24 1 Атеросклероз 1 Роль липопротеинов

24 1

Атеросклероз

1. Роль липопротеинов в патогенезе атеросклероза (типы липопротеинов, строение мицеллы, транспортная функция) 2

Схема строения липопротеиновой частицы фосфолипидный монослой белки (апопропротеины) свободный холестерин жировое ядро (триглицериды, эфиры холестерина)

Основные свойства липопротеинов Вид липопротеина/ Свойства ЛПОНП Хиломик (пре-βроны липопро теины) ЛПНП ( βлипопро теины) ЛПВП (α липопро теины) 25 - 35 18 - 28 5 - 12 ЛППП Диаметр (н. М) 80 500 Плотность (г/мл) 1, 063 <0, 95 0, 96 - <1, 006 – – 1, 21 1, 063 1, 006 Содержание холестерина (в %) 6 30 - 80 17 30 55 20

Схема строения липопротеинов А, В, С, Е – апопротеины А, В, С, Е ТГ – триглицериды ХС - холестерин 12

Транспортная функция липопротеинов Пищевые липиды Эндогенные липиды Кишечник ХМ Печень ЛПОНП ЛППП Жировая ткань Мышцы ЛПВП– липопротеины высокой плотности ЛПВП Эндотелий сосудов и другие внепеченочные ткани ХМ – хиломикроны ЛПОНП – липопротеины очень низкой плотности ЛППП – липопротеины промежуточной плотности ЛПНП – липопротеины низкой плотности

Участие липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в синтезе стероидных гормонов Холестерин Митохондрия Стероидные гормоны ЛПНП лизосома рецептор 6

Захват макрофагом и использование ЛПНП в норме (по О. П. Шевченко, О. Д. Мишнёву)

Схема механизмов транспорта холестерина в клетки сосудистой стенки 7 3 1 3 2 4 ИЗБЫТОК 3 5 3 1. КЛЕТОЧНАЯ МЕМБРАНА 3 УТИЛИЗАЦИЯ (В УСЛОВИЯХ ПАТОЛОГИИ – НАКОПЛЕНИЕ) 2. ПЕЧЕНЬ 3. МОЛЕКУЛА ХОЛЕСТЕРИНА 4 5 4. ЛПНП 6 5. РЕЦЕПТОР КЛЕТОЧНОЙ МЕМБРАНЫ 6. ЛИЗОСОМА 7. ЛПВП 7

2. Этиология и патогенез атеросклероза 8

Определение понятия «атеросклероз» n Атеросклероз – это заболевание, возникающее в результате первичной альтерации эндотелия сосудов, в основе которого лежит воспалительный процесс и нарушение транспортной функции липопротеинов, проявляющееся имбибицией сосудистой стенки липидами и белкаи с последующим развитием вокруг этих отложений реактивных соединительнотканных изменений, поражающее преимущественно артерии мышечного и мышечно-эластического типа

Факторы риска развития атеросклероза ФАКТОР РИСКА МЕХАНИЗМЫ АТЕРОГЕННОГО ДЕЙСТВИЯ ВОЗРАСТ Изменение веществ, входящих в состав соед. ткани ПОЛ Повышение уровня холестерина и ЛПНП в постменструальном периоде ОЖИРЕНИЕ Уменьшение содержания ЛПВП и увеличение ЛПОНП ГИПОДИНАМИЯ Увеличение холестерина и и ЛПНП, снижение ЛПВП КУРЕНИЕ Уменьшение ЛПВП, повреждение эндотелия, спазм сосудов НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ Генетически обусловленные дислипидемии АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ Повреждение эндотелия, атерогенные изменения липидного спектра крови, нарушения трофики сосудистой стенки СТРЕСС Повреждение эндотелия, усиление липолиза САХАРНЫЙ ДИАБЕТ Атерогенные изменения липидного спектра крови, повреждение эндотелия 10

Зависимость заболеваемости атеросклерозом от различных факторов риска и возраста (по Г. М. Бутенко) Болезни обмена веществ Артериальная гипертензия Гиподинамия Стрессы Ожирение Желтая линия – увеличение заболеваемости в связи с возрастом Красная линия – в связи с присоединением других факторов риска Пол Генетические факторы 11

