19 1 Особенности гемопоэза

19 1

Особенности гемопоэза лейкоцитов и лимфоцитов

Схема кроветворения. Миелоидный ряд (на примере дифференцировки эозинофилов и моноцитов) стволовая клетка сегмен- эозино- эозинофиль- палочко- тоядер- фильный мета- ядерный миелобласт промиелоцит эозинофил эозино- ( «юный» ) фил моноцит монобласт промоноцит

Схема кроветворения. Лимфоидный ряд. общая клетка – предшественник Т-лимфобласт Т-пролимфо- Т-лимфо- лимфопоэза цит стволовая В-лимфобласт В-пролимфо- В-лимфо- клетка цит

1. Лейкоцитозы и лейкопении 2

Определение понятий «лейкоцитозы» и «лейкопении» Лейкоцитозами и лейкопениями называ- ется увеличение (уменьшение) количества лейкоцитов в единице объёма крови отно- сительно границ физиологической нормы. Лейкоцитозы и лейкопении не являются самостоятельными нозологическими фор- мами, однако, они представляют собой ком- понент ряда заболеваний, как системы кро- ви, так и других болезней, и потому их осо- бенности могут служить важным диагности- ческим тестом. 3

Агранулоцитоз – это клинико-гематологический синдром, характеризующийся резким снижением в крови количества гранулоцитов (менее 750 в одном кубическом миллиметре) и уменьшением общего количества лейкоцитов (менее 1000 в одном кубическом миллиметре). Различают две формы агранулоцитоза: миелотоксический (при угнетении костного мозга некоторыми препаратами, в основном, - цитостатиками ), аутоиммунный (при ревматизме, системной красной волчанке) и так называемый « гаптеновый » , представляющий собой вариант аутоиммунного, но возникающий при массивном приёме некоторых лекарств (аспирина, амидопирина, бутадиона , барбитуратов и др. ). Эти лекарства обладают свойствами гаптенов , соединяются с лейкоцитарными белками, превращаясь, таким образом, в полноценный антиген, на который развивается аутоиммунная реакция. Клинически агранулоцитоз проявляется, прежде всего, различными формами нарушений иммунного статуса. Миелотоксический агранулоцитоз может пройти при отменен цитостатиков, а при аутоиммунных формах прогноз является крайне неблагоприятным. Пунктат костного мозга при агранулоцитозе. Полное отсутствие гранулоцитов. (по М. Г. Абрамову) 5

Дегенеративные изменения в лейкоцитах (по И. А. Кассирскому ) А. Токсогенная зернистость нейтрофилов Б. Тельца Князькова- Деле (1) и зерна Амато (2) В. Вакуолизация нейтрофилов ( «простреленные» нейтрофилы) 6

2. Лейкозы (гемобластозы) 7

Определение понятия «лейкоз» Лейкозы – это группа опухолей, развивающихся в результате злокачественной трансформации гемо- поэтических клеток, прежде всего, - в костном моз- ге и лимфоидной ткани, где они угнетают нормаль- ный гемопоэз и иммунитет. Далее, лейкозные клет- ки поступают в кровь и инфильтрируют другие ор- ганы и ткани. 9

Значимость лейкозов Заболеваемость лейкозами нарастает, что связано, в частности, с увеличением концентрации в воздухе, воде и земле вредных для организма химических продуктов и с изменением радиационного фона Земли. Поскольку сейчас частота всех видов лейкозов сос- тавляет 13 случаев на 100 000 населения в год, а на Земле проживает около пяти миллиардов человек, мож- но сказать, что ежегодно в мире насчитывается около 650 000 больных лейкозами. Лейкозами болеет значительное количество детей и взрослых людей относительно молодого возраста, что отрицательно сказывается на демографических показа- телях. 10

Этиология лейкозов

Этиология лейкозов (1) вирусные опухолевые онкобелки супрессоры протоонкогены активация блоказа клеточных механизмов митоза онкогены синтез и репликация прекращение ДНК деления клетки пролиферация красный цвет – активация клеток жёлтый цвет – блокада 29

Защитная роль апоптоза. Этиология лейкозов (2) повреждающие нерегулируемая увеличение воздействия на стимуляция раз- количества клетку; клеточный множения клетки рецепторов стресс. ростовыми и кан- «киллерных церогенными фак- молекул» торами опухолевый антиапоптозные супрессор факторы (белки (белок р53) Bc 1, 2, Bc 1 -x) активация «казнящих каспаз» митохондрии выход из митохон- дрий цитохромов и протеаз активация АПОПТОЗ торможение 30

