30. 12

30. 12 ЛЕКЦИЯ 9 Лекарственные средства, производные индола Ч. 2

Базовая химическая структура – конденсированное гетероциклическое соединение Индол – ароматичная система; его р, π-система содержит 2 10 электронов

Программа дисциплины включает: • 1. Резерпин • 2. Индометацин • 3. Триптофан • 4. Серотонина адипинат • 5. Ондансетрон (Зофран) • 6. Трописетрон (Навобан) • 7. Суматриптана сукцинат (Имигран) • 8. Арбидол • 9. Винпоцетин • 10. Производные эрголина (алкалоиды спорыньи и их производные): дигидроэрготамин, дигидроэргокристин, эргометрин, метилэргометрин, ницерголин, бромокриптин

Триптофан незаменимая аминокислота – входит в состав пептидов растительных и животных организмов индол (S)-2 -амино-3 -(1 H-индол-3 -ил)пропановая кислота

• Триптофан - используется мозгом для производства серотонина – нейромедиатора головного мозга. • Нарушение его нормального обмена ведет к шизофрении. • ЛУЧШИЕ НАТУРАЛЬНЫЕ ИСТОЧНИКИ ТРИПТОФАНА: творог, молоко, мясо индейки, рыба, бананы, финики, арахис…

• Центр по устранению боли при Калифорнийском университете: «…таблетка триптофана за полчаса до сна, чтобы спать без пробуждения всю ночь» . • ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЕ: Разовые дозы свыше 2 г не рекомендуются, хотя тесты Исследовательского Центра по психиатрии в Мэриленде показали, что нет опасности привыкания к триптофану или его передозировки.

Применение • Триптофан - 5 - • Депрессия гидрокситриптофан также • Тревожность необходим в следующих • Бессонница ситуациях: • Расстройства внимания сезонные эмоциональные • и/или гиперактивность расстройства, • Мигрень • Головные боли • агрессивность, напряжения • невроз навязчивых • Фибромиалгия состояний, • Алкоголизм • склонность к • Ожирение наркотической или алкогольной зависимостям и др.

Метаболизм триптофана 1. Гидроксилирование→ 5 -гидрокситриптофан

2. Декарбоксилирование→ 5 -гидрокситриптамин - Серотонин серотонин

Ph. Eur – идентификация (образование арилметанового красителя)

Нингидриновая реакция применяется как цветная (хромогенная) реакция с 1910 г. , но механизм до конца не изучен! – реакция на аминокислоты, аммиак, первичные и вторичные амины, мочевину, белки и другие вещества, содержащие аминогруппу.

Общая схема реакции Индан (2, 3 -дигидроинден, гидринден) — углеводород промежуточного класса, относящийся как к цикланам, так и к аренам: Нингидрин – это гидрат 1, 2, 3 -индантриона Сине-фиолетовый комплекс (пурпур Руэманна), интенсивность окраски которого пропорциональна количеству аминосоединения.

Отдельные стадии реакции 1. Окислительное дезаминирование Аминосоединение претерпевает окислительное дезаминирование (через иминопроизводное) в оксопроизводное.

2. Взаимодействие аммиака с нингидрином образование окрашенного продукта (λmax = 570 нм)

Серотонин - 5 -гидрокситриптамин 5 -гидрокситриптофан серотонин

Механизмы биотрансформации серотонина

Серотонин – «гормон счастья» • Его уровень возрастает в состоянии эйфории. • Сезонная депрессия – недостаток света в зимнее время. • Уровень серотонина можно повысить: - физическими упражнениями, - изменением ритма и глубины дыхания, - диетой, - лекарственными препаратами.

Серотонин "руководит" очень многими функциями в организме 1. При снижении уровня серотонина повышается чувствительность болевой системы организма, т. е. даже самое слабое раздражение отзывается сильной болью. 2. Способствует повышению стойкости капилляров и уменьшению длительности кровотечения. 3. Антигеморрагическое средство - эффект связан с периферическим сосудосуживающим действием и способностью повышать агрегацию тромбоцитов.

Лекарственные формы серотонина • Для применения в медицинской практике серотонин получают синтетическим путем. 3 а рубежом выпускается в виде креатин-сульфата, в • Адипиновая кислота России - в виде (гександиовая, бутан-1, 4 - адипината. дикарбоновая кислота): HOOC(CH 2)4 COOH

Противопоказания: Серотонина адипинат противопоказан при: - остром и хроническом гломерулонефрите, - хронических нефрозах и заболеваниях почек, сопровождающихся анурией (серотонин вызывает сужение сосудов почек и оказывает антидиуретическое действие), - при гипертонической болезни II - III стадии, - острых тромбозах, - отеке Квинке, бронхиальной астме, - при заболеваниях, сопровождающихся повышением свертываемости крови.