Основные этиологические факторы, вызывающие повреждение эндотелия Гипертензия Турбулентное течение крови. Нарушение ориентации клеток эндотелия. Уменьшение выделения NO Курение Усиленная трансформация моноцитов в макрофаги. Повышение агрегации тромбоцитов. Спазм сосудов Инфекция Повреждение эндотелия бактериями и вирусами. Выработка аутоантител Гипергомоцистеинемия Свободные радикалы. Окисление ЛПВП. Пролиферация Г/М клеток Десквамация и повреждение эндотелиоцитов

Метаболизм гомоцистеина в организме Метионин Гомоцистеин Витамин В 6 Вит В 12 фолиевая кислота При избытке гомоцистеина в организме он окисляется с образованием большого количества свободных радикалов Цистотионин Цистин, таурин, сульфаты Выведение из организма Норма гомоцистеина – 5 – 15 мкмоль/л

Эндогенные повреждающие и защитные факторы эндотелия Повреждающие факторы: эндотелин-1, тромбоксан А 2, свободные радикалы, воспалительные цитокины Спазм сосудов, тромбообразование, пролиферация ГМК, повреждение эндотелиоцитов Защитные факторы: оксид азота (NO), фактор гиперполяризации, простагландин - PGL Вазодилатация, антитромбообразование, антипролиферативное действие Эндотелий, гладко-мышечные клетки

Перекисная модификация ЛПОНП и ЛПНП Альтерация эндотелия факторами риска (курение, гипертензия, инфекция) Активация нейтрофилов, образование медиаторов воспаления, воспалительных цитокинов, свободных радикалов Перекисное окисление ЛПОНП, ЛПНП. Приобретение липопротеинами антигенных свойств. Проникновение модифицированных ЛП в субэндотелий Выработка аутоантител (Ig. G, Ig. M, Ig. A) Усиленное поглощение макрофагами модифицированных ЛП, образование «пенистых клеток»

Захват окисленных ЛПНП скевенджер-рецепторами макрофагов. Превращение макрофагов в пенистые клетки (по О. П. Шевченко, О. Д. Мишнёву) ЛПНП

Роль макрофагов, трансформирующихся в пенистые клетки, в развитии атеросклероза Поглощение макрофагами модифицированных ЛПНП и превращение их в пенистые клетки Проникновение пенистых клеток и макрофагов в субэндотелиальный слой Некроз и апоптоз макрофагов Активация процесса воспаления Накопление холестерина 17

Накопление макрофагов и пенистых клеток в субэндотелиальном слое сосуда эндотелиоцит

Скопление макрофагов (указаны стрелкой) на поверхности атеросклеротической бляшки 19

Механизмы образования атеросклеротической бляшки Альтерация эндотелия Воспаление. Активация нейтрофилов, моноцитов, молекул адгезии Свободные радикалы Перекисная модификация ЛПНП Фагоцитоз макрофагами мод. ЛПНП, образование пенистых клеток. Воспалительные цитокины Некроз и апоптоз пенистых клеток. Миграция г/м клеток в покрышку. Накопление холестерина Образование атеросклеротической бляшки

Схема миграции и трансформации гладкомышечных клеток (по О. П. Шевченко, О. Д. Мишнёву) Коллаген Воспаление PDGF – фактор роста тромбоцитов; α-FGF – фактор роста фибробластов; TGF-β – трансформирующий фактор роста; IGF – инсулинподобный ростовой фактор; IL-1 – интерлейкин 1

Схема строения атеросклеротической бляшки ядро некроза со тк еди ан н ь ит ел ьн ая гладкомышечные клетки, пролиферирующие и мигрирующие из медии атероматозные массы «покрышка» атеросклеротической бляшки медия клетки эндотелия гладкомышечные клетки

Роль апоптоза в разрушении атеросклеротической бляшки воспалительная активация нейтрофилов и макрофагов «инструктивный» апоптоз гладкомышечных клеток «покрышки» атеросклеротической бляшки разрыв бляшки и выход детрита в кровоток выработка воспалительных цитокинов ( «молекул смерти» ФНОα, ФНОβ и др) нейтрофилами и макрофагами «инструктивный» апоптоз эпителиальных клеток «покрышки» атеросклеротической бляшки образование тромба на поверхности бляшки

Механизмы «инструктивного апоптоза» Са Са Внеклеточная часть рецептора открытие канала Са Активация прокаспаз Активация «казнящих» каспаз Домен смерти Адапторный белок АПОПТОЗ - активированные макрофаги, Т- и В-лимфоциты, астроциты - цитокины «смерти» (ФНО-альфа, ФНО-бета и другие) Са - ионы кальция - кальциевый канал в мембране клетки

