23. 10. 12

23. 10. 12 ЛЕКЦИЯ 8 Производные индола

Программа дисциплины включает: 1. Резерпин 2. Индометацин 3. Триптофан 4. Серотонина адипинат 5. Ондансетрон (Зофран) 6. Трописетрон (Навобан) 7. Суматриптана сукцинат (Имигран) 8. Арбидол 9. Винпоцетин 10. Производные эрголина (алкалоиды спорыньи и их производные): дигидроэрготамин, дигидроэргокристин, эргометрин, метилэргометрин, ницерголин, бромокриптин 2

1. Базовая химическая структура – конденсированное гетероциклическое соединение Индол – ароматичная система; его р, π-система содержит 3 10 электронов

Взаимосвязь электронной структуры и химических свойств индолов 1. Ароматичность - электрофильное замещение ( чаще в положение С 3) 2. Индол – это NH – кислота. pπ – сопряжение Азот не проявляет основные свойства, несмотря на свободную пару электронов.

2. Отдельные представители класса индолов 1) Резерпин - Rеsеrрinum 3, 4, 5 -триметоксибензоат метилрезерпата • Алкалоид раувольфии змеиной Rauwolfia serpentina L. - уже в XVI в. врач Л. Раувольф (Индия) применял для лечения от укусов змей • С 1950 г. используется В Европе как гипотензивное и нейролептическое средство.

Механизмы биологической активности • Антигипертензивное действие связано с влиянием на периферическую нервную систему • Нейролептическое действие связано с влиянием на центральные нейрохимические процессы • Симпатолитическое действие обусловлено уменьшением выхода катехоламинов в синаптическую щель и ослаблению влияния на адренорецепторы кровеносных сосудов. 6

• При приеме резерпина могут наблюдаться гиперемия слизистых оболочек глаз, кожная сыпь, боли в желудке, диарея, брадикардия, слабость, головокружение, одышка, тошнота, рвота, кошмарные сновидения. • При длительном применении возможны явления паркинсонизма. • При курсовом лечении у больных психическими заболеваниями может развиться чувство тревоги, беспокойства, упорная бессонница, состояние депрессии. 7

• Известны случаи, когда в результате приема резерпина пациенты впадали в настолько тяжелую депрессию, что кончали жизнь самоубийством. • Это ЛС также может вызывать помутнение рассудка у пожилых больных. 8

Лекарственные средства комбинированные • Адельфан (Аdelphan) * — таблетки, содержащие резерпина 0, 0001 г (0, 1 мг) и дигидралазина 0, 01 г (10 мг). • Бринердин (Вrinerdin)*. Драже, содержащие резерпина 0, 0001 г (0, 1 мг), дигидроэргокристина 0, 0005 г (0, 5 мг), клопамида (бринальдикса) 0, 005 г (5 мг). 9

Строение и свойства Резерпин/Rеsеrрinum фрагмент триметоксибензойной кислоты фрагмент индола фр агм ен тр езе рп ин ов ой кис ло ты Метил-11, 17α-диметокси-18β-[(3, 4, 5 -триметоксибензоил)окси)]- 3β, 20α-йохимбан-16β-карбоксилат

Сложный эфир резерпиновой и триметоксибензойной кислоты. Гидролиз по сложноэфирным связям: 11

Auterhoff-Knabbe-HÖltje Lehrbuch der Pharmazeutischen Chemie:

Описание (Рh. Eur) Белые или слегка желтоватые мелкие кристаллы, медленно темнеющие при воздействии света. Практически не растворимы в воде и эфире, очень мало растворимы в этаноле. 13

Кислотно-основные свойства • C+D =хинолизидин • Атом азота N хинолизидинового кольца – слабый основный центр

Осадки с общеалколоидными реактивами • Реакция с аммония рейнекатом (соль Рейнеке) NH 4 [Cr(NH 3)2(SCN)4] Тетратиоцианатодиамминхромат аммония (Кристаллический порошок или темно - красные кристаллы). - по Тпл осадка: • Донорно-акцепторный механизм образования химической связи «N: →Cr (III)» : Cr (CO = +3) свободны 4 s-, 4 p-, 3 d-орбитали. 15

Реакция замещения лиганда 16

Ph. Eur: Реакция с Na -молибдатом (Na)2 Mo. O 4 Желтое окрашивание, переходящее в синее ~ через 2 мин Методика: к 1 мг ЛВ + 0, 1 мл Na-молибдата в серной кислоте:

Резерпин – слабая кислота Центр кислотности – NH-фрагмент пиррола (индола) 18

Гидролиз как кислотно-основное взаимодействие 19

Спектральные методы. ИК-спектрометрия (относительно ИК-спектра стандартного образца сравнения), в дисках из KBr 21

УФ-спектр резерпина (0, 0002% раствор в системе растворителей – хлороформ+этанол) Хромофоры – индол и триметоксибензойная кислота. Область 230 - 350 нм. λmax 1 = 268 нм; от 288 нм до 295 нм - слабо выраженный абсорбционный минимум. 22

Спектры флуоресценции 23

D - образование арилметанового красителя (реакция Ван-Урка ) • Электрофильное замещение при воздействии ванилина или n-диметиламинобензальдегида в концентрированной серной кислоте. • В среде H 2 SO 4 конц. происходит раскрытие кольца С; возникает реакционный центр с избыточным отрицательным зарядом: 24

