5 АЛЛЕРГЕН 1 Определение понятия аллергия Под

5 АЛЛЕРГЕН 1

Определение понятия «аллергия» «Под аллергией понимают патологически повышенную и, следовательно, извращённую реакцию организма на определённые субстанции антигенной природы, которые у нормальных индивидуумов не вызывают каких-либо болезненных явлений» . Р. В. Петров «Аллергия – это патологическая форма иммуногенной реактивности организма, при которой наблюдается извращение его чувствительности к повторному воздействию антигена» . В. А. Фролов, Г. А. Дроздова, Т. А. Казанская, Д. П. Билибин, Е. А. Демуров 2

Классификация аллергических состояний (по Дж. Х. Джиллу, Р. Кумбсу, 1963, Дж. Х. Джиллу, 1975) 3

Аллергические реакции первого типа (анафилактического) Образование цитотропных антител (преимущественно Ig. E), освобождение вазоактивных аминов и других медиаторов из базофилов и тучных клеток, вовлечение других клеток – активаторов воспаления. Клинический прототип: анафилактический шок, аллергическая форма бронхиальной астмы, поллинозы, крапивница, экзема. 4

Схема процесса дегрануляции тучной клетки (по: S. Robbert) антиген сигнал для активации гена цитокинов тучная клетка Ig. E рецептор СА++ (активация фосфолипазы А 2) сигнал для дегрануляции гранулы дегрануляция фосфолипаза А 2 активная фосфолипаза А 2 мембранные фосфолипиды фактор активации тромбоцитов лейкотриены B 2, C 4, D 4 гистамин арахидоновая кислота простагландин D 2 протеазы, протеогликаны факторы хемотаксиса секреция цитокинов вторичные медиаторы первичные медиаторы 6

Дегрануляция тучной клетки (по D. Lawson) 1 2 1 – интактная тучная клетка (мембрана покрыта гранулами) 2 – дегрануляция тучной клетки 7

Участие медиаторов тучных клеток в аллергических реакциях первого типа МЕДИАТОРЫ лейкотриен В 4, эозинофильный и нейтрофильный хемотаксические факторы, фактор активации тромбоцитов, цитокины гистамин, фактор активации тромбоцитов, лейкотриены C 4, D 4, E 4, нейтральные протеазы, активирующие комплемент и кинины, простагландин D 2 лейкотриены C 4, D 4, E 4, гистамин, простагландины, фактор проницаемости тромбоцитов ЭФФЕКТЫ клеточная инфильтрация вазодилатация, увеличение проницаемости сосудов спазм гладких мышц, секреция слизи 8

Аллергические реакции второго (цитотоксического) типа Синтез антител (Ig. G, Ig. M), связывание их с антигеном на поверхности клетокмишеней, фагоцитоз или лизис клетокмишеней с участием активированного комплемента и зависимых от антител клетоккиллеров. Клинический прототип: аллергические формы гемолитической анемии, лейкопении, миокардита, гепатита, тиреоидита, нефрита. 9

Схематическое изображение аллергической реакции цитотоксического типа I лизис II 4 2 2 6 3 5 5 1 I – цитотоксическое разрушение; II – комплемент-зависимый лизис 1 – аллергены клеточной мембраны; 2 – иммуноглобулины Ig. G; 3 – комплемент; 4 – Т-киллер; 5 – клетка-мишень; 6 - цитотоксическое действие 11

Аллергические реакции третьего (иммунокомплексного) типа Синтез антител (в основном Ig. G, Ig. M), образование комплексов «антиген – антитело» , активация комплемента, вовлечение нейтрофилов, освобождение из них лизосомальных ферментов, повреждение клеток. Клинический прототип: феномен Артюса-Сахарова, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, сывороточная болезнь, некоторые формы острого гломерулонефрита 12

Схема механизма аллергической реакции иммунокомплексного типа Аг Комплексы «антиген-антитело» откладываются в стен-ке сосуда. Комплексы фиксируются нейтрофилами (Н), которые во время фагоцитоза высвобождают лизосомные энзимы (ЛЭ). Повышение проницаемости стимулируется высвобождающимся из базофилов гистамином (Г) и фактором активации тромбоцитов (ФАТ). Агрегация тромбоцитов (Т) на эндотелиальных клетках (ЭК) стимулирует выделение из тромбоцитов гистамина и серотонина. ЭК Ат + комплекс АГ+Ат ЛЭ Г ФАТ Т Н базофил сосудистая стенка 14

Аллергические реакции четвертого (клеточно-опосредованного, Т-лимфоцит-зависимого) типа Образование сенсибилизированных Т-лимфоцитов (Т-хелперов или Т-киллеров), освобождение провоспалительных цитокинов и индукция аллергического воспаления или лизис клеток-мишеней Т-киллерами. Клинический прототип: туберкулиновая проба, контактный дерматит, реакция отторжения трансплантата. 15