Схема образования тромба при повреждении атеросклеротической бляшки (по Шевченко О. П. Мишнёву О. Д. )

Морфогенез атеросклероза СТАДИИ РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА долипидная стадия липоидоз липосклероз атероматоз атерокальциноз атероматозная язва 14

Общий патогенез атеросклероза Альтерация эндотелия Неуправляемые факторы риска (наследственность, возраст, пол) Воспаление Перекисная модификация ЛПНП. Образование пенистых клеток Формирование атеросклеротической бляшки Атеросклероз и его исходы Управляемые факторы риска (дислепидемии, гипертензия, стресс, курение, гиподинамия, диабет, нерациональное питание, ожирение, нейрогуморальные нарушения, инфекция, гипергомоцистеинемия) 25

3. Исходы атеросклероза

Исходы атеросклероза АТЕРОСКЛЕРОЗ повышение чувствительности кровеносных сосудов к спастическим влияниям сужение просвета кровеносных сосудов за счет бляшек и утолщения стенок сосудов создание основы для возникновения тромбов (повреждение эндотелия) возникновение эмболов в связи с попаданием детрита в просвет сосудов ишемическая болезнь сердца, инфаркты миокарда, ишемические инсульты, ишемическая болезнь кишечника, атеросклероз почечных артерий (первично сморщенная почка), ишемические заболевания конечностей (в частности, болезнь Лериша – тромбоз подвздошных артерий) 26

Тромб, образовавшийся на поверхности атеросклеротической бляшки и обтурировавший просвет сосуда (по W. Dörr) тромб бляшка 24

Тромб, образовавшийся на основе расслаивающейся атеросклеротической бляшки 1 1. Стенка сосуда 2. Расслаивающаяся атеросклеротическая бляшка 3. Тромб 3 2 СХЕМА ПРОЦЕССА: образование тромба и превращение его частей в эмболы 25

Тромб, полностью обтурировавший просвет атеросклеротически измененного сосуда 1. Внутренняя поверхность сосуда 2. Пропитанная липидами сосудистая стенка 2 1 3 3. Обтурирующий тромб 26

Исходы атеросклероза. Инфаркт миокарда Зона инфаркта Разрыв стенки желудочка 24

Исходы атеросклероза. Ишемический инсульт Зона инсульта

Исходы атеросклероза. Ишемический инфаркт селезенки Зона инфаркта

4. Диабет и атеросклероз

Роль липопротеинлипазы в синтезе атерогенных и антиатерогенных липопротеинов торможение синтеза Липопротеинлипаза ЛПОНП ЛПВП атерогенные липопротеины антиатерогенные липопротеины активация образования

Нарушение метаболических процессов в печени в начале развития диабета инсулинрезистентность, гиперинсулинемия извращение метаболических процессов в печени Снижение активности липопротеинлипазы торможение липолиза пролиферация жировой ткани накопление в адипоцитах триглицеридов ожирение увеличение синтеза ЛПОНП ЛПНП уменьшение синтеза ЛПВП развитие атеросклероза

Нарушение метаболических процессов в печени на заключительной стадии развития диабета истощение ß-клеток рancreas, действие катехоламинов, гипергликемия активация липолиза липолиз жира повышенное образование жирных кислот уменьшение синтеза ЛПОНП ЛПНП жировое перерождение печени нарушение синтеза липидов и белков развитие атеросклероза уменьшение синтеза ЛПВП

Принципы патогенетической терапии атеросклероза ВИДЫ ТЕРАПИИ диета с уменьшением в пище количества жиров и продуктов с высоким содержанием холестерина лекарственное снижение уровня липемии (снижение всасывания липидов и холестерина в тонком кишечнике – применение статинов) ингибиция внутриорганного образования холестерина (применение статинов) лечение заболеваний, способствующих развитию атеросклероза (например, диабета, гипотиреоза и др. ) холестерин 27

Статины n В 2004 г. препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов, стали лидером продаж: затраты мирового населения на них составили более 30 млрд долларов США. Среди них первое место заняли аторвастатин (12 млрд долларов США) и симвастатин (7 млрд).