Далее происходит взаимодействие с альдегидом (ванилин): 25

…и окисление продукта - розовая окраска 26

Е. При взаимодействии с диметиламинобензальдегидом • Появляется зеленое окрашивание. При добавлении избытка ледяной уксусной кислоты окраска раствора меняется на красную. • Реакция протекает в смеси ледяной уксусной кислоты и концентрированной серной кислоты 27

Вывод Состав и строение арилметановых красителей (розовый-зеленый) зависит от: • природы реагента (альдегид – ванилин/диметиламинобензальдегид) • условий реакции (природа кислоты, р. Н, природа окислителя, температура). 28

Испытания на чистоту Поляриметрия • Резерпин оптически активен – левовращающий • Ph. Eur: Растворить 0, 250 г субстанции резерпина в хлороформе и довести объем до 25 мл тем же растворителем • Удельное вращение [α]D 20 = -116 ÷ -128 • ДЗ: Найти 6 асимметрических атомов углерода! 29

Количественное определение (оценка общего содержания алкалоидов) Титрование (титрант HCl. O 4) в неводном растворителе (безводная уксусная кислота + уксусный ангидрид). Почему в неводной среде? 1) слабое основание – в воде скачок титрования отсутствует (сила основания возрастает в неводном протогенном растворителе) 2) не растворяется в воде 30

Механизм неводного титрования 1. Приготовление раствора титранта основание 1 кислота 2 основание 2 31

2. основание 1 кислота 2 основание 2 32

33

Установки для неводного титрования 34

Неофицинальная реакция Гидроксамовая реакция (Нуклеофильное замещение Ns) • Гидроксиламин – более мощный нуклеофил, чем аммиак и амины. • В качестве ацилирующего агента (электрофил) чаще всего используют хлорангидириды кислот, амиды, лактоны и сложные эфиры (резерпин – сложный эфир). 35

36

Индометацин/Indometacinum/Indoptol/Idomethine/ Artracin/ Indacin - синтетическое нестероидное противовоспалительное, жаропонижающее и анальгетическое средство, производное 3 - индолуксусной кислоты [1 -(4 -хлорбензоил)-5 -метокси-2 -метилиндол-3 -ил]уксусная кислота

Механизмы молекулярного действия • НПВС- нестероидные противовоспалительные ЛС, по силе действия близкие к стероидным гормонам. • Механизмы молекулярного действия НПВС основаны, в частности, на ингибировании циклооксигеназы (ЦОГ) и уменьшении синтеза простагландинов (ПГ), в результате чего ограничивается распространение и прогрессирование воспалительного процесса. • Биодоступность per os – 98%; per rectum – 85 %.

НПВС

Ингибирование циклооксигеназы

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ • При заболеваниях желудочно-кишечного тракта (язвенные колиты, болезнь Крона) в анамнезе. • При хронической сердечной недостаточности. • При артериальной гипертонии. • При нарушении свертывающей системы крови. • При нарушении функции печени и/или почек. • В старческом возрасте. • При беременности (тератогенный эффект). 41

Механизмы биотрансформации • Индометацин биотрансформируется в печени. • Реакции биотрансформации (гидролиз амидных связей) катализируются ферментами эстеразами, амидазами и др: индометацин п-хлорбензойная кислота 5 -метокси-2 -метилиндол- -3 -ил-3 -уксусная кислота

Сила кислоты • Индометацин - производное карбоновой кислоты: • р. Ка = 4, 5 < р. Ка (CH 3 COOH) = 4, 76, т. е. кислота более сильная, чем уксусная. ПОЧЕМУ?

А: Температура плавления кристаллов Тпл от 158 0 С до 162 0 С. С: ИК-спектроскопия: Валентные колебания С-Н Валентные колебания C=O в амидах

В: УФ-спектроскопия Спектр индометацина в метаноле λmax 318 нм Значение Е 1 см 1% от 170 до 190. 45

Гидроксамат железа (III) – фиолетовый Гидроксамат меди (II) - зеленый 46

Е: Образование арилметанового красителя ( реактив – диметиламинобензальдегид в Н+ среде)

арилметановый краситель JP XV: Индометацин, введенный в бесцветное пламя горелки, окрашивает его в зеленый цвет. Почему?

Неофицинальные реакции: С катионами d-элементов образует малорастворимые окрашенные соли: 3 RCOOH + Fe. Cl 3 (RCOO)3 Fe↓ + 3 HCl 2 RCOOH + Cu. SO 4 (RCOO)2 Cu↓ + 2 HCl 49

Количественное определение • Алкалиметрия в среде ацетона (индикатор - фенолфталеин) • RCOOH + Na. OH RCOONa + H 2 O • Титр соответствия: 1 мл 0, 1 моль/л Na. OH эквивалентен 35, 78 мг С 19 Н 16 Сl. NO 4.

Количественное определение • Алкалиметрия в среде ацетона (индикатор - фенолфталеин) • RCOOH + Na. OH RCOONa + H 2 O • Титр соответствия: 1 мл 0, 1 моль/л Na. OH эквивалентен 35, 78 мг С 19 Н 16 Сl. NO 4.