток - киллеров конкуриру- ющими антителами, на- правленными против тех же антигенов клеток-ми- шеней, которые распозна- ются клетками-киллерами опухолевый антиген опухолевая клетка 39

«Если не понимать все буквально, то можно было бы сказать, что рак - это победа клеточного эгоизма над клеточным альтруизмом, принесение в жертву одной клетке интересов целого организма. Может быть, ненависть человечества к раку инту - итивно связана с тем, что при раке нарушаются как бы моральные нормы, регулирующие взаимоотно - шения организма и составляющих его клеток» . Л. Л. Киселев 41