Аллергические реакции четвертого (клеточно-опосредованного) типа Презентация макрофагом или В-лимфоцитом антигенов (микробных, паразитарных) Т-хелперам через МНС 2 Презентация макрофагом или В-лимфоцитом антигенов (вирусы, клетки трансплантата) Т-киллерам чрез МНС 1 Активация Т-хелперов и выделение ими провоспалительных цитокинов (ФНОα, γ-интерферон и др) Активация Т-киллеров Аллергическое воспаление (например, туберкулиновая проба) Лизис клеток-мишеней (например, при отторжении трансплантата)

Аллергические реакции пятого (рецепторноопосредованного: «стимулирующего» , «ингибирующего» ) типа Стимуляция антителами (преимущественно Ig. G) через соответствующий рецепторный аппарат клеток их функций. Блокирование (торможение) антителами функциональной активности клеток за счет контакта антител с соответствующими рецепторами. Клинический прототип: тиреотоксикоз (активация антителами тиреоидстимулирующих рецепторов щитовидной железы), сахарный диабет, миастения (блокирование антителами рецепторного аппарата и торможение функций соответствующих клеток), пернициозная анемия. 17

Иммунные механизмы аллергической реакции пятого (рецепторно - опосредованного типа) I 3 3 II 1 5 2 клетка щитовидной железы 2 нарушение метаболизма глюкозы 6 5 2 клетка инсулинзависимой ткани I – рецепторно – стимулирующая реакция II – рецепторно – ингибирующая реакция 1 – тиреотропный гормон; 2 – иммуноглобулин Ig. G; 3 – рецептор к тиротропному гормону; 4 – сигнал к увеличению выработки гормона. 5 – инсулиновый рецептор; 6 – молекулы инсулина. 19

Динамика аллергической реакции дегрануляция тучных клеток сенсибилизация образование комплекса «антиген-антитело» адсорбция комплекса «антиген-антитело» на мембранах клеток стадия сенсибилизации иммунологическая стадия выделение гистамина, серотонина, гепарина образование кининов и Эйкозаноидов (простагландинов, лейкотриенов) повышение сосудистотканевой проницаемости падение АД, спазм гладкой мускулатуры бронхов расстройство функций органов и тканей «штурмовой» выход энзимов лизосом в цитоплазму аутолиз клеток патохимическая стадия патофизиологическая стадия 24

Псевдоаллергии (параллергии)

Псевдоаллергия - определение n Псевдоаллергия — патологический процесс, по клиническим проявлениям похожий на аллергию, но не имеющий стадии сенсибилизации и иммунологической стадии развития, тогда как последующие две стадии — освобождения (образования) медиаторов (патохимическая) и стадия клинических симптомов (патофизиологическая) — при псевдоаллергии и истинной аллергии совпадают.

Псевдоаллергии - этиология n n 1. Лекарственная непереносимость. Псевдоаллергии могут вызывать такие лекарственные препараты как ненаркотические анальгетики, рентгеноконтрастные вещества, плазмозамещающие растворы и даже антибиотики. 2. Пищевая непереносимость. Псевдоаллергии могут вызывать многие виды фруктов, другие пищевые продукты, а также пищевые красители, консерванты, антиокислители, добавляемы к пищевым продуктам.

Псевдоаллергии – патогенез (1) 1. Гистаминовый механизм возникновения псевдоаллергий n 1. 1. Действующие вещества вызывают или n разрушение тучных клеток, или их дегрануляцию и выход гистамина. n 1. 2. Нарушение инактивации гистамина теми или иными действующими веществами n 1. 3. Прием больших количеств гистамина с пищей

Псевдоаллергии – патогенез (2) 2. Неадекватное усиление классического или альтернативного пути активации комплемента n 3. Активация фосфолипазы А 2 и образование на базе арахидоновой кислоты ее производных – простагландинов, простациклинов и тромбоксанов n

Основные виды аллергических процессов 20

Схема развития анафилактического шока образование комплекса «антиген – антитело» дегрануляция тучных клеток и базофилов и высвобождение из них биологически активных веществ расширение артериол увеличение проницаемости сосудов образование слизи падение артериального давления спазм бронхиол нарушения легочной вентиляции нарушения микроциркуляции ГИПОКСИЯ НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ ДЫХАТЕЛЬНОГО И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО ЦЕНТРОВ СМЕРТЬ 21

Сывороточная болезнь: механизмы повреждения тканей, опосредованные иммунными комплексами КОМПЛЕКС «АНТИГЕН – АНТИТЕЛО» активация комплемента агрегация тромбоцитов активация фактора Хагемана хемотаксические факторы Активация фракций комплемента С 3 а и С 5 а образование микротромбов агрегация нейтрофилов ишемия фагоцитоз иммунных комплексов активация кининов освобождение лизосомных ферментов расширение микрососудов и отёк НЕКРОЗ 22