Статины. Механизм действия Из Ацетил-Ко. А через ряд ферментативных реакций образуется b -гидрокси-bметилглутарил-Ко. А (ГМГКо. А). ГМГ-Ко. А под влиянием фермента ГМГКо. А-редуктазы превращается в мевалоновую кислоту. Мевалоновая кислота это первый специфичный продукт синтеза холестерина в организме человека. Из нее через ряд промежуточных ферментативных стадий образуется холестерин.

Статины n n n n Тормозят и предотвращают развитие атеросклероза Снижают сердечно-сосудистую смертность Снижают число сердечно-сосудистых событий – нефатальных инфарктов миокарда, стенокардии Снижают частоту развития сердечной недостаточности Снижают риск возникновения инсультов Снижают потребность в процедурах реваскуляризации: стентирования и шунтирования Снижают количество госпитализаций и продолжительность пребывания в стационарах Ann Pharmacother 1998; 32: 1030– 104 Atheroscler 1999; 143 (suppl 1): S 17–S 21

Облитерирующий эндартериит 28

Определение понятия Облитерирующий эндартериит – это патологический процесс, преимущественно поражающий артерии нижних конечностей и выражающийся прогрессирующим утолщением сосудистой стенки, уменьшением просвета артерий и приводящий к постепенно развивающейся тотальной ишемии нижних конечностей с последующим развитием их гангрены и гибелью. Синонимы : - Спонтанная гангрена - Спонтанная юношеская гангрена - Облитерирующий тромбангиит - Эндартериоз - Тромбангиоз 29

Этиология и патогенез облитерирующего андартериита Основные этиологические факторы: повышенная чувствительность к никотину, переохлаждение ног, воспалительные изменения симпатических узлов и ганглиев, повышенная активность мозгового и коркового слоев надпочечников Спазм vasa vasorum и артерий Гипоксия сосудистой стенки Прогрессирующая пролиферация интимы Гипоксия тканей. Гангрена Альтерация. Воспаление. Воспалительный отек интимы артерий Аутоиммунная атака. Активация воспаления Тромбообразование

Гангрена как исход облитерирующего эндартериита (фото – на сайте http//formula 123. narod. ru/result_html) 32

Болезнь Рейно

Болезнь Рейно (по материалам энциклопедии Farmo/ru) Одной из форм поражения концевых артерий конечностей является болезнь Рейно. Болезнь Рейно – ангиотрофоневроз с преимущественным поражением мелких концевых артерий и артериол. Процесс локализуется на верхних конечностях, поражение обычно симметричное и двустороннее, чаще заболевают женщины молодого возраста. Этиология: длительное ознобление, хроническая травматизация пальцев, эндокринные нарушения (щитовидной железы, половых желез), тяжелые эмоциональные стрессы. Стадии болезни Рейно ангиоспастическая (кратковременные спазмы сосудов концевых фаленг кисти; спазм быстро сменяется расширением сосудов с покраснением кожи и потеплением пальцев) ангиопаралитическая (кисть и пальцы приобретают цианотичную окраску; выражена пастозность и отёчность пальцев) трофопаралитическая (нарушения функций рук, трофические нарушения их тканей, приводящие в конечном итоге к развитию гангерны верхних конечностей) Лечение болезни Рейно консервативное, как при других облитерирующих заболеваниях сосудов. При отсутствии эффекта производят грудную симпатэктомию, при некрозе некрэктомию. Показаны курсы плазмафереза с полным замещением удаленной плазмы свежезамороженной. 33

Тромбофлебиты

Тромбофлебиты – это заболевания, при которых происходит воспаление венозной стенки (флебит) в сочетании с венозным тромбозом. Иногда тромбоз может предшествовать развитию флебита (флеботромбоз). 34

Этиология тромбофлебитов причины возникновения тромбофлебитов механическое повреждение венозной стенки нейро-трофические и эндокринные расстройства микробное воспаление венозной стенки замедление кровотока и венозный стаз изменения биохимического состава крови после операций на органах малого таза варикозное расширение вен 35

Варикозное расширение вен (по материалам журнала Co`Med, Nr. 1, 2004) норма варикозные узлы (стрелка) глубокая вена ноги v. saphena parva варикозное расширение вен глубокая вена ноги v. saphena magna v. saphena parva v. saphena magna варикозный узел глубокая вена ноги v. saphena parva v. saphena magna варикозныйузел перевязка v. saphena magna v. saphena parva v. saphena magna варикозный узел удаление v. saphena magna 36

Наиболее часто встречающиеся виды тромбофлебитов тромбофлебиты поверхностных вен ног глубоких вен ног вен малого таза 37