Этиология лейкозов (3)

Классификация ЛЕЙКОЗЫ лейкозов ОСТРЫЕ ХРОНИЧЕСКИЕ недифференцированно- клеточный лейкоз лимфаденоз миелоз миело-моноцитарный лейкоз полицетемия миелоз тромбоцитемия эритромиелоз остеомиелосклероз - недифференцированная полипотентная клетка; - лимфобласт; - миелобласт; - монобласт; - промиелоцит; - эритробласт; - клетка Клейн-Гумпрехта-Боткина; -склерозированный костный мозг; - замещение костного мозга жировой тканью. 11

Острый недифференцированноклеточный лейкоз (по И. А. Кассирскому) Основным патологическим элементом крови при этой форме лейкоза является полипотентная клетка одного из первых четырёх классов современной схемы кроветворения. Эти клетки можно отли- чить друг от друга лишь с помощью сложных цитохимических реакций, а морфологически они выглядят практи - чески одинаково: средней величины с нежно голубой протоплазмой, крупным, округлым ядром бледно фиолетового цвета, содержащим два-три ядрышка. Для этого лейкоза обычно характерна лейкемическая форма; наличиствует hiatus leucemicus , , как правило, с пол - ным отсутствием промежуточных форм. Эта форма лейкоза составляет около 50% от всех случаев заболевания лей- козами. 12

Пероксидазная реакция для диагност ики формы острого лейкоза (по И. А. Кассирскому) А По картине крови иногда невозможно отличить острый недифференцированно- клеточный лейкоз (А) от острого миело- лейкоза , так как при обычной окраске мазка патологические клетки выглядят идентичными. В этом случае ставится гистохимическая реакция на наличие пер- оксидазы, содержащейся в гранулах ми- Б елобластов (Б) и отсутствующей в полно- стью недифференцированных клетках. Таким образом, удается поставить диффе- ренциальный диагноз между этими двумя формами лейкозов. 13

Острый лимфолейкоз (острый лимфаденоз) По И. А. Кассирскому. Основной патологической клеткой в данном случае является лимфобласт , весьма сходный с клетками начальных классов схемы кроветворения. Характерными особенностями лимфобласта , по величине соответствующему зрелому лимфоциту, является тёмное ядро, окружённое узким кольцом голубой протоплазмы, в которой нередко встречаются глыбки PAS – позитивного материала. 14

Хронический лимфолейкоз (хронический лимфаденоз). По И. А. Кассирскому Хронический лимфолейкоз (хро- нический лимфаденоз ) составляет до 25% всех форм лейкозов. Этот лейкоз, как правило, поражает лю- дей зрелого и пожилого возраста. Главной патологической клеткой является лимфобласт , присутству- ют пролимфоциты (однако отли- чить их от лимфоцитов довольно трудно – лишь по большей вели- чине). В значительном количестве встречаются клетки Клейн-Гумп- рехта-Боткина (обозначены звёз- дочками). 15

Острый миеломоноцитарный лейкоз (по И. А. Кассирскому) Миело-моноцитарный ( моноцитар- ный ) лейкоз характеризуется наличи- ем в крови миелобластов (1) и моно- бластов (2). Миелобласты представля- ют собой клетки средней величины, содержащие несегментированное тём- ное ядро и (иногда чётко видимую) розовую или бледно фиолетовую зернистость. В сомнительных случаях, когда трудно отличить миелобласты от лимфобластов , или недифферен- цированных клеток (при отсутствии в миелоблатах видимой зернистости) ставится цитохимическая реакция на оксидазу. Монобласты – это крупные клетки с бледно голубой протоплаз- мой и тёмно фиолетовым округлым или овальным ядром (в отличие от моноцитов (3), ядра которых, как правило, имеют бобовидную форму). 16

Эритромиелоз (синдром ди Гульельмо). По М. Г. Абрамову Эритромиелоз (синдром Ди Гуль- ельмо ). При этой форме лейкоза отмечается пролиферация эритро- идного и миелоидного ростков крови. Основными патологически-ми клетками крови являются эрит- робласты (1): ядросодержащие, бедные гемоглобином эритроциты и миелобласты (2). Отмечаются также мегалобласты. ( Пунктат костного мозга) 17