Последовательность событий при сывороточной болезни (по: И. Л. Вейсман, Л. Е. Худ, У. Б. Вуд) концентрация компонентов в сыворотке реципиента иммуноглобулины введённой сыворотки антитела к иммуноглобулинам введённой сыворотки циркулирующие иммунные комплексы 3 6 д 9 н 12 и 23

Аутоаллергия 25

Что такое «аутоаллергия» ? В понятие аутоаллергии (аутоагрессии) включаются иммунные реакции, которые развиваются против клеток и тканей собственного организма. По мере внедрения в клиническую практику иммунологических методов исследования становится все более очевидным, что механизмы аутоагрессии лежат в основе целого ряда заболеваний или имеют значение в хроническом прогрессировании их течения. 26

Классификация аутоантигенов (аутоаллергенов) АУТОАНТИГЕНЫ (АУТОАЛЛЕРГЕНЫ) первичные (естественные) хрусталик тиреоглобулин вторичные (приобретенные) неинфекционные: ожоговые, холодовые инфекционные нервная ткань семенники грудная железа комплексные: ткань+микроб, ткань+токсин промежуточные: продукты повреждения тканей микробами 27

Аутоаллергия (аутоиммунитет). Терминология Аутоиммунитет характеризуется потерей (нарушением) толерантности к собственным антигенам. В результате цитотоксические клетки или вырабатывающиеся антитела начинают разрушать клетки и ткани организма. Все аутоиммунные заболевания можно разделить на две основные группы: - органоспецифические аутоиммунные заболевания (например, миастения, тиреоидит Хашимото); - системные аутоиммунные заболевания (например, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, рассеянный множественный склероз).

Гипотеза «забарьерных» (секвестрированных) антигенов В норме гистогематический барьер не допускает контактов антигенов органа с иммунной системой «Забарьерный» орган Гистогематический барьер При его повреждении Цитотоксические (воспаление, стресс, лимфоциты и переохлаждение, антитела перегревание) непроницаемость нарушается «Забарьерные» органы: ----- структуры глаза; нервная ткань; половые железы; щитовидная железа Антигены «забарьерного» органа становятся доступными. Формируется иммунный ответ. Развивается аутоиммунная атака. Орган разрушается

Гипотеза развития аутоиммунитета под влиянием суперантигенов. Свойства суперантигенов 1. Суперантигены – вещества микробного (вирусного) происхождения, способные блокировать формирование нормального (специфического) иммунного ответа. 2. К суперантигенам относятся энтеротоксины стафилокков, токсины стрептококков, а также суперантигены вирусов бешенства, СПИДа, вируса Эпштейн-Барра и др. . 2. Суперантигены способны вызывать поликлональную активацию Т- и В-лимфоцитов, в том числе и активацию аутореактивных лимфоцитов, что обеспечивает развитие аутоагрессии.

Гипотеза развития аутоиммунитета под влиянием суперантигена (по Г. Н. Дранник) Норма Активация Т-хелпера суперантигеном АГ-РР – антигенраспознающий рецептор; HLA II – главный комплекс гистосовместимости 2 -го класса; АПК – антигенпрезентирующая клетка

«Мимикрия» антигенов микроорганизмов 1. В процессе эволюции некоторые микроорганизмы становятся способными изменять свои антигены и делать их подобными (гомологичными) антигенам макроорганизма 2. Измененные антигены микроорганизмов не распознаются иммунной системой как чужеродные и микроорганизмы не уничтожаются 3. Распознавать измененные антигены микроорганизмов способны только клоны аутореактивных лимфоцитов, избегших деплеции (выбраковки, уничтожения) в процессе созревания 4. Однако же, эти лимфоциты способны инициировать и аутоагрессивные состояния

Гипотеза нарушения иммунологической регуляции 1. Нарушение функции Т-супрессоров Одной из функции Т-супрессоров является их способность подавлять деятельность аутореактивных В-лимфоцитов по выработке ими аутоантител. Повреждение Т-супрессоров может провоцировать аутоагрессию 2. Нарушение функции Т-хелперов При повышении активности Т-хелперов возможна активация ими аутореактивных В-лимфоцитов даже при нормальной функции Т-супрессоров. В результате возможна провокация аутоагрессии

Изменение аутоантигенов под влиянием факторов внешней и внутренней среды (излучения, температура, токсины микробов и т. п. ) 1 2 измененная детерминантная группа 3 4 1 – нормальный аутоантиген 2 – измененный аутоантиген 3 – комплекс «антиген антитело» с измененным аутоантигеном 4 – комплекс «антиген – антитело» с нормальным аутоантигеном