1 -Метилтриптамин - Индопан • Синтетическое ЛС группы индола. • Антидепрессивное и психоактивирующее действие

Родственные серотонину биологически активные вещества Псилоцибин – синтезируется в грибах Pcilocybe aztecorum. Вызывает зрительные галлюцинации.

ЛСД – диэтиламид лизергиновой кислоты (выделяют из спорыньи - грибка, поражающего злаковые) • Антагонист серотонина, снижает его концентрацию в мозге. • Приводит к отклонению от нормального психического состояния

Программа дисциплины включает: • 1. Резерпин • 2. Индометацин • 3. Триптофан • 4. Серотонина адипинат • 5. Ондансетрон (Зофран) • 6. Трописетрон (Навобан) • 7. Суматриптана сукцинат (Имигран) • 8. Арбидол • 9. Винпоцетин • 10. Производные эрголина (алкалоиды спорыньи и их производные): дигидроэрготамин, дигидроэргокристин, эргометрин, метилэргометрин, ницерголин, бромокриптин

Ондансетрон/Зофран (блокатор серотонина - cелективный антагонист . серотониновых 5 HT 3 -рецепторов ) (±)-1, 2, 3, 9 -Тетрагидро-9 -метил-3 -[(2 -метил-1 H- имидазол-1 -ил)-метил]-4 H-карбазол-4 -он (в виде моногидрохлорида дигидрата)

Противорвотный препарат (тошнота и рвота, вызванные химио- и/или лучевой противоопухолевой терапией) Препараты, применяемые для химиотерапии, и радиологическое воздействие могут вызывать высвобождение серотонина в тонкой кишке, запуская тем самым рвотный рефлекс. Ондансетрон блокирует пусковые механизмы этого рефлекса.

Трописетрон/Навобан (1αН, 5αН-Тропан- 3α-илиндол-3 -карбоксилат) • Антагонист 5 -НТ 3 -рецепторов (блокатор серотонина). Противорвотное средство. • Показания: предупреждение тошноты и рвоты, возникающих при противоопухолевой химиотерапии и в послеоперационном периоде.

Программа дисциплины включает: • 1. Резерпин • 2. Индометацин • 3. Триптофан • 4. Серотонина адипинат • 5. Ондансетрон (Зофран) • 6. Трописетрон (Навобан) • 7. Суматриптана сукцинат (Имигран) • 8. Арбидол • 9. Винпоцетин • 10. Производные эрголина (алкалоиды спорыньи и их производные): дигидроэрготамин, дигидроэргокристин, эргометрин, метилэргометрин, ницерголин, бромокриптин

Суматриптана сукцинат/Имигран [3 -[2 -(диметиламино)этил]-1 H-индол-5 -ил]-N- метилметансульфонамид водородбутандиоат (соль бутандикислоты - янтарной кислоты) Серотонинергическое средство, 5 HT 1 – агонист рецепторов серотонина. Cинтетическое производное серотонина, применяют для лечения мигрени. • Ph. Eur: ИК-, ВЭЖХ, сульфатная зола. Электронная спектрометрия – примеси: при 440 нм абсорбция не более 0, 1.

Противомигренозное средство • Специфический и селективный агонист 5 -HT 1 - серотониновых рецепторов, локализованных преимущественно в кровеносных сосудах головного мозга. • Устраняет ассоциированную с мигренозным приступом тошноту и светобоязнь. В 50 -70% случаев быстро устраняет приступ приеме внутрь в дозе 25 -100 мг. В течение 24 ч в 1/3 случаев может развиться рецидив, требующий повторного применения. • Начало действия - 30 мин после приема внутрь в дозе 100 мг и через 10 -15 мин - после интраназального введения 20 мг.

Программа дисциплины включает: • 1. Резерпин • 2. Индометацин • 3. Триптофан • 4. Серотонина адипинат • 5. Ондансетрон (Зофран) • 6. Трописетрон (Навобан) • 7. Суматриптана сукцинат (Имигран) • 8. Арбидол • 9. Винпоцетин • 10. Производные эрголина (алкалоиды спорыньи и их производные): дигидроэрготамин, дигидроэргокристин, эргометрин, метилэргометрин, ницерголин, бромокриптин

Арбидол Этилового эфира-6 -бром — 5 -гидрокси-1 -метил-4 - диметиламинометил-2 -фенилтиометилиндол-3 -карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрат

Арбидол (противовирусное средство) применяют: • В качестве профилактического и лечебного средства у детей и взрослых при гриппе (в том числе «птичьем» ) и ОРВИ. • В составе комплексной терапии больных хроническими бронхитами, пневмониями, рецидивирующей герпетической инфекцией. • Для профилактики послеоперационных осложнений и нормализации иммунного статуса у больных, перенесших хирургические вмешательства. • Для лечения ТОРС (тяжелого острого респираторного синдрома)

Клинические испытания Арбидола проведены в следующих учреждениях: • Всесоюзный научно-исследовательский институт гриппа, Санкт-Петербург, 1990 г. • Институт вирусологии имени Д. И. Ивановского РАМН РФ, Москва, 1990 г, 2004 г. • Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, Санкт-Петербург, 1991 г. • Центральный научно-исследовательский институт стоматологии, Москва, 1991 г. • Всероссийский научно-исследовательский химико-фармацевтический институт, Москва, 1994 г. • Научно-исследовательский институт трансплантологии и искусственных органов, Москва, 1994 г. • Комитет Здравоохранения г. Москвы, 2000 -2001 гг. • 736 Центр санитарно-эпидемиологического надзора Министерства обороны Российской Федерации, 2000 -2001 гг. • Кафедра детских инфекционных болезней РГМУ, 2001 -2002 гг. • ГУ НИИ гриппа РАМН, Санкт-Петербург, 2003 г • НИИЭМ им. Г. Н. Габричевского, Москва, 2004 г Вирусологический центр НИИ микробиологии (SARS), Сергиев Посад, 2004 г • Детская городская клиническая больница № 9 им. Г. Н. Сперанского

Программа дисциплины включает: • 1. Резерпин • 2. Индометацин • 3. Триптофан • 4. Серотонина адипинат • 5. Ондансетрон (Зофран) • 6. Трописетрон (Навобан) • 7. Суматриптана сукцинат (Имигран) • 8. Арбидол • 9. Винпоцетин • 10. Производные эрголина (алкалоиды спорыньи и их производные): дигидроэрготамин, дигидроэргокристин, эргометрин, метилэргометрин, ницерголин, бромокриптин

Винпоцетин/Кавинтон (Vinpocetine) Этил-(3α 16α)-эбурнаменин-14 -карбоксилат сосудорасширяющее, антиагрегационное, улучшающее мозговое кровообращение, антигипоксическое средство Показания: Острое и хроническое нарушение мозгового кровообращения (транзиторная ишемия, прогрессирующий инсульт, завершенный инсульт, состояние после инсульта). Неврологические и психические нарушения у больных с цереброваскулярной недостаточностью (нарушение памяти; головокружение; афазия, апраксия, двигательные расстройства, головная боль). Энцефалопатия (гипертоническая, посттравматическая).

Программа дисциплины включает: • 1. Резерпин • 2. Индометацин • 3. Триптофан • 4. Серотонина адипинат • 5. Ондансетрон (Зофран) • 6. Трописетрон (Навобан) • 7. Суматриптана сукцинат (Имигран) • 8. Арбидол • 9. Винпоцетин • 10. Производные эрголина (алкалоиды спорыньи и их производные): дигидроэрготамин, дигидроэргокристин, эргометрин, метилэргометрин, ницерголин, бромокриптин

Производные эрголина (алкалоиды спорыньи и их производные): 1) эрготамин, 2) дигидроэрготамин, 3) эргометрин, метилэргометрин, 4) дигидроэргокристин, 5) ницерголин, 6) бромокриптин

1) Эрготамин (Ergotamine) • Эрготамин - алкалоид спорыньи, обладает α -адреноблокирующей активностью в сочетании с выраженным сосудосуживающим действием на гладкую мускулатуру периферических и мозговых сосудов ( при лечении мигрени); оказывает успокаивающее действие.

БЕЛЛАСПОН –комбинированный препарат • Одно драже содержит: радобелина (алкалоид корня красавки) 0, 1 мг, эрготамина тартрата 0, 3 мг, фенобарбитала 20 мг. • Показания к применению: комплексное лечение невротических состояний (сопровождающихся выраженными вегетативными расстройствами, развившихся на фоне соматических заболеваний, патологическом климаксе и т. п. )

2) Дигидроэрготамин Dihydroergotaminum Выпускается в виде метансульфоната (мезилата) или тартрата Применяют для лечения мигрени • Ph. Eur: Количественно определяют методом электронной спектроскопии в видимой области (585 нм) – поглощение света продуктом взаимодействия с пара- диметиламинобензальдегидом

3) Эргометрина малеат (Ergometrini maleas) – средство, стимулирующее мускулатуру матки • Показания: Эргометрина малеат применяют в акушерской практике

Дигидроэргокристин (в виде метансульфоната, мезилата) периферическое и центральное адреноблокирующее средство вазодилатор EPh: Количественное определение – неводное (пиридин) титрование. Титрант - 0. 1 М тетрабутиламмония гидроксид. Конечная точка титрования – потенциометрическая индикация

Ницерголин (Nicergoline) (8 бета)-10 -Метокси- 1, 6 -диметилэрголин -8 -метанола 5 -бром-3 - пиридинкарбоксилат (эфир) • Фармакологические группы: альфа-адренолитическое, вазодилатирующее, улучшающее мозговое кровообращение

По химической структуре является аналогом алкалоидов спорыньи, содержащим, помимо эрголинового ядра, бромзамещённый остаток никотиновой кислоты.

7) Бромокриптин (Bromocriptinum) 2 -Бром- α -эргокриптин Допаминовый антагонист

Бромокриптин- • Полусинтетическое производное алкалоида спорыньи - эргокриптина. • Специфический агонист дофаминовых рецепторов (главным образом типа Д 2 ). Препарат активно влияет на кругооборот дофамина и норадреналина в ЦНС. Уменьшает выделение серотонина. • В связи со стимулирующим действием на дофаминовые рецепторы гипоталамуса бромокриптин оказывает характерное тормозящее влияние на секрецию гормонов передней доли гипофиза.

В отличие от эргометрина, метилэргометрина и других аналогичных препаратов спорыньи • угнетает сокращение матки, вызванные метилэргометрином. • В акушерстве препарат применяют для подавления послеродовой лактации, когда она противопоказана (тяжелые заболевания матери, преждевременное родоразрешение, гибель новорожденного и др. ).

В связи с агонистическим действием на Д 2 -рецепторы бромокриптин • применяют при паркинсонизме. Эффект выражен в умеренной степени и наблюдается применении относительно больших доз (30 - 40 мг и более в сутки). Всасывается быстро: Смакс в плазме крови наблюдается через 2 - 3 ч после приема внутрь.

СПИСОК ЛЕКАРСТВ, апробированных Шведским центром порфирий под руководством профессора Стига Тунелла для пациентов с острой порфирией

МОЧЕПОЛОВАЯ СИСТЕМА И ПОЛОВЫЕ ОРГАНЫ исключить Препараты, стимулирующие родовую деятельность Метилэрготамин Внутриматочные контрацептивы Пластиковая спираль с прогестестинами Другие гинекологические Бромкриптин

Лекционное тестирование – проверка выживаемости знаний № 1. РЕЗЕРПИН Задание 1. Согласно Японской фармакопее первая реакция определения подлинности – реакция с ванилином в солянокислом растворе при нагревании (без добавления концентрированной H 2 SO 4). Какие атомы углерода индофенолового фрагмента резерпина могут быть центрами электрофильного замещения ванилином. (ЗАПИШИТЕ РЕАКЦИЮ!!!).

Лекционное тестирование – проверка выживаемости знаний № 2 -ИНДОМЕТАЦИН • Задание 1. В какой цвет индометацин окрашивает пламя? Почему? • Задание 2. Почему поглощение света (абсорбция) раствора индометацина в метаноле соответствует не видимой области длин волн (см. задание 1), а ультрафиолетовой – λmax = 320 нм. • Задание 3. Как согласовать фармакопейные характеристики по чистоте: содержание тяжелых металлов не должно превышать 20 ppm (мкг/г), мышьяка – 2 ppm, а остаток после сжигания (residue on ignition) – не более 0, 1%? Расчеты произвести на 1, 0 г индометацина и объяснить кажущееся несоответствие.

Лекционное тестирование – проверка выживаемости знаний № 3 – ТРИПТОФАН (Mr=204. 2) • USP: Содержание хлоридов 0, 73 г субстанции триптофана должны содержать хлоридов не более, чем в 0, 50 мл 0, 02 моль/л HCl. В каком молярном соотношении находятся триптофан и хлориды в субстанции?

Лекционное тестирование – проверка выживаемости знаний № 4 –Дигидроэрготамина мезилата и Бромокриптин мезилат Раствор Дигидроэрготамина мезилата готовят, растворив 5, 0 мг субстанции в 100 мл метанола. Рассчитать удельный коэффициент погашения, если абсорбция при 281 нм равна 0. 5, а толщина использованной кюветы 1 см. Раствор Бромокриптина мезилата готовят, растворив 10. 0 мг в 10 мл метанола и разбавить до 200 мл 0. 01 моль/л соляной кислотой. При 305 нм абсорбция 0, 4. Чему равен удельный коэффициент погашения, если толщина использованной кюветы 1 см. Сравнить интенсивности абсорбции света при соответствующих длинах волн.