Острый миелолейкоз (острый миелоз) По: W. Böcker, H. Denk, Ph. U. Heitz 1 Эта форма лейкоза характеризуется нали- чием в крови миело- 1 бластов (1), hiatus leu - cemicus и не резко вы- раженной анемией. 18

Острый миелосклероз (по: W. Dörr) Острый миелосклероз ха- рактеризуется крайне тяжё- лым и быстрым течением. Характерным является нали- чие в крови миелобластов , выраженная лейкопения. Из- за склероза костного мозга его пункционные биопсии яв- ляются трудно выполняемы- ми (так называемые «сухие пункции» , почти не содержа- щие костномозговой ткани). Стернальная пункция: А. Нормальный костный мозг. Б. Костный мозг при остром миелосклерозе. Рез- кое уменьшение количества костномозговой ткани, обра- зование новой костной балки (отмечено стрелкой). 19

Хронический миелолейкоз (хронический миелоз). По И. А. Кассирскому Хронический миелоз встреча- ется примерно в 25% случаев всех лейкозов и наиболее часто поражает возраста от 30 до 60 лет. Этот вид лейкоза протекает обычно в выраженной лейкеми- ческой форме: число лейкоцитов в периферической крови может колебаться в пределах от 5 000 до 300 000 в единице объёма крови. В мазке, как правило, отмеча- ется полный «набор» клеток миелоидного ряда: от миело- бластов до зрелых сегемнто- ядерных лейкоцитов. 20

Policetemia vera rubra (истинная красная полицетемия). По И. А. Кассирскому. При полицетемии (polycetemia vera rubra – истинная красная полицетемия) ведущим признаком является резкое возрастание количества эритроцитов – до 10 млн. в одном кубическом милли- метре. Столь же значительно повыша- ется и показатель гематокрита, дости- гающий 90%. Количество лейкоцитов и тромбоцитов может быть нормальным, но чаще – повышенным: лейкоциты – до 20 000 и тромбоциты – до 1 млн. в кубическом миллиметре крови, а иног- да – и значительно больше. При увели- чении количества всех форменных элементов крови говорят о панцитозе Вязкость крови является значительно возросшей. 21

Тромбоцитемия (по И. А. Кассирскому) Тромбоцитемия встречается крайне редко. При ней наблюдается сильнейшее возрастание количества тромбоцитов – до 5 млн. в единице объёма крови. В крови могут появ- ляться мегакариобласты (1), промегакариоциты (2), мегакариоциты (3). Количество лейкоцитов является умеренно увеличенным; довольно часто развивается анемия. Костный мозг гиперплазирован. 22

Остеомиелосклероз (по: W. Böcker, H. Denk, Ph. U. Heitz) При остеомиелосклерозе ( миело- склерозе с миелоидной метаплази- ей) вначале отмечается увеличение количества лейкоцитов, тромбоци- тов и эритроцитов , а позднее – их значительное уменьшение. Отмеча- ется развитие нормо - или гипер- хромной анемии с выраженным анизо - и пойкилоцитозом. В мазке крови также отмечается различное количество мало дифференциро- ванных предшественников эритро - и лейкопоэтических рядов. При па- тологоанатомическом исследова- нии в костном мозгу отмечается выраженный миелофиброз (что обуславливает в клинике «сухие пункции» ), замещение костномоз- говой ткани жировой. 23

Причины смерти от лейкозов ПРИЧИНЫ СМЕРТИ массивные кровотечения тяжёлая анемия и кровоизлияния тромбоэмболические кахексия осложнения присоединившиеся инфекции 25

Принципы патогенетической терапии лейкозов воздействия, витаминная подавляющие терапия трансплантация вспомогатель- пролиферацию (витамин В 12, «костного мозга» ная терапия клеток костного фолиевая мозга кислота) рентгеновское переливание облучение крови цитостатики ЭФФЕКТ купирование инфекций антианаболические терапия кортикоиды кровоточивости 26

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (СК) при лейкозах • 1. Получение пунктата костного мозга. Выделение СК из костного мозга больных лейкозом. • 2. Размножение СК в культуре ткани. • 3. Консервация СК в жидком азоте. • 4. Уничтожение опухолевых ( «лейкозных» ) клеток костного мозга пациента облучением или цитостатиками. • 5. Трансплантация сохраненных СК в костный мозг пациента

Критерии эффективности терапии лейкозов КРИТЕРИИ костномозговой кровяной клинический субъективный отсутствие «бластных» исчезновение всех исчезновение жалоб в пунктате костного форм, количество лей- объективных бо- мозга количество коцитов 15 000 – 20 000, лезненных симпто- «бластных» форм не гранулоцитов – более мов должно превышать 5% 1500, тромбоцитов – бо- лее 100 000, эритроцитов – более 3 млн. , гемогло- бина – более 104 г/л 27

3. Лейкемоидные реакции 28

Что такое «лейкемоидные реакции» ? В гематологии выделяется особый тип патологических процессов, сходных по картине крови с лейкозами , но таковыми не являющимися. Они получили название лейкемоидных реакций. Лейкемоидные (подобные лейкозам) реакции - это патологичес- кие реакции крови , сходные с лейкемическими ( сублейкемическими ) картинами крови (миелоидными или лимфатическими), но отличные от них по патогенезу. Лейкемоидные реакции являются реактивными , в известной мере функци - ональными , состояниями кроветворного аппарата , возникающими в ответ на воздействие на организм какого - то повреждающего фактора ( чаще всего инфекционного ). Хотя у лейкемоидных реакций имеются черты сходства с лейкозами, однако, этиопатогенетической общности у этих двух процессов нет. Лейкоз - это самостоятельный патологический процесс , а лейкемоидная реакция - лишь симптом основного заболевания. Лейкоз - это неоплазия крови, лейкемоидная реакция, это, фигурально выражаясь, “воспаление” крови. Дифференциальная диагностика лейкемоидных реакций с лейкоза ми чрезвычайно важна , поскольку методы их терапии ( лечение основного заболевания ) принципиально отличается от лечения лейкозов ( воздействие прежде всего на систему кроветворения). 29

Классификация лейкемоидных реакций лейкемоидные лимфатического и миелоидного типа моноцитарно-лимфа- реакции тического типа с картиной крови, соответствующей монолимфатическая хроническому реакция (болезнь миелолейкозу Филатова) эозинофильного типа На схеме представлены наиболее часто встречающиеся лейкемоид- ные реакции, однако, имеются и другие их типы миелобластного типа 30

Инфекционный мононуклеоз (болезнь Филатова). По И. А. Кассирскому Это заболевание впервые было описано в 1885 году отечественным педиатром Н. Ф. Филатовым. Для картины крови ха - рактерны следующие изменения: обилие лимфоцитов (50 - 70%) [1], высокое содержание моноцитов (10 - 12% в начале и до 40 - 50% в разгаре болезни) [2] и появление лимфоидно – ретикуляр - ных клеток (либо малых с небольшими веретенообразными отростками, остав - шихся от синцитиальных связей клеток, либо более крупных, с ядром, характер - ным для моноцитов, и интенсивно базо - фильной протоплазмой) [3]. Отмечается умеренный лейкоцитоз, максимально до - стигающий в отдельных случаях 20 000 - 25 000. Анемии, как правило, не наблю- дается , число тромбоцитов - обычно нор- мально , иногда снижается до 100000 - 80 000, но критических цифр не достигает. 34

4. Геморрагические диатезы Геморрагический диатез – собирательное понятие, объединяющее группу различных по своей природе заболеваний, отличительным признаком которых является кровоточивость, то есть временная или постоянная, приобретённая или врождённая наклонность организма к повторным кровотечениям, которые наступают как самостоятельно, так и под влиянием незначительных травм. Кровоточивость может быть основным симптомом самостоятельной нозологической формы, как, например, при гемофилии, или же осложнением какого-либо заболевания, как это бывает, в частности, при обтурационной желтухе, лейкозах, уремии, аллергических состояниях, инфекциях, авитаминозах, гормональных нарушениях (дизовариальная пурпура) и др. 35

Классификация форм геморрагических диатезов ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ Связанные с патологией свертывающей системы тромбоцитов (например, сосудистой стенки (на- крови (например, болезнь Верльгофа) пример, болезнь гемофилия) Шенлейна-Геноха) 36

Генетика гемофилии (А – отец здоров, мать – носитель. Б – отец болен, мать – носитель) А YX XXh YX XXh YXh XX Б YXh XXh YXh